parkinson

FARMACOLOGÍA POR APARATOS Y SISTEMAS

ENFERMEDAD DE PARKINSON

PROFESOR: DR. ABEL HERNÁNDEZ CHÁVEZ

ALUMNO: LUIS MIGUEL ROMÁN PINTOS

3ER. SEMESTRE DOCTORADO EN FARMACOLOGÍA

INTRODUCCIÓN

• PARKINSONISMO: Síndrome formado por una combinación variable de temblor, rigidez, bradicinesia y alteración característica de la marcha y la postura.

• ENFERMEDAD DE PARKINSON: Trastorno neurodegenerativo crónico y progresivo que se manifiesta por un parkinsonismo.

• Trastorno de los ganglios basales y sus conexiones.

Braunwald, E et al. Harrison, Principios de Medicina Interna. Ed. McGraw-Hill. 15ª ed. 2002.

EPIDEMIOLOGÍA

• Prevalencia 1-2% en la población general y mayor al 2% en mayores de 65 años.

• Mayor prevalencia en hombres.• Menopausia temprana.• Caucásicos.• Exposición a plaguicidas.• Traumatismos craneoencefálicos.• No fumar, tomar alcohol o café.

Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume 66, Number 4, April 2007

Mecanismos de vulnerabilidad neuronal selectiva en las enfermedades neurodegenerativas

Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999

ETIOPATOGENIA

• Pérdida de neuronas dopaminérgicas en sustancia negra pigmentada y del locus coeruleus mesencefálicos.

• Pérdida celular del globo pálido y putamen.• Cuerpos de Lewy en ganglios basales, tronco,

médula y ganglios simpáticos.• Neuritas distróficas.


Cuerpos de Lewy

• Inclusiones citoplasmáticas eosinófilas y redondeadas

• Principal componente es la α-sinucleína• Además ubiquitina y proteínas de

neurofilamento• Abundantes placas de amiloide y escasos

ovillos neurofibrilares.

Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume 66, Number 4, April 2007http://www.hipocampo.org/dcl.asp

α-SINUCLEÍNA

• Proteína presináptica• Codificada en el gen α-sinucleína (SNCA), gen

4q21-23• Polimorfismos con EP dominante, esporádica• -116C-G (cambio de una citosina por una

guanina en el promotor del gen SNCA)• Población norteamericana de ascendencia

europeaSalud Pública Mex. 2006; Vol. 48(4):289-290

EP esporádica y familiar

• Autosómico recesivo No cuerpos LewyJóvenes

10%• Autosómico dominante Varios hallazgos

• Esporádica 90%


Ambiental

• Toxinas (N-metil-4-fenil-piridina o MPP; 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina).

• Defecto en Complejo 1 mitocondrial. Aumento de metabolismo de

Radicales libres dopaminaagresión oxidativadisminución glutatióndism. Fe reactivo


Mutaciones

• α-sinucleína, • parkina (una ligasa de ubiquitina E3 que

participa en la degradación de múltiples compuestos, gen 6q25.2-q27),

• DJ-1 compensatorio durante eventos oxidativos,

• UCH-L1 (Ubiquitina hidrolasa carboxi-terminal L1), con actividad beneficiosa como hidrolasa, pero que también tendría una actividad ligasa.


LRRK2

Mutaciones LRRK2, Park-8 (leucine-rich repeatkinase 2).1. Cuerpos de Lewy2. Degeneración de sustancia nigra con

inclusiones de ubiquitina3. Degeneración frontotemporal progresiva

supranuclear (parálisis)


FISIOPATOLOGÍA EN EP• La dopamina se comporta como

generador de radicales libres.• Puede auto-oxidarse a pH fisiológico

formando especies dopamina-quinonas tóxicas, radicales superóxido y peróxido de hidrógeno.

• También puede ser deaminada enzimáticamente por la MAO en el metabolito no tóxico ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC) y peróxido de hidrógeno.


Reacción de Fenton

• La interacción entre α-sinucleína y metabolitos de dopamina determina la neurodegeneración preferencial de neuronas dopaminérgicas.

• Los compuestos liberados por neuronas dañadas puede inducir la liberación de factores microgliales neurotóxicos, agravando la neurodegeneración.

• El complejo neuromelanina-hierro activa la microglia, produciendo la liberación de compuestos neurotóxicos tales como TNF-α, IL-6 y NO.


FISIOPATOLOGÍA

• Las proteínas celulares son destinadas a su destrucción a través de 2 sistemas:

1. Chaperonas del tipo de shock térmico (Heat-shock - Hsps), o

2. Vía ubiquitina-proteasoma.


• La ubiquitinación es un proceso en el cual se unen moléculas de ubiquitina a los residuos lisina de una proteína, a través de un proceso enzimático de 3 etapas (E1-E3).

• Sensibilizar poblaciones celulares específicas al estrés exógeno, predisponiendo estas células a la muerte celular.

• En pacientes con EP, la actividad proteasomal está reducida ya que la α-sinucleína inhibe la actividad de manera dependiente de concentración.


Tálamo, cuerpo estriado y núcleo lentiforme

Netter, FH. Atlas of Neuroanatomy and Neurophisiology. Icon Custom Communications. 2002.

Netter, FH. Atlas of Neuroanatomy and Neurophisiology. Icon Custom

Communications. 2002.

IMAGEN POR RESONANCIA MAGNÉTICA

Pars compacta

Control sano

Enfermedad de Parkinson

Minati, L et al. AJNR Am J Neuroradiol 28:309 –13 Feb 2007.

Mecanismo neural

• Ganglios basales: modula el flujo de información desde la corteza hacia las neuronas motoras de la médula.

• Neoestriado: principal estructura alimentadora, recibe estimulación glutamatérgica excitadora. Contiene interneuronas que emplean acetilcolina.

• La emisión de impulsos del cuerpo estriado se da por vía directa e indirecta.


Mecanismo neural

• Vía directa: emisión a SNpr y MGP. Relevadoras de VA/VL.

Su efecto es inhibitorio.Finalmente estimulan la vía

tálamo-corteza.

STR, neoestriado; SNpc, sustancia nigra pars compacta; pr, parte reticulada; LGP, parte lateral globo pálido; STN, núcleo subtalámico; VA/VL, núcleos ventroanterior y ventrolateral de tálamo; MGP, parte medial globo pálido


Mecanismo neural

• Vía indirecta: emisión a LGP, y ésta a STN, enviando a su vez impulsos a SNpr y MGP.

Finalmente reduce el flujo excitador tálamo-corteza.

STR, neoestriado; SNpc, sustancia nigra pars compacta; pr, parte reticulada; LGP, parte lateral globo pálido; STN, núcleo subtalámico; VA/VL, núcleos ventroanterior y ventrolateral de tálamo; MGP, parte medial globo pálido


• La SNpc inervan todas las partes del cuerpo estriado.

Vía directa: D1 excitadoraVía indirecta: D2 inhibidor

Normalmente se incrementa la primera y se reduce la segunda, efecto opuesto en la EP.


Resultado final en EP

• Incremento en la emisión de impulsos inhibidores desde la SNpr y el MGP hacia el tálamo.

• Reducción de la excitación de la corteza motora.


MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Se producen al perder un 80% o más de la población celular.

• Depresión• Disautonomía• Bradicinesia/acinesia• Temblor (4-6 Hz)• Rigidez (aumento de la resistencia a los

movimientos pasivos)Braunwald, E et al. Harrison, Principios de Medicina Interna.

Ed. McGraw-Hill. 15ª ed. 2002.

• Fuerza conservada• Movimientos finos y alternos rápidos

alterados• Marcha con pasos cortos y arrastando los pies

ó festinante (mayor velocidad)• Respuesta plantar flexora• Signo de Myerson (percusión repetida sobre la

glabela produce parpadeo prolongado)• Depresión• Alteraciones de las funciones cognitivas


TRATAMIENTO

• FARMACOLÓGICO SINTOMÁTICO• PARA CONTRARRESTAR LAS COMPLICACIONES• PALIDOTOMÍA O TALAMOTOMÍA

POSTEROVENTRAL UNI O BILATERAL• TRANSPLANTE DE CÉLULAS NÍGRICAS FETALES• NEUROPROTECTORES

Dopamina• Catecolamina

• Sintetizada enterminacionesde neuronas dopaminérgicas


Transporte de dopamina

• Una proteína de transporte capta en vesículas a la dopamina.

• Su descarga se produce por exocitosis, desencadenado por la despolarización que genera la entrada de Ca++.

• En el surco sináptico puede ser recaptada o degradada por la MAO y COMT, hacia ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC) y 3-metoxi-4-hidroxifenilacético (HVA).


Receptores de dopamina

SNpc, parte compacta de la sustancia negra; ψ, voltaje Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999

Localización

• D1 y D2 abundantes en cuerpo estriado.• D4 y D5 son extraestriatales.• D3 es baja en núcleo caudado y putamen,

abundante en núcleo accumbens y tubérculo olfatorio


1.- Agonistas Dopaminérgicos.1.a.- Agonistas dopaminérgicos derivados semi-sintéticos del Ergot:

1.a.1. Bromocriptina.1.a.2. Pergolide.1.a.3. Lisuride.1.a.4. Cabergolina.

1.b.- Agonistas dopaminérgicos no derivados del Ergot:1.b.1. Apomorfina.1.b.2. Pramipexole.

2.- Inhibidores de la MAO.2.a.- Inhibidores de la MAO-B.

2.a.1. Selegilina.2.a.2. Lasabemida.

3.- Inhidores de la COMT.3.a. Tolcapone.3.b. Entocapone.

Court, J. Cuadernos de Neurología. Universidad Católica de Chile. Vol. 23. 1999.

Levodopa

• Sistema: Nervioso Central.• Tejido: Neuronas dopaminérgicas del cuerpo

estriado.• Celular: Terminaciones presinápticas en

citosol.• Molecular: Descarboxilación a dopamina.

Características físico-químicas

• La levodopa, aminoácido aromático, es un compuesto blanco cristalino, ligeramente soluble en agua, con peso molecular de 197.2.

• Su nombre químico es ácido L-a-amino-ß-(3,4-dihi dro xibenceno) propanoico. Su fórmula empírica es C9H11NO4, y su fórmula estructural es:


FarmacocinéticaABSORCIÓN PICO

MÁXIMOVIDA MEDIA

BIOTRANSFORMACIÓN

VOLUMEN DISTRIBUCIÓN

EXCRECIÓN URINARIA

Intestino delgado por transporte activo

0.5 a 2 hrs

1-3 hrs Descarboxilación a dopamina

1.7 <1%

CARBIDOPA Inhibidor de acción periférica de descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos

Disponibilidad oral 86%

1.5


Efectos adversos

• Discinesias.• Distonías.• Náuseas.• Confusión.• Alucinaciones.• Hipotensión ortostática.• Arritmias cardiacas.• Síndrome neuroléptico maligno.

Fenómeno de “encendido y apagado”

Psicosis (tx. Clozapina)


Agonistas del receptor de dopamina

Bromocriptina. Pergolida.• Derivados del

cornezuelo del centeno (ergolina).

• Sistema: Nervioso Central• Tejido: Neuronas

dopaminérgicas del cuerpo estriado.

• Celular: Terminaciones postsinápticas en membrana.

• Molecular: Receptores de dopamina acoplados a proteínas G.


Bromocriptina

• Compuesto por un residuo de ácido lisérgico y una fracción tripeptídica.

• Fórmula C32H40N5BrO5 • Peso mol. 654.595 g/mol Farmacocinética • Biodisponibilidad 6% • Unión proteica 90-96% • Metabolismo Hepático • Vida media 4-15 h • Excreción 90% heces


Farmacodinamia• Agonista potente de los receptores de dopamina

de la clase D2 y antagonista parcial de clase D1.Efectos adversos• Vértigo, mareo, náuseas.• Psicosis.• Hipotensión.• Fibrosis pleuropulmonar y retroperitoneal.• Eritromialgia.• Vasoespasmo digital.


Pergolida• Fórmula C19H26N2S • Peso molecular 314.489.• Dosis terapéuticas de 0.75

a 3 mg/día.• Concentraciones

terapéuticas 15-30 min.• Vía de excreción renal.• Se une a proteínas

plasmáticas en un 90%.• Agonista de ambos

subtipos de receptores.Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases

Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999

Inhibidores de la MAO B

Selegilina• Derivado de la fenilsopropilamina• Fórmula química (R)-(-)-N,2-dimetil-N-2-

propinilfenetilamina hidroclorada. • Polvo blanco cristalino• Soluble en agua, cloroformo y metanol. • Peso molecular 223.75.


Farmacocinética• Se absorbe más del 90% por vía oral.• Unión a proteínas plasmáticas del 94%. • Se metaboliza 95% de la dosis formando derivados

anfetamínicos y desmetilselegilina• Es excretada con la orina (75%) y con las heces (15%). • Su semivida es de 39 h.• Efectos adversos: ansiedad, insomnio, estupor y

rigidez.


Farmacodinamia• Sistema: Nervioso

Central• Tejido: Neuronas del

cuerpo estriado.• Celular: Terminaciones

presinápticas y hendidura sináptica.

• Molecular: Inhibe irreversiblemente a la enzima monoaminooxidasa B.


Antagonistas de receptores muscarínicos de acetilcolina

TrihexifenidiloMesilato de benztropinaClorhidrato de

difenhidramina

• Pacientes jóvenes• Predominio de temblor

• Sistema: Nervioso Central.

• Tejido: Interneuronas colinérgicas del cuerpo estriado.

• Celular: Terminaciones postsinápticas en membrana.

• Molecular: Receptores 7TM muscarínicos.


Trihexifenidilo

Amina terciaria.• Fórmula 1-ciclohexil-1-fenil-3- (1-piperidil)propan-1-ol• Peso mol. 301.466 g/mol.Farmacocinética• Vida ½ 3.3-4.1 hrs.Efectos adversos• Sedación. Retención urinaria.• Visión borrosa. Estreñimiento.• Confusión mental.


Amantadina

• Derivado de adamantano.

• 1-amino-adamantano• Peso mol. 151.249Farmacocinética• Unión proteica 65%• Vida media 10-14 horas • Excreción Renal

• Es un agonista dopaminérgico indirecto que actúa aumentando la liberación de dopamina (descarga) y probablemente bloqueando su recaptación.


• Sistema: Nervioso Central.• Tejido: Neuronas dopaminérgicas del cuerpo

estriado.• Celular: Terminaciones presinápticas en

citosol.• Molecular: Se desconoce.

Teoría: Actividad sobre receptores del glutamato, antagonista de receptores NMDA.


Inhibidores de la COMT

TolcaponaEntocapona• Nitrocatecoles.• Fórmula (E)-2-ciano-3-

(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-N,N-dietilprop-2-enamida

• Peso molecular 305.286• Polvo blanco cristalino.

Chen X, Ji ZL, Chen YZ: TTD: Therapeutic Target Database. Nucleic Acids Res. 2002 Jan 1;30(1):412-5.

Farmacocinética• Se absorbe en 1 hora.• Biodisponibilidad de 35%.• Unión a proteínas 98%.• Vida media 0.4-0.7 horas.• Se metaboliza en hígado por isomerización y

glucoronidación.Farmacodinamia• Inhibidor selectivo y reversible de la COMT.Transferencia del grupo metil de S-adenosil-Lmetionina al grupo fenol de sustratos que contienenuna estructura catecol.

Chen X, Ji ZL, Chen YZ: TTD: Therapeutic Target Database. Nucleic Acids Res. 2002 Jan 1;30(1):412-5.

• Sistema: Nervioso Central.• Tejido: Neuronas del cuerpo estriado.• Celular: Hendidura sináptica.• Molecular: Inhibidor selectivo de la COMT.

FACTORES NEUROTRÓFICOS

• El más estudiado ha sido el factor de crecimiento del nervio (NGF).

• En estudios in vitro se ha visto que prolonga la sobrevida de las neuronas dopaminérgicas.

• El Gangliósido GM1 tiene un efecto neurotrófico en roedores en que se ha dañado el sistema dopaminérgico. El tratamiento con gangliósido aumenta la dopamina estriatal y aumenta la inervación dopaminérgica del estriato de primates.

Dudas y aclaraciones.

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