PANORAMA MUNDIAL SOBRE NOVAS TERAPIAS EM EB
SAMUEL HENRIQUE MANDELBAUM
• PROFESSOR TITULAR DE DERMATOLOGIA DO DEPARTAMENTO DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE TAUBATÉ – SP
• CHEFE DOS SERVIÇOS DE DERMATOLOGIA :
• HOSPITAL UNIVERSITÁRIO DE TAUBATÉ
• SANTA CASA DE SÃO JOSÉ DOS CAMPOS SP
• HOSPITAL viVALLE DE SÃO JOSÉ DOS CAMPOS
DECLARAÇÃO DE INTERESSES
• NENHUM
Importância
• 500.000 pessoas no mundo
• 8: 1 milhão
• ~5% REDB
CONTROLE ATUAL
• CUIDADOS COM BOLHAS E EROSÕES
• CONTROLE DE INFECÇÕES
• PREVENIR COMPLICAÇÕES
• ALÍVIO DOS SINTOMAS DE DOR E PRURIDO
• ASPECTOS NUTRICIONAIS
• CIRURGIAS PARA CONTRATURAS
CARCINOMA ESPINOCELULAR (CEC)
• CEC agressivo em áreas que não cicatrizam
• Riscos altos:
• 7,5% idade 20 anos
• 76,8% idade 35 anos
• 80% idade 45 anos
• 90,1% idade 55 anos
CARCINOMA ESPINOCELULAR
• 80% METÁSTASES EM 5 ANOS
• TRATAMENTO AMPLO E PRECOCE
CARCINOMA ESPINOCELULAR
• CIRURGIA AMPLA
• RT \ QT
• IN SITU: PDT Terapia Foto Dinâmica ou 5FU
• NOVIDADES:
• RETINÓIDES SISTÊMICOS prevenção risco
• CETUXIMABE (imunobiológico) CEC metástase
ENXERTOS NAS FERIDAS: autólogos ou alogênicos
• CEA: autoenxerto epidérmico cultivado
• Biópsia de RDEB>cultura de queratinócitos> enxerto na ferida> epitelização em 2 semanas
• CDS: substituto dérmico alogênico cultivado
• Apligraf (Organogenesis, USA) queratinócitos e fibroblastos apoiados numa rede
• Úlceras venosas – úlceras pele EB não RDEB
• Limitado, repetido, não prático, $$$
MEMBRANA AMNIÓTICA
• Redução da dor
• Sem reepitelização completa
• Desbridamento + Membrana Amniótica
– Reepitelização em uma semana
– Dor: diminuição em horas
MEMBRANA PLACENTÁRIA CRIOPRESERVADA
• GRAFIX ( Osiris Therap, USA)
• Matriz celular que fornece células tronco mesenquimais, fibroblastos neonatais, células epiteliais, fatores de crescimento e fatores angiogênicos
• Eficiente nas úlceras do pé diabético
COBERTURAS ACELULARES COM COLÁGENO
• INTEGRA (Integra LifeSciences, USA)
• 2 camadas com colágeno bovino e condroitin 6 sulfato
• HELICOLL (Encol, USA)
• Camada única com matriz acelular de colágeno tipo 1 bovino
• Em RDEB reepitelizou mas rapidamente ulcerou com a interrupção
TERAPIAS TÓPICAS
• THYMOSIN Beta4
• Proteína de baixo peso molecular
• Proliferação celular, migração e diferenciação, laminina 332 – em animais
• Estudo iniciado em 2005 não foi concluído
TERAPIAS TÓPICAS
• FATOR DE CRESCIMENTO TÓPICO
• REGRANEX (Smith & Nephew, London, UK)
• Fator de crescimento derivado de plaquetas
• Úlceras venosas, pé diabético
• Sem relatos em EB
TRATAMENTO SISTÊMICO
• INIBIR COLAGENASE:
– FENITOÍNA (anticonvulsivante) – estudo multicêntrico SEM efeito terapêutico significante
– MINOCICLINA 100mg 2xdia. Inibição da MMP Metaloproteinase da Matriz. Hiperpigmentação
– TRIMETOPRIM – melhorou cicatrização ( efeito anti-inflamatório por diminuição quimiotaxia PMN leucócitos, modificação do complemento e inibição MMP )
TRATAMENTO SISTÊMICO
• REGULAR MMP
• EXTRATO DE CHÁ VERDE ( epigalotequina 3 galato)
• 17 pac RDEB – 4 meses – melhora da pele
• Menos bolhas e menor tempo de cicatrização MAS sem significância estatística
TRATAMENTO SISTÊMICO
• AÇÃO ANTIINFLAMATÓRIA
• CICLOSPORINA
• 1 criança DEB, para prevenir rejeição de futuro enxerto, melhorou a pele
• MAS: RISCO DE CÂNCER NO USO PROLONGADO
TRATAMENTO SISTÊMICO
• IMUNOSSUPRESSORES
• MMF MICOFENOLATO MOFETIL
• X CICLOSPORINA
• 35 DEB – melhora maior com ciclosporina, ambas melhoraram, sem diferenças estatísticas significativas
TRATAMENTO SISTÊMICO
• Inibidor de TNF alfa : ETANERCEPTE
• Uma mulher 29 anos, com DEB + Artrite Psoriática, tratada com Etanercepte 50 mg SC 2x semana
• Melhora prurido e diminuição bolhas já nas 3 primeiras semanas
• Persistiu por 3 anos de tratamento
TRATAMENTO SISTÊMICO
• G-CSF fator estimulador colônias granulócitos
• Usado antes do TMO
• 6 pac REDB, 1 pac DDEB
• 75% diminuição tamanho das feridas
• 36.6% diminuição número bolhas e erosões
FORMAÇÃO DE CICATRIZES
• LIMITAÇÃO FUNCIONAL DE MOVIMENTOS SECUNDÁRIA À EXTENSA CICATRIZAÇÃO E FIBROSE
• LOSARTANA – anti-hipertensivo antagonista do receptor da angiotensina II
• Em animais
TERAPIAS CELULARES
• FIBROBLASTOS ALOGÊNICOS
• Capacidade de sintetizar C7 e modular cicatrização das feridas.
• Injeção de fibroblastos humanos normais alogênicos, intradérmica
• Em 5 pac RDEB: aumento COL 7 A1 por 3 a 6 meses, e proteína C7 por 9 a 12 meses
TERAPIAS CELULARES
• FIBROBLASTOS alogênicos cultivados, injetados ao redor de áreas erosadas
• Redução do tamanho ( discussão se seria só o trauma da puntura...)
• 11 pac RDEB – 26 Erosões 14 com fibroblastos e 12 com veículo
• Em 28 dias , maior redução área que veículo
• Após 28 dias: igual
MSC CÉLULAS ESTROMAIS MESENQUIMAIS
• Da medula óssea, têm a capacidade de migrar para tecidos lesados e estimular a regeneração tecidual.
• MSC em RDEB – PRIMEIRA CHILE – 2010
• 1 pac 13 anos, 1 pac 25 anos
• MSC de medula óssea de indivíduos saudáveis e não parentes – INJEÇÃO INTRADÉRMICA
• Semana 12: quase cicatrizadas, duração de 12 meses após injeção. C7 de novo
MSC CÉLULAS ESTROMAIS MESENQUIMAIS
• EM 2016 – 14 pac com RDEB severa, 2 grupos
• MSC intravenoso derivado de aspiração de medula óssea saudável de um pai saudável
• 1 grupo com MSC, 1 grupo com MSC + CICLOSPORINA 5mg kg dia para reduzir inflamação ou proteger contra rejeição
• Diminuição de número de novas bolhas, aumento cicatrização feridas, novas fibrilas de ancoragem
MSC CÉLULAS ESTROMAIS MESENQUIMAIS
• 2015 – 10 Crianças de 1 a 11 anos com RDEB no Reino Unido
• 3 infusões EV de MSC de medula óssea
• 0 – 7 – 28 dias
• SEM aumento C7, SEM novas fibrilas no dia 60
• 1 criança sem benefícios
• 2 crianças com melhora sustentada após 1 ano
• Outras: melhoras transitórias como diminuiçãode dor, prurido, eritema
TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA
• SERÁ APRESENTADO A SEGUIR
MOSAICISMO REVERTANTE
• TERAPIA NATURAL GENÉTICA
• ÁREAS DE PELE SÃ QUE APARECEM ESPONTANEAMENTE EM ÁREAS LESADAS
• EB juncional
• Biópsia> expansão > enxertos em áreas sem epiderme.
• Folhas ou punches
TERAPIA GENÉTICA
• MANIPULAÇÃO DE DNA E RNA
• CULTURA DE CÉLULAS DO PACIENTE + VIRUS=
• CÉLULAS COM GENS MODIFICADOS
• TRANSPLANTE:
– ENXERTOS DE FOLHAS EPITELIAIS OU PARTES
– INJEÇÕES INTRADÉRMICAS
TERAPIA GENÉTICA
• VETORES: GAMMA RETROVIRUS (RV) E LENTIVIRUS (LV)
• BONS RESULTADOS NOS LABORATÓRIOS • 1 pessoa Itália EB juncional : 8 anos sem lesão na
área • 1 pessoa Austria EB juncional em 2015 • 4 pac adultos EB juncional – folhas de 35 cm2 6
feridas cada. • Aparecimento de C7 em 90% 3 meses e 42% 12
meses
TERAPIA PROTEICA
• TERAPIA DE REPOSIÇÃO DO COLÁGENO 7
• MODELOS ANIMAIS
• RATOS E CACHORROS COM RDEB
• RESULTADOS PROMISSORES
O FUTURO
• URGENTE NECESSIDADE POR TERAPIAS QUE CUREM DOENÇAS GENÉTICAS COMO A RDEB, QUE CARREGAM SIGNIFICANTE MORBIDADE E LETALIDADE
ÓTIMO TRATAMENTO
• MAIS PROVÁVEL:
• COMBINAÇÃO DE
– DROGAS
– MOLÉCULAS PEQUENAS
– TERAPIAS COM: – GENES
– CÉLULAS
– PROTEÍNAS