TEMA:EL PANITUMUMAB Y SU INCIDENCIA EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON CNCER COLO-RECTAL

AGRADECIMIENTO

Agradecemos en primer lugar a Dios porque ha sabido guiarnos por el camino del bien, dndonos sabidura, inteligencia para continuar con cada una de nuestra metas propuesta.Agradecemos a cada uno de nuestros familiares que siempre nos estn apoyando y en especial al Doctor Mario Navia por brindarnos sus conocimientos como docente y su amistad y humildad como el gran ser humano que es.

DEDICATORIA

Dedicamos el presente trabajo primeramente a Dios por darnos las fuerzas necesarias para seguir adelante y luchar por nuestros sueos.A nuestro docente el Doctor Mario Navia ya que sin l no habra sido posible la realizacin de esta proyecto.

Introduccin.Panitumumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 completamente humano, producido en clulas de ovario de hmster chino mediante ingeniera gentica, que se une con gran afinidad y especificidad al receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR), tanto en clulas normales como tumorales, inhibiendo competitivamente la unin de este a sus ligandos endgenos y evitando la autofosforilacin del receptor inducida por estos.El tratamiento actual del CCR se basa en esquemas quimioterpicos de 5-fluorouracilo (5- FU9/folinato clcico, combinado con irinotecan en bolo (FOLFIRI) o infusin (IFL), oxaliplatino (FOLFOX), capecitabina, bevacizumab o cetuximab. La interaccin de EGFR con sus ligandos endgenos conduce a la fosforilacin y activacin de una serie de tirosin kinasas intracelulares, implicadas en el control de la supervivencia, crecimiento, migracin, proliferacin y transformacin celulares. El EGFR se encuentra en tejidos epiteliales normales y sobreexpresado en gran variedad de clulas tumorales (colon, mama, pulmn y cabeza-cuello). En cncer colorrectal, la expresin del EGFR en la superficie de las clulas tumorales se ha observado hasta en el 80% de los tumores, presentando stos peor pronstico.Estudios no clnicos muestran que la unin del Panitumumab al EGFR provoca la internalizacin del receptor, con la consiguiente disminucin de receptores disponibles en la superficie celular, inhibicin del crecimiento celular, induccin de la apoptosis, descenso en la produccin de citokinas proinflamatorias y del factor de crecimiento del endotelio vascular.El gen KRAS codifica una pequea protena de unin a GTP implicada en la transduccin de seales.Varios estmulos, incluido el del EGFR, activan el gen KRAS que, a su vez, estimula otras protenas intracelulares para favorecer la proliferacin celular, la supervivencia celular y la angiognesis. En diversos tumores humanos se producen con frecuencia mutaciones activadoras del gen KRAS, que se han relacionado tanto con la oncognesis como con la progresin tumoral1. Panitumumab es el primer anticuerpo monoclonal recombinante 100% humano (IgG2), que se une al EGFR y bloquea la unin de sus ligandos, inhibiendo su activacin, la proliferacin, el crecimiento tumoral e induciendo la apoptosis. Actualmente sera una alternativa al cetuximab pero con algunas diferenciasLa dosis recomendada de Panitumumab es de 6 mg/kg de peso corporal, cada 14 das.Panitumumab se administra por va intravenosa, diluyendo la dosis en 100 mL de cloruro sdico 0,9% (para dosis superiores a 1000 mg, diluir en 150 mL). La concentracin de la solucin no debe exceder los 10 mg/mL. La duracin de la perfusin es de 60 minutos (90 minutos si se administran dosis superiores a 1000 mg).La administracin debe realizarse mediante una bomba de infusin a travs de una va perifrica o un catter permanente, utilizando un filtro de baja fijacin a proteinas de 0,2 0,22 m, dispuesto en lnea para retencin de posibles partculas. Se recomienda lavar la va con solucin de cloruro sdico antes y despus de la administracin para evitar la mezcla con otros medicamentos o soluciones intravenosas.Panitumumab presenta una farmacocintica no lineal, modelo bicompartimental, tanto administrado en monoterapia como en combinacin con quimioterapia, alcanzndose el estado de equilibrio tras la tercera administracin en un rgimen de 6 mg/kg cada 14 das en perfusin de 1h de duracin.Su volumen de distribucin es de 42 ml/kg, que se corresponde con el volumen plasmtico. La semivida de eliminacin de Panitumumab es aproximadamente de 7,5 das (entre 3,6 y 10,9 das) a la dosis establecida. Se degrada a pptidos y aminocidos por el sistema retculo-endotelial, como otras IgG y tambin por internalizacin por el receptor. Su excrecin es fundamentalmente renal.No hay experiencia en nios (ensayos realizados en pacientes entre 26 y 85 aos). No debe utilizarse en menores de 18 aos.

OBJETIVOS:

OBJETIVO GENERAL:Investigar tres estudios pivotales sobre la incidencia del Panitumumab en el tratamiento de pacientes con cncer metastsico colo-rectal.

OBJETIVOS ESPECFICOS: Determinar las caractersticas frmacolgicas del Panitumumab. Conocer el inters teraputico del Panitumumab. Comparar los resultados de los 3 estudios pivotales realizados en relacin a la eficacia del Panitumumab en pacientes con cncer colo-rectal.

JUSTIFICACIN:El cncer de Colon y Recto (CCR) es un tumor frecuente del adulto, ocupando el segundo lugar de incidencia en mujeres, detrs del cncer de mama y el tercer lugar en el hombre detrs del cncer de pulmn y de prstata.

Todas las lneas de investigacin que se han ido abriendo a lo largo de los ltimos 20 aos estn produciendo avances puntuales para cada tecnologa.

Los avances conducen a mejorar los resultados y en muchos casos su aplicacin requiere modificar los algoritmos de toma de decisiones en un abordaje interdisciplinario que no tiene como finalidad solamente desarrollar programas complejos, sino tambin que stos se traduzcan en resultados teraputicos.

Es por ello, que la Comisin Europea (CE) ha autorizado la indicacin de Panitumumab para el tratamiento de pacientes con carcinoma colo-rectal metastsico (CCRm) con KRAS no mutado (wild-type) en primera lnea en combinacin con FOLFOX y en segunda lnea en combinacin con FOLFIRI en pacientes que han recibido un tratamiento de primera lnea con quimioterapia basada en fluoropirimidinas.

Acorde a lo manifestado anteriormente, la justificacin de este trabajo se basa en lo importante que es para la comunidad mdica, tanto profesionales como estudiantes, conocer el uso de los anticuerpos monoclonales como el Panitumumab, en la terapia de pacientes con cncer colo-rectal metastsico, por lo que en este texto se pone de manifiesto tres estudios pivotales sobre el Panitumumab, los cuales permiten emitir una valoracin terica sobre la eficacia teraputica del Panitumumab en estos pacientes.

Marco Terico.INFORME DE EVALUACINPrincipio activo: PANITUMUMABNombre comercial y presentaciones: VECTIBIX (Amgen).100 mg vial 5 ml (PVL + IVA 4% = 416 ).400 mg vial 20 ml ( PVL + IVA 4% = 1.664 ).Condiciones de dispensacin: Uso Hospitalario.Procedimiento de autorizacin: Centralizado EMEA.Fecha de autorizacin EMEA: Diciembre 2007 (condicional).Cdigo ATC / DDD: L01XC08: Agentes antineoplsicos, anticuerpos monoclonales.Excipientes de declaracin obligatoria: Cloruro sdico (3,45 mg/ml), acetato sdico trihidrato, cido actico glacial.INTRODUCCINEn los pases occidentales el cncer colorrectal (CCR) ocupa el segundo lugar en incidencia despus del cncer de pulmn en hombres y el de mama en mujeres. La tasa de supervivencia mejora con el diagnstico precoz de la enfermedad. Desgraciadamente, aproximadamente un tercio de los pacientes presentan metstasis en el momento del diagnstico, y otro porcentaje importante evolucionar a ese estadio desde fases preliminares de la enfermedad.El tratamiento del CCR metastsico (CCRm) ha ido cambiando en los ltimos aos, debido a la aparicin de nuevos frmacos citotxicos, principalmente oxaliplatino e irinotecan, y al desarrollo de frmacos biotecnolgicos dirigidos frente a nuevas dianas farmacolgicas, como el bevacizumab que acta a travs del factor de crecimiento endotelial (VEGF), y el cetuximab, que bloquea el receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR).Panitumumab es el segundo anticuerpo monoclonal disponible para el bloqueo del EGFR.INDICACIONES APROBADASEMEA: Monoterapia para el tratamiento de pacientes con CCRm que exprese EGFR con KRAS no mutado (wild-type), tras el fracaso de regmenes de quimioterapia que contengan fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecn (Diciembre 2007). Se trata de una aprobacin condicional.MECANISMO DE ACCIN Panitumumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 completamente humano producido en una lnea celular de mamferos mediante tecnologa de ADN recombinante, que se une con gran afinidad y especifidad al EFGR humano.El EGFR es una glucoprotena transmembrana que pertenece a una subfamilia de receptores de las tirosinquinasas de tipo I. Se expresa constitutivamente en muchos tejidos epiteliales normales, incluyendo la piel y los folculos pilosos. Entre los ligandos endgenos del EGFR se encuentra el factor de crecimiento epidrmico (EGF) y el factor de crecimiento tumoral alfa (TGF-). En las clulas tumorales la activacin del EGFR es inapropiada y ocasiona una sealizacin descontrolada, conllevando una proliferacin anormal, capacidad invasiva, angiognesis, metstasis e inhibicin de la apoptosis.Varios estmulos, incluido el del EGFR, activan el gen KRAS que, a su vez, estimula otras protenas intracelulares para favorecer la proliferacin celular, la supervivencia celular y la angiognesis.Panitumumab se une al EGFR e inhibe la activacin del receptor inducida por todos los ligandos conocidos del EGFR impidiendo la activacin de las vas de sealizacin intracelulares. No obstante, determinadas mutaciones (prevalencia del 32 al 57% en CCR) hacen que la va del KRAS permanezca continuamente activada independientemente del estado del EGFR. Esta circunstancia permitira diferenciar dos tipos de poblacin de pacientes: los pacientes con KRAS mutado que seran resistentes al tratamiento con antiEGFR, y los pacientes con KRAS no mutado (wild-type) que podran beneficiarse de dicho tratamiento.

FARMACOCINTICA.Panitumumab administrado en monoterapia o en combinacin con quimioterapia presenta una farmacocintica no lineal. La distribucin de panitumumab se limita al espacio intravascular. Las concentraciones en estado estacionario se alcanzaron tras la tercera infusin. La semivida de eliminacin es de 7 das, lo que permite su administracin cada 2 semanas. La edad, sexo, tipo de tumor, raza, funcin heptica, funcin renal, los agentes de quimioterapia y la expresin del EGFR en las clulas tumorales no tienen una clara repercusin en la farmacocintica del panitumumab.POSOLOGA Y FORMA DE ADMINISTRACIN.La dosis recomendada de panitumumab es de 6 mg/kg de peso corporal, administrada una vez cada dos semanas. Antes de la infusin se deber diluir la dosis en 100 ml de cloruro sdico 0,9% (para dosis superiores a 1.000 mg, diluir en 150 ml), perfundindose en 60 minutos (90 minutos si se administran dosis superiores a 1.000 mg).Panitumumab se debe administrar en infusin intravenosa mediante una bomba de infusin a travs de una va perifrica o un catter permanente, utilizando un filtro en lnea de baja fijacin a protenas de 0,22 m.EFICACIA CLNICA.La evidencia de la eficacia del panitumumab se basa en los siguientes estudios:

Monoterapia en CCRm refractario a quimioterapia 200204084. Ensayo pivotal: Ensayo abierto en fase III que compara panitumumab ms la mejor terapia de soporte versus la mejor terapia de soporte en pacientes con CCRm refractario a la quimioterapia.Posteriormente, y a raz de la identificacin del marcador biolgico KRAS mutado como predictor de ausencia de respuesta al tratamiento se realiza un anlisis post hoc de subgrupos de este ensayo.200301946. Estudio de extensin del ensayo pivotal. En este estudio se tratan con panitumumab a los pacientes que slo reciban cuidados de soporte del ensayo pivotal en los que hubiera progresin de la enfermedad en la primera revisin (ocho semanas).Los otros tres estudios valorados por la EMEA son ensayos en fase II, multicntricos, abiertos y de un solo brazo en los que se evala seguridad y eficacia de panitumumab en monoterapia en pacientes con CCRm que han fracasado al tratamiento estndar. Los resultados de estos ensayos demuestran que la tasa de respuesta observada es independiente del nivel de expresin del EGFR.No se ha realizado ningn ensayo que compare de forma directa panitumumab vs. Cetuximab.

ENSAYO PIVOTALEnsayo controlado aleatorizado fase III abierto, multicntrico e internacional. No se dise como doble ciego debido a las reacciones adversas del panitumumab a nivel dermatolgico.Participaron 463 pacientes con CCRm que expresaban EFGR tras el fracaso confirmado de regmenes de quimioterapia con oxaliplatino e irinotecn. Fueron asignados de forma aleatoria y en proporcin 1:1 a recibir panitumumab en dosis de 6 mg/kg administrada una vez cada dos semanas ms el mejor tratamiento de soporte (MTS), sin incluir quimioterapia, o bien a recibir slo el MTS. Los pacientes fueron tratados hasta la progresin de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se administr panitumumab ms MTS a 231 pacientes, y 232 recibieron slo MTS. Tras progresin de la enfermedad en el grupo de MTS 176 pacientes recibieron panitumumab y fueron incluidos en un estudio de extensin (20030194).La variable principal fue la supervivencia libre de progresin (SLP). En un anlisis ajustado por los posibles sesgos introducidos por las evaluaciones no planificadas, se obtuvo una SLP ms prolongada en el grupo de panitumumab frente al grupo MTS [Hazard ratio (HR) =0,60; IC 95%, 0,49-0,74; log-rank estratificado p