PATOLOGÍAS DEL METABOLISMO DE LAS BASES NITROGENADAS

¿Qué son las purinas y pirimidinas?

Las bases nitrogenadas purínicas (adenina, guanina) y pirimidínicas (timina, citosina, uracilo) juegan un papel esencial en la célula sana, formando parte de los ácidos nucleicos, del ATP (reserva energética celular), de receptores celulares (proteínas G) y de mediadores intracelulares como el AMPc y GMPc.

El ácido úrico es el principal producto del catabolismo de las purinas endógenas o exógenas (dieta) en el hombre. Es un ácido débil, que se encuentra en forma de urato monosódico al pH y temperatura de los líquidos corporales. La mayor parte de la producción de ácido úrico tiene lugar en el hígado y en la mucosa intestinal que disponen de la enzima xantino-oxidasa (XO). De aquí pasa a la sangre donde alcanza una concentración de 2.5 a 6.8 mg/dl., dependiendo de la edad (aumenta hasta los 20 años) y del sexo (V>M), presumiblemente por la acción uricosúrica de los estrógenos. El 50% del ácido úrico total del organismo es eliminado diariamente y reemplazado, 2/3 del ácido úrico se elimina por el riñón y el 1/3 restante por la bilis y otras secreciones digestivas con las que pasa al intestino y sufre la acción de la uricasa (úrico-oxidasa) de las bacterias intestinales. El 98-100 % del urato filtrado por el glomérulo, es reabsorbido. Un 50% del mismo es secretado en tramos distales y la mayor parte de éste es posteriormente reabsorbido (reabsorción postsecretora) de forma que aparece en orina sólo el 10% del úrico inicialmente filtrado.

Un adulto normal elimina por la orina entre 275 y 600 mg de ácido úrico, cuando está sometido a una dieta pobre en purinas, elevándose esta cantidad a los 400-800 mg en caso contrario.

¿Cómo se clasifican sus alteraciones?

Cualquier alteración en la fisiología de la síntesis o degradación de las bases nitrogenadas, purínicas y pirimidínicas, bien de origen genético-hereditario (mutaciones enzimáticas, factores hereditarios desconocidos), metabólico (obesidad/Síndrome X), hemodinámico (HTA), renal (insuficiencia renal), ambiental (dieta /alcohol) o farmacológico (quimioterapia), entre otros, va a producir cambios analíticos subclínicos o acompañados de sintomatología clínica.

¿Qué errores innatos del metabolismo (EIM) de las purinascursan con hiperuricemia?

Los EIM de las purinas que cursan con HU primaria, litiasis y, con frecuencia, manifestaciones neurológicas, precisan un diagnóstico diferencial con las HU secundarias de la infancia como las glucogenosis (tipos III, V y VII: mayor consumo de ATP), y los defectos del metabolismo hidrocarbonado que se presentan con hipoglucemia y acidosis láctica como el déficit de 6-G-fosfatasa (Enf de Von Gierke) y la intolerancia a la fructosa (homocigotos). De los EIM con HU primaria distinguimos dos variedades:

1- Hematológica: Déficit de HGPRT (Hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa. Denominada enfermedad de LESCH-NYHAN o de KELLEY-SEEGMILLER según curse con manifestaciones neurológicas o no. Sus manifestaciones clínicas incluyen: litiasis úrica, artritis gotosa, anemia macrocítica por consumo de folatos y alteraciones neurológicas, como la coreoatetosis y la automutilación. Su diagnóstico de confirmación requiere la demostración de hipoactividad enzimática en fibroblastos y raíces del pelo. El tratamiento es sintomático y fisiopatológico con Alopurinol, manteniendo el ácido úrico < 7 mg/dl en sangre y <10 mg/Kg/24h en orina. No tiene efecto sobre las alteraciones neurológicas.

2- No hematológica: Hiperactividad de la PRPPS (Fosforribosil-pirofosfato-sintetasa); De herencia ligada al sexo, (cromosoma X), se caracteriza por gota y litiasis renal, presentando en los casos más severos alteraciones neurológicas. No cursa con anemia. Su diagnóstico definitivo requiere confirmación del déficit enzimático en cultivo de fibroblastos. El tratamiento es fisiopatológico, utilizándose inhibidores de la Xantino-Oxidasa (Alopurinol).

¿Qué errores innatos del metabolismo (EIM) de las purinascursan con un ácido úrico normal?

1- Litiásica: por déficit de APRT (Adenina-Fosforribosil-Transferasa), enzima que cataliza el paso de adenina a adenosina monofosfato (AMP). En su ausencia la adenina es transformada por la XO a 2,8-dihidroxiadenina (2,8-DHA), que es insoluble en orina. Se hereda de forma autosómica recesiva. Puede ser asintomática o cursar con litiasis renal recidivante por excesiva eliminación y precipitación de 2-8 DHA. El diagnóstico de confirmación requiere la determinación de adenina y sus metabolitos (8-adenina y 2-8-DHA) en orina (a + 8-a + 2-8-DHA >100mg/24h), que son indetectables en sujetos normales; el análisis del cálculo: 2-8 DHA, y la demostración de hipoactividad enzimática en el hematíe, por métodos radioquímicos o cromatográficos (déficit total: <1% / déficit parcial: 25-40%). Se trata con dieta pobre en adenina y con Alopurinol. La alcalinización de la orina es ineficaz a diferencia de la litiasis úrica.

2- Miopática: por déficit de AMP deaminasa (adenilato deaminasa), la miopatía metabólica más frecuente en opinión de algunos autores. La AMP deaminasa es la enzima que cataliza el paso de AMP a IMP en el ciclo de las purinas, jugando un importante papel en la generación de energía a nivel muscular. La deficiencia de la isoenzima muscular mioadenilato deaminasa está asociada con mialgias y fatigabilidad. Su diagnóstico de sospecha requiere la asociación de miopatía con lactato sérico elevado y amonio normal tras ejercicio anaeróbico, lo que le diferencia de la enfermedad de McArdle (glucogenosis tipo V /déficit de fosforilasa muscular) que cursa con láctico bajo y amonio elevado, y con el déficit de ácido láctico deshidrogenasa, que cursa con láctico normal. El diagnóstico de confirmación precisa documentar la hipoactividad enzimática en biopsia muscular. No tiene tratamiento.

3- Neurológica: por déficit de ASL (adenilsuccinatoliasa), enzima que cataliza la conversión de succinil-amino-imidazol-carboxamida-ribótido (SAICAR) a amino-imidazol-carboxamida ribótido (AICAR) y la conversión de AMP succinato a AMP. Clínicamente se expresa por retraso psicomotor, convulsiones y otros movimientos anormales, siendo la mayoría autistas. Su diagnóstico requiere la confirmación del déficit enzimático. No tiene tratamiento.

¿Qué errores innatos del metabolismo (EIM) de las purinascursan con hipouricemia?

1- Litiásica: déficit de Xantino-Oxidasa o "Xantinuria". La XO es la enzima que

produce ácido úrico a partir de sus precursores Xantina e Hipoxantina, que se acumulan en su ausencia. La hipoxantina es reutilizada para formar IMP, favorecida por la HGPRT, y la xantina se excreta en grandes cantidades en la orina, donde puede precipitar y ser responsable de la clínica litiásica (30% de los enfermos), de ahí el nombre de "Xantinuria" para describir esta enfermedad. Su déficit puede ser aislado o asociado al déficit de Sulfito-oxidasa (SO), de clínica neurológica. Las claves del diagnóstico son: uricemia < 2 mg/dl, uricosuria < 80 mg/24h, xantinuria e hipoxantinuria y el déficit tisular de la enzima xantino-oxidasa en la biopsia hepática. Precisa diagnóstico diferencial con otras causas de hipouricemia como el Síndrome de Fanconi y con la xantinuria adquirida (Alopurinol, hipoxia, neoplasias).

Su tratamiento incluye una dieta pobre en purinas, suplida con molibdeno para los síntomas neurológicos en la deficiencia combinada (XO-SO). Para evitar la recurrencia de la litiasis son útiles la alcalinización de la orina y el alopurinol (de efecto paradójico).

2- Inmunológica: Déficit de Purina-Nucleosido-Fosforilasa. Se asocia a un déficit de las células T con predisposición a infecciones (virus, hongos, micobacterias y listeria). Precisa diagnóstico diferencial con el déficit de adenosina-deaminasa, una alteración rara del metabolismo de las purinas, sin hipouricemia, pero que suele cursar con inmunodeficiencia, en este caso combinada, junto a otras características de la enfermedad como la displasia osteocondral.

¿Cómo se clasifican los EIM de las pirimidinas?

A- Con oroticoaciduria:

A.1 - Hiperamoniémica : Déficit de OCT (Ornitina-carbamil-transferasa), ligada al cromosoma X: esta mutación enzimática puede observarse en niños de ambos sexos y en algunas mujeres adultas. Cursa con acúmulo de glutamina y de NH3 en la sangre y derivación del CP (carbamil-fosfato) a la síntesis de pirimidina resultando en excreción aumentada de ácido orótico, uracilo y uridina en la orina . Clínicamente cursa con episodios de vómitos y alteraciones neurológicas, como ataxia y confusión, coincidiendo con los brotes de hiperamoniemia. En el diagnóstico es útil la elevación de ácido orótico (normal < 2 mg/d). En mujeres adultas puede determinarse dicho metabolito tras la administración de Alopurinol. La confirmación diagnóstica se hace por biopsia hepática y estudio enzimático. Se trata con citrulina. Hay casos de trasplante hepático con éxito.

A.2- Normoamoniémic a : por déficit de UMP sintetasa -"Oroticoaciduria hereditaria" , la enzima que pasa el ácido orótico a UMP, con lo que aumenta su excreción renal y se producen nucleótidos pirimidínicos defectuosos y alteraciones en la cadena de DNA y RNA. Se asocia a un déficit de OMPD (orotidina-monofosfato-decarboxilasa). Existen dos tipos claramente diferenciados, de forma que en el tipo I habría un déficit adicional de OPT (orotato-fosforibosa-transferasa) que no se encuentra en el tipo II. Su síndrome clínico-analítico característico consta de retraso del crecimiento, litiasis renal y anemia megaloblástica que no responde al ácido fólico ni a la vitamina B12. Su diagnóstico requiere una determinación de ácido orótico elevado en orina, de 300 a 3500 mg/24h, y el estudio enzimático en fibroblastos. Precisa diagnóstico diferencial con otras causas de aumento de la excreción de ácido orótico: Alopurinol, enzimopatías del ciclo de la urea, deficiencia de PRPP sintetasa, UMP-sintetasa, y en la mujer adolescente/ adulta el embarazo. Su tratamiento específico es la Uridina: 100-150 mg/kg/día.

B- Sin oroticoaciduria:

B .1- Hematológica : por déficit de Pirimidina 5-nucleotidasa, la enzima que escinde el grupo fosfato de los nucleósidos monofosfatos de pirimidina. Es de herencia autosómica recesiva y su manifestación más característica es la anemia hemolítica intravascular. Suele acompañarse de la reducción de la ribosafosfato pirofosfoquinasa. El déficit enzimático se estudia en el hematíe. No tiene tratamiento.

B.2- Neurológica: por déficit de DPD (Dihidropirimidina dehidrogenasa), cursa con manifestaciones clínicas heterogéneas, de predominio neuromuscular y disfunción cerebral. Para su diagnóstico es útil el aumento de timina, uracilo y 5-OH metiluracilo en la orina.

Experimentan toxicidad cuando reciben tratamiento con 5-Fluoruracilo ya que su metabolización requiere la enzima deficitaria