panorama mundial sobre novas terapias em...

PANORAMA MUNDIAL SOBRE NOVAS TERAPIAS EM EB

SAMUEL HENRIQUE MANDELBAUM

• PROFESSOR TITULAR DE DERMATOLOGIA DO DEPARTAMENTO DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE TAUBATÉ – SP

• CHEFE DOS SERVIÇOS DE DERMATOLOGIA :

• HOSPITAL UNIVERSITÁRIO DE TAUBATÉ

• SANTA CASA DE SÃO JOSÉ DOS CAMPOS SP

• HOSPITAL viVALLE DE SÃO JOSÉ DOS CAMPOS

DECLARAÇÃO DE INTERESSES

• NENHUM

Importância

• 500.000 pessoas no mundo

• 8: 1 milhão

• ~5% REDB

CONTROLE ATUAL

• CUIDADOS COM BOLHAS E EROSÕES

• CONTROLE DE INFECÇÕES

• PREVENIR COMPLICAÇÕES

• ALÍVIO DOS SINTOMAS DE DOR E PRURIDO

• ASPECTOS NUTRICIONAIS

• CIRURGIAS PARA CONTRATURAS

CARCINOMA ESPINOCELULAR (CEC)

• CEC agressivo em áreas que não cicatrizam

• Riscos altos:

• 7,5% idade 20 anos


• 80% idade 45 anos


CARCINOMA ESPINOCELULAR

• 80% METÁSTASES EM 5 ANOS

• TRATAMENTO AMPLO E PRECOCE

CARCINOMA ESPINOCELULAR

• CIRURGIA AMPLA

• RT \ QT

• IN SITU: PDT Terapia Foto Dinâmica ou 5FU

• NOVIDADES:

• RETINÓIDES SISTÊMICOS prevenção risco

• CETUXIMABE (imunobiológico) CEC metástase

ENXERTOS NAS FERIDAS: autólogos ou alogênicos

• CEA: autoenxerto epidérmico cultivado

• Biópsia de RDEB>cultura de queratinócitos> enxerto na ferida> epitelização em 2 semanas

• CDS: substituto dérmico alogênico cultivado

• Apligraf (Organogenesis, USA) queratinócitos e fibroblastos apoiados numa rede

• Úlceras venosas – úlceras pele EB não RDEB

• Limitado, repetido, não prático, $$$

MEMBRANA AMNIÓTICA

• Redução da dor

• Sem reepitelização completa

• Desbridamento + Membrana Amniótica

– Reepitelização em uma semana

– Dor: diminuição em horas

MEMBRANA PLACENTÁRIA CRIOPRESERVADA

• GRAFIX ( Osiris Therap, USA)

• Matriz celular que fornece células tronco mesenquimais, fibroblastos neonatais, células epiteliais, fatores de crescimento e fatores angiogênicos

• Eficiente nas úlceras do pé diabético

COBERTURAS ACELULARES COM COLÁGENO

• INTEGRA (Integra LifeSciences, USA)

• 2 camadas com colágeno bovino e condroitin 6 sulfato

• HELICOLL (Encol, USA)

• Camada única com matriz acelular de colágeno tipo 1 bovino

• Em RDEB reepitelizou mas rapidamente ulcerou com a interrupção

TERAPIAS TÓPICAS

• THYMOSIN Beta4

• Proteína de baixo peso molecular

• Proliferação celular, migração e diferenciação, laminina 332 – em animais

• Estudo iniciado em 2005 não foi concluído

TERAPIAS TÓPICAS

• FATOR DE CRESCIMENTO TÓPICO

• REGRANEX (Smith & Nephew, London, UK)

• Fator de crescimento derivado de plaquetas

• Úlceras venosas, pé diabético

• Sem relatos em EB

TRATAMENTO SISTÊMICO

• INIBIR COLAGENASE:

– FENITOÍNA (anticonvulsivante) – estudo multicêntrico SEM efeito terapêutico significante

– MINOCICLINA 100mg 2xdia. Inibição da MMP Metaloproteinase da Matriz. Hiperpigmentação

– TRIMETOPRIM – melhorou cicatrização ( efeito anti-inflamatório por diminuição quimiotaxia PMN leucócitos, modificação do complemento e inibição MMP )


• REGULAR MMP

• EXTRATO DE CHÁ VERDE ( epigalotequina 3 galato)

• 17 pac RDEB – 4 meses – melhora da pele

• Menos bolhas e menor tempo de cicatrização MAS sem significância estatística


• AÇÃO ANTIINFLAMATÓRIA

• CICLOSPORINA

• 1 criança DEB, para prevenir rejeição de futuro enxerto, melhorou a pele

• MAS: RISCO DE CÂNCER NO USO PROLONGADO


• IMUNOSSUPRESSORES

• MMF MICOFENOLATO MOFETIL

• X CICLOSPORINA

• 35 DEB – melhora maior com ciclosporina, ambas melhoraram, sem diferenças estatísticas significativas


• Inibidor de TNF alfa : ETANERCEPTE

• Uma mulher 29 anos, com DEB + Artrite Psoriática, tratada com Etanercepte 50 mg SC 2x semana

• Melhora prurido e diminuição bolhas já nas 3 primeiras semanas

• Persistiu por 3 anos de tratamento


• G-CSF fator estimulador colônias granulócitos

• Usado antes do TMO

• 6 pac REDB, 1 pac DDEB

• 75% diminuição tamanho das feridas

• 36.6% diminuição número bolhas e erosões

FORMAÇÃO DE CICATRIZES

• LIMITAÇÃO FUNCIONAL DE MOVIMENTOS SECUNDÁRIA À EXTENSA CICATRIZAÇÃO E FIBROSE

• LOSARTANA – anti-hipertensivo antagonista do receptor da angiotensina II

• Em animais

TERAPIAS CELULARES

• FIBROBLASTOS ALOGÊNICOS

• Capacidade de sintetizar C7 e modular cicatrização das feridas.

• Injeção de fibroblastos humanos normais alogênicos, intradérmica

• Em 5 pac RDEB: aumento COL 7 A1 por 3 a 6 meses, e proteína C7 por 9 a 12 meses

TERAPIAS CELULARES

• FIBROBLASTOS alogênicos cultivados, injetados ao redor de áreas erosadas

• Redução do tamanho ( discussão se seria só o trauma da puntura...)

• 11 pac RDEB – 26 Erosões 14 com fibroblastos e 12 com veículo

• Em 28 dias , maior redução área que veículo

• Após 28 dias: igual

MSC CÉLULAS ESTROMAIS MESENQUIMAIS

• Da medula óssea, têm a capacidade de migrar para tecidos lesados e estimular a regeneração tecidual.

• MSC em RDEB – PRIMEIRA CHILE – 2010

• 1 pac 13 anos, 1 pac 25 anos

• MSC de medula óssea de indivíduos saudáveis e não parentes – INJEÇÃO INTRADÉRMICA

• Semana 12: quase cicatrizadas, duração de 12 meses após injeção. C7 de novo


• EM 2016 – 14 pac com RDEB severa, 2 grupos

• MSC intravenoso derivado de aspiração de medula óssea saudável de um pai saudável

• 1 grupo com MSC, 1 grupo com MSC + CICLOSPORINA 5mg kg dia para reduzir inflamação ou proteger contra rejeição

• Diminuição de número de novas bolhas, aumento cicatrização feridas, novas fibrilas de ancoragem


• 2015 – 10 Crianças de 1 a 11 anos com RDEB no Reino Unido

• 3 infusões EV de MSC de medula óssea

• 0 – 7 – 28 dias

• SEM aumento C7, SEM novas fibrilas no dia 60

• 1 criança sem benefícios

• 2 crianças com melhora sustentada após 1 ano

• Outras: melhoras transitórias como diminuiçãode dor, prurido, eritema

TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA

• SERÁ APRESENTADO A SEGUIR

MOSAICISMO REVERTANTE

• TERAPIA NATURAL GENÉTICA

• ÁREAS DE PELE SÃ QUE APARECEM ESPONTANEAMENTE EM ÁREAS LESADAS

• EB juncional

• Biópsia> expansão > enxertos em áreas sem epiderme.

• Folhas ou punches

TERAPIA GENÉTICA

• MANIPULAÇÃO DE DNA E RNA

• CULTURA DE CÉLULAS DO PACIENTE + VIRUS=

• CÉLULAS COM GENS MODIFICADOS

• TRANSPLANTE:

– ENXERTOS DE FOLHAS EPITELIAIS OU PARTES

– INJEÇÕES INTRADÉRMICAS

TERAPIA GENÉTICA

• VETORES: GAMMA RETROVIRUS (RV) E LENTIVIRUS (LV)

• BONS RESULTADOS NOS LABORATÓRIOS • 1 pessoa Itália EB juncional : 8 anos sem lesão na

área • 1 pessoa Austria EB juncional em 2015 • 4 pac adultos EB juncional – folhas de 35 cm2 6

feridas cada. • Aparecimento de C7 em 90% 3 meses e 42% 12

meses

TERAPIA PROTEICA

• TERAPIA DE REPOSIÇÃO DO COLÁGENO 7

• MODELOS ANIMAIS

• RATOS E CACHORROS COM RDEB

• RESULTADOS PROMISSORES

O FUTURO

• URGENTE NECESSIDADE POR TERAPIAS QUE CUREM DOENÇAS GENÉTICAS COMO A RDEB, QUE CARREGAM SIGNIFICANTE MORBIDADE E LETALIDADE

ÓTIMO TRATAMENTO

• MAIS PROVÁVEL:

• COMBINAÇÃO DE

– DROGAS

– MOLÉCULAS PEQUENAS

– TERAPIAS COM: – GENES

– CÉLULAS

– PROTEÍNAS

OBRIGADO

• [email protected]

• dermacamp.org.br

mailto:[email protected]

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