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@2007González-Cózatl Máxima Parsimonia 1

MAXIMA PARSIMONIAEN LA INFERENCIA FILOGENÉTICA

DE SECUENCIAS DE ADN

Francisco X. González-Cózatl

CEAMISH - UAEM


- Inferir una filogenia es un proceso de estimación. Se hace la “mejor estimación” de una historia evolutiva con base en la información parcial o incompleta que representan los datos disponibles

- Debido a que se pueden postular diferentes escenarios evolutivos con los datos evaluados, es necesario contar con un criterio definido para seleccionar uno o más árboles preferidos de entre las múltiples hipótesis que se pueden producir

-El definir un criterio óptimo al comparar filogenias alternativas, permite decidir cuál es la mejor (o si varias de ellas son igualmente buenas)

Tree 1A

B

C

D

Tree 2A

C

B

D

Tree 3A

D

B

C


- En un contexto general, el criterio de Parsimonia significa simplicidad o economía

- Metodológicamente, este principio postula la elección de la hipótesis más sencilla entre varias hipótesis concurrentes

- Aplicado a la Sistemática Filogenética el criterio de parsimonia conduce a la elección del cladograma o árbol filogenético que explica la filogenia de un grupo con el menor número de cambios evolutivos

- La primera mención de la aplicación del criterio de Parsimonia en filogenia fue realizada por Edwards y Cavalli-Sforza en 1963; el árbol evolutivo preferido debe ser aquel que involucre “la cantidad mínima neta de evolución”


- A diferencia de los métodos de distancias, bajo el criterio de parsimonia (y ML – BI) los datos a evaluar corresponden a cada posición o sitio en la secuencia de nucleótidos o aminoácidos = DATOS DISCRETOS (vs. datos continuos)

MP, ML, BI Distancias


- Aunque en muchas ocasiones, el criterio de distancias genera resultados iguales a los de MP, este último método permite identificar que sitios (caracteres) están contribuyendo a la topología de la filogenia y a la longitud de las ramas


- La premisa básica en Parsimonia es que los taxa que comparten una característica (similitud), lo hacen porque heredaron esa característica de un ancestro común = HOMOLOGÍA

- Cuando este supuesto no se cumple, esta similitud se explican por eventos como reversión, convergencia o paralelismo, que en conjunto se agrupan bajo el término = HOMOPLASIA

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- Para cada sitio, se busca reconstruir la evolución del mismo en un árbol, con la condicionante de recurrir al menor número de cambios

1 A T A T T2 A T C G T3 G C A G T4 G C C G T

Site 1


-Este proceso se repite para otros posibles árboles


Tree 11

2

3

4

Tree 21

3

2

4

Tree 31

4

2

3


-Como se observa, los sitios 4 y 5 tienen el mismo número de pasos para los tres árboles y por los tanto no discriminan entre estas tres alternativas.


Tree 11

2

3

4

Tree 21

3

2

4

Tree 31

4

2

3


- Entonces, bajo el criterio de parsimonia se pueden reconocer sitios o caracteres que SI contribuyen a decidir cual sería el árbol óptimo (de menor número de pasos), mientras que otros NO son útiles para este fin

- Evidentemente, aquellos sitios que no son variables (constantes), como el 5, no son informativos en parsimonia y no se incluyen en un análisis

- De los caracteres variables, aquellos en los que solo una secuencia o taxón es diferente (4), tampoco son informativos porque la variación en ese sitio siempre puede ser explicada con el mismo número de pasos en cualquier árbol

- Solo los sitios en donde más de dos secuencias tienen en mismo estado (1, 2, 3) son considerados filogenéticamente informativos

1 2 3 4 51 A T A T T2 A T C G T3 G C A G T4 G C C G T


- Aunque existen distintas variantes de métodos en Parsimonia, en general pueden ser divididas en dos grupos:

-Parsimonia no pesada o sin pesos (unweighted MP)

-Se asume que sustituciones de nucleótidos o aminoácidos ocurren en todas direcciones con la misma (o casi la misma) probabilidad

-Parsimonia pesada (weighted MP)

-Se asume que algunas sustituciones (e.g. transiciones) ocurren más frecuentemente que otras (e.g. transversiones), y en consecuencia, resulta razonable asignar diferente peso a los distintos tipos o eventos de sustituciones


- Parsimonia no pesada o sin pesos (unweighted MP)

- Dentro de este grupo, el método o algoritmo más común es el de Fitch (1971) que asume un paso al cambio entre cualquier estado

- Este algoritmo permite contabilizar el número de cambios en un árbol bifurcado o binario con datos de secuencias, en las cuales cualquiera de las cuatro bases (A, C, G, T) puede cambiar hacia cualquier otra

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-Algoritmo de Fitch

- Se inicia considerando que cada uno los estados en los nodos terminales corresponde a los nucleótidos observados en la secuencia, con una longitud acumulada de cero

W G G A CX A T T CY C G A TZ C G G C

- Para calcular los estados de los nodos internos (1,2,3) se siguen dos reglas simples:


-Algoritmo de Fitch

-En cada nodo interno, los estados ancestrales corresponderán a la intersección de los estados de los nodos descendientes. La longitud acumulada será la suma de los nodos descendientes

-Si la intersección de los estados de los nodos descendientes esta vacía, entonces el estado del nodo ancestral es la unión de dichos estados. La longitud acumulada será la suma de los nodos descendientes más uno (+ 1)



-Considerando que algunos tipos de sustituciones son más frecuentes que otros, o que algunos sitios evolucionan más rápidamente que otros, la asignación del mismo costo a todos los cambios podría resultar en árboles poco confiables

-Por lo tanto, resulta razonable asignar un peso diferencial a los diferentes sitios de la secuencia (carácter) o distintos tipos de sustitución (estado del carácter) en función de su posible aportación en la inferencia filogenética

-En cualquier caso, el objetivo es dar un mayor peso a los cambios que son raros, los cuales son menos probables que sean homoplásicos (particularmente cuando las tazas de cambio son altas) y por lo tanto, más probables que reflejen la historia filogenética



-Pesando el carácter

- En genes que codifican para una proteína, los nucleótidos de los cada una de las posiciones del codón evolucionan a distintas tasas de cambio:

2A 1A 3A

TASA EVOLUCIÓN

2A 1A 3A

PESO

LENTA RÁPIDA

MENOR MAYOR



-Pesando el estado del carácter

- Considerando que los transiciones por lo general ocurren más frecuentemente que las trasversiones, resulta conveniente darle mayor peso a estas últimas

- Esto se puede implementar construyendo una matriz de costos ó de pasos



-Pesando el estado del carácter

- Los esquemas de pesos pueden implementarse de manera empírica, probando distintas opciones ó en función del modelo evolutivo que mejor se ajuste a los datos de secuencias

- Un caso extremo de parsimonia pesada representa la “Parsimonia de transversión” en donde las transiciones no son consideradas en el análisis

Pars. Transv. 5 : 1 10 : 1

A C G T A C G T A C G TA 0 1 0 1 A 0 5 1 5 A 0 10 1 10C 1 0 1 0 C 5 0 5 1 C 10 0 10 1G 0 1 0 1 G 1 5 0 5 G 1 10 0 10T 1 0 1 0 T 5 1 5 0 T 10 1 10 0

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- En cualquier caso, la estrategia de pesos que se implemente deberá estar en función del grado de divergencia entre las secuencias que se están analizando

- Cuando los niveles de divergencia son bajos, es posible que, incluso, los métodos de parsimonia sin pesos funcionen adecuadamente y se pueda obtener la filogenia correcta

-Exclusión de información como 3as. posiciones o transiciones puede tener implicaciones en la pérdida de información para recuperar relaciones entre secuencias poco divergentes


-Métodos de búsqueda de árboles óptimos

- Aunque el criterio de Máxima Parsimonia nos permite aceptar como la mejor hipótesis el árbol con el menor número de cambios evolutivos, en la práctica, el reto es encontrar ese árbol entre los múltiples árboles posibles que se pueden generar con los datos

-Incluso con solo pocas secuencias o taxa, se puede producir un número importante de árboles

-El número de posibles árboles se incrementa de manera factorial con cada nueva secuencia o taxon





-Número de posibles árboles binarios sin raíz (Nu)

Nu = A (2i-5)

(2·3-5) (2·4-5) (2·5-5)... (2·T-5)

-Número de posibles árboles binarios con raíz (Nr)

Nr = A (2i-3)

(2·2-3) (2·3-3) (2·4-3)... (2·T-3)

T

i =3

i =2

T



-Algoritmos exactos-Se garantiza que se encontrará el árbol ó árboles óptimos, pero puede requerirse una gran cantidad de tiempo de cómputo

- Búsqueda exhaustiva - Búsqueda “branch and bound”

-Métodos heurísticos (aproximados)-Se intenta encontrar soluciones óptimas, pero no hay garantía de hallarlas (en este caso el árbol óptimo). No obstante, se reduce el tiempo de análisis cuando se evalúan datos con un gran número de taxa

- Adición secuencial (Stepwise addition)- Permutación de ramas (Branch swapping)- Descomposición de estrella (Star decomposition)



-Búsqueda Exahustiva

- Cuando el número de secuencias o taxa no es muy grande (‹ 10), es posible calcular la longitud de todos los posible árboles y determinar cuál es el más parsimonioso

- El procedimiento para generar todos los árboles posible sin raíz es el siguiente

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-Búsqueda Exahustiva



-Búsqueda Branch and Bound

- Este algoritmo opera al evaluar implícitamente todos los árboles posibles, pero evitando rutas, en la búsqueda de árboles, en donde se determina que no conducirán a árboles óptimos

- En la práctica solo se evalúan aquellos árboles que no exceden un determinado valor, que es establecido como límite superior

- Este límite superior representa el valor de longitud o probabilidad de cualquiera de los posibles árboles que se pueden generar con las secuencias o taxa analizados

-Útil para evaluar hasta 25 secuencias o taxa




- Este método genera los árboles de forma similar a la búsqueda exhaustiva, pero cada vez que se adiciona una nueva secuencia o taxón en una de las ramas del árbol en construcción se calcula el valor del mismo (longitud o probabilidad)

- Si este valor no excede el límite superior establecido, se continua adicionando nuevas secuencias o taxa

- Cuando el valor de un árbol incompleto (no incluye todas las secuencias) supera el límite superior se detiene la búsqueda en esa ruta

- Si el valor de un árbol completo es mejor que límite superior, se convierte en el nuevo límite de referencia






-Búsquedas aproximadas

- En función de que cada uno de los métodos heurísticos por si mismos no garantizan encontrar la solución óptima, varios programas (PAUP y otros) utilizan un sistema de dos fases para realizar búsquedas aproximadas

- En una primera etapa, un árbol inicial es generado usando un algoritmo que construye este de adicionando secuencias o taxade forma secuencial (Stepwise addition)

-En una segunda fase, el árbol obtenido es sometido a una serie de rearreglos o permutaciones de ramas (Branch swapping) con los que se intenta mejorar su valor. El proceso continua hasta que ya no es posible encontrar una mejor solución



-Búsquedas aproximadas

- En general los búsquedas heurísticas son referidas como un proceso de escalada o ascenso a la cima (Hill-climbing).

-Dependiendo del sitio en donde se inicie el ascenso se podrállegar o no a la cima más alta en una zona montañosa

- En filogenia, la cima más alta corresponde al árbol óptimo, es decir el más parsimonioso óel más probable

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-Adición secuencial (stepwise addition)

- Este algoritmo funciona de forma similar al proceso seguido en las búsquedas Exahustiva y de Branch and Bound, pero difiere en que cada vez que se adiciona una nueva secuencia o taxón se calcula el valor de los árboles generados y únicamente se continua con el árbol que en esa fase o paso parece ser la mejor solución

-El inconveniente es que esa ruta que se sigue no necesariamente conduce a la solución óptima y se puede quedar “entrampado” en un solución subóptima

-El proceso termina cuando se han incorporado todas las secuencias o taxa



- Adición secuencial



- Adición secuencial

- Con el propósito de encontrar la mejor solución con este algoritmo, se recomienda repetir el proceso varias veces (réplicas) y que la adición de secuencias sea al azar

- Con esto se trata de iniciar la búsqueda desde distintos puntos en el espacio de árboles posibles, esperando que al menos una de esta rutas conduzca al árbol óptimo



- Permutación de ramas (brach swapping)

- Una vez que se ha generado un árbol inicial (mediante la adición secuencial), se pueden implementar los métodos de intercambio de ramas, los cuales involucran el corte del árbol en uno o varios segmentos y un reensamble posterior de estos elementos de tal forma que se obtenga un árbol distinto al original

- Al realizar estos rearreglos se intenta mejorar el valor del árbol inicial. Si el valor del nuevo árbol no mejora, este se rechaza y se regresa al árbol previo. Si el valor mejora, se guarda el nuevo árbol y se intentan nuevos rearreglos

-El proceso se detiene cuando rearreglos adicionales no mejoran el valor del mejor árbol guardado



- Métodos de permutación de ramas

- Rearreglos

+ Rearreglos


- Justificaciones y objeciones para Parsimonia

- En general los métodos de parsimonia pueden ser muy eficaces bajo diferentes escenarios evolutivos, sin embargo, se ha demostrado que resultan más efectivos cuando las tasas de evolución de los taxa analizados son lentas

- No obstante, se ha señalado que bajo ciertos escenarios parsimonia puede ser potencialmente inconsistente, es decir, quepuede conducir a una solución equivocada (filogenia incorrecta) incluso cuando se adicionan más datos al análisis

- El escenario clásico donde esto podría pasar, se conoce como el fenómeno de atracción de ramas largas

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-El fenómeno de atracción de ramas largas se refiere a situaciones en las que linajes o secuencias con una tasa de cambio muy acelerada aparentemente muestran una relación muy estrecha, a pesar de que esta no sea necesariamente cierta



- Para que parsimonia recupere el árbol correcto ((1,2),(3,4)) deben existir más sitios apoyando la relación (1,2) / (3,4) que la topología alternativa (1,4) / (2,3)

- Si la rama interna es relativamente más corta que las ramas terminales, es muy posible entonces que por casualidad (azar) 1 y 4 hallan adquirido el mismo nucleótido independientemente

- Estas convergencias podrían sobrepasar el número de sitios que cambian en la rama interna y así favorecer, bajo el enfoque de parsimonia, el árbol incorrecto



- El potencial problema de la ramas largas no es en si la longitud de las ramas, sino que sustituciones idénticas (homoplasias) hayan ocurrido a lo largo de las dos ramas

- La probabilidad de encontrar sitios que covarian tiende a reducirse cuando ramas largas se encuentran distantes evolutivamente



- Una estrategia para reducir el posible efecto de atracción de ramas largas consiste en la adición de secuencias que pudieran unirse a estas ramas largas con el fin de romperlas y reducir sulongitud

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