(otros) autoanticuerpos relacionados...
TRANSCRIPT
(OTROS) AUTOANTICUERPOS RELACIONADOS CON EL
CÁNCER
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 1
Antonio Fernández Suárez. Área de Biotecnología,
Hospital Alto Guadalquivir, Andújar (Jaén)
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 2
Existe una significativa asociación entre las neoplasias y las
enfermedades autoinmunes.
• Muchos fenómenos autoinmunes han sido observados en presencia
de cáncer.
• De forma recíproca, muchos tumores ha sido diagnosticados
mediante observaciones de las enfermedades autoinmunes.
• Como ejemplo: un tercio de los pacientes con hepatitis crónica y/o
cirrosis hepática tienen títulos incrementados y cambios en las
especificidades de los anticuerpos antinucleares (ANA) incluso antes
de la transición al desarrollo del carcinoma hepatocelular.
• Anticuerpos frente a ciertas oncoproteínas y antígenos de genes
supresores de tumores, tal como p53, son detectados antes del
diagnóstico del cáncer o en estadios tempranos de la enfermedad
maligna.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
La activación de mecanismos autoinmunes en pacientes con cáncer puede estar relacionado con el desarrollo de algunas enfermedades reumáticas autoinmunes: • El padecimiento a lo largo de los años de síndromes reumáticos favorece la evolución de las condiciones premalignas. • Todas las patologías reumáticas asociadas al cáncer pueden preceder, aparecer concomitante con el cáncer, o instaurarse después del diagnóstico del mismo. • En un número importante de casos se puede producir la aparición del cáncer meses o años antes de la presentación de la enfermedad reumática. • Los tratamientos con quimioterapia favorecen la aparición de enfermedades reumáticas autoinmunes (cáncer de mama, ovario y linfoma no-Hodgking’s) • Tratamientos con inmunomoduladores (interferón en tratamiento de desordenes mieloproliferativos) también pueden provocar la respuesta autoinmune.
Síndromes reumáticos asociados a cáncer
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 3
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
• Pacientes con ciertas enfermedades reumáticas presentan riesgos
más elevados de padecer cáncer. MIOSITIS INFLAMATORIAS: DERMATOMIOSITIS, POLIMIOSITIS ARTRITIS REUMATOIDE (gammapatía monoclonal), SÍNDROME DE SJÖGREN, VASCULITIS, ESCLERODERMIA, LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO.
Síndromes reumáticos asociados a cáncer
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 4
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
PATRONES NUCLEOPLÁSMICOS: Ac. ANTI-HISTONAS Aparece de forma general en diversas neoplasias
Patrones usuales de IFI asociados a cáncer
dsDNA
Patrón Homogéneo HEp-2
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 5
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
PATRONES NUCLEOLARES
Patrones usuales de IFI asociados a cáncer
Debería considerarse la posibilidad de un tumor maligno cuando los
anticuerpos se detectan como un resultado casual en pacientes sin
fenómeno de Raynaud ni otros síntomas de esclerodermia y en
ausencia de miositis/miopatía.
Relacionados con neoplasias en general
Ac. anti-NOR 90: melanoma maligno y carcinoma hepatocelular.
Ac. anti-U3RNP: carcinoma hepatocelular.
Ac. anti-Scl-70: su persistencia o incremento de los títulos elevan el
riesgo de desarrollar una patología tumoral maligna.
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 6
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
PATRONES NUCLEOLARES
Patrones usuales de IFI asociados a cáncer
Patrón punteado: anti-NOR 90 (anti-hUFB)
Patrón granular grueso: anti-fibrilarina, (anti-U3RNP)
Patrón homogéneo: anti-PM/Scl
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 7
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
PATRONES CITOPLASMÁTICOS
Patrones usuales de IFI asociados a cáncer
Aparato de Golgi
Patrón asociado de forma
clásica al Síndrome de
Sjögren aparecen también en:
• Cáncer de pulmón
• Linfomas
• Degeneración cerebelar
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 8
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
PATRONES CITOPLASMÁTICOS Asociado a la presencia de enfermedad metastásica ósea
Patrones usuales de IFI asociados a cáncer
Vimentina
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 9
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Ro neoplasias en general La Sm RNP Anticuerpos antifosfolípidos neoplasias en general Ac. anti-ADP-ribosa polimerasa Carcinoma broncogénico Factor reumatoide positivo 5-25% en tumores Ac. C-ANCA (anti-PR3) positivo neoplasias en general Ac. anti-ssDNA leucemia (aparición temporal) Ac. anti-enolasa α Cáncer de pulmón y retinopatía Ac. anti-DFS70 (anti-LEDGF) 15% Cáncer próstata Ac. anti-Mi-2 Cáncer de colon y mama Ac. anti-tiroglobulina Ac. microsomales 45% cáncer tiroides
Otros anticuerpos usuales asociados a cáncer
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 10
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos anti-CENP-F (anti-MSA3) El antígeno CENP-F es una proteína de 330 kD, cuyo gen está situado en el cromosoma 1 (q32-41). Es una proteína dependiente del ciclo celular asociada a los centrómeros en prometafase/metafase, que se redistribuye después de la transición metafase/anafase; también tiñe los husos acromáticos en la metafase, así como el huso, la hendidura de clivaje y el puente intercelular adyacente al cuerpo intermedio en la anafase y telofase.
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 11
Autoanticuerpos frente a antígenos de proliferación Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 12
Anticuerpos anti-CENP-F
Diferentes dominios de CENP-F
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 13
Anticuerpos anti-CENP-F
Casiano y cols. (1995)
Rattner y cols. (1997)
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos anti-CENP-F
Los anticuerpos anti-CENP-F son poco frecuentes en autoinmunidad, ya que no están asociados a ninguna enfermedad autoinmune sistémica. En una región implicada en varios tipos de cáncer (pulmón, mama). Aparecen asociados a tumores de origen epitelial.
Si el patrón típico de los
Anticuerpos anti-CENP-F
se encuentra durante el cribado
de ANA sobre células HEp-2,
se recomiendan pruebas
serológicas y clínicas
adicionales para detectar el
desarrollo de una posible
neoplasia.
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 14
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 15
Anticuerpos anti-CENP-F
Cao JY, Liu L, Chen SP, Zhang X, Mi YJ, Liu ZG, Li MZ, Zhang H, Qian CN, Shao JY, Fu LW, Xia YF, Zeng MS.
Prognostic significance and therapeutic implications of centromere protein F expression in human
nasopharyngeal carcinoma. Mol Cancer. 2010 Sep 9;9:237.
El análisis multivariado mostró que el
CENP-F fue factor pronóstico
independiente para la supervivencia del
paciente. Además, se indica un
beneficio potencial de combinar ZOL o
FTI-277 con cisplatino en NPC lo que
sugiere que la expresión de CENP-F
puede tener implicaciones terapéuticas.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 16
Anticuerpos anti-CENP-F Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 17
Anticuerpos anti-CENP-F Ueda S, Kondoh N, Tsuda H, Yamamoto S, Asakawa H, Fukatsu K, Kobayashi T, Yamamoto J, Tamura K, Ishida J,
Abe Y, Yamamoto M, Mochizuki H. Expression of centromere protein F (CENP-F) associated with higher FDG
uptake on PET/CT, detected by cDNA microarray, predicts high-risk patients with primary breast cancer. BMC
Cancer. 2008 Dec 22;8:384.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 18
Anticuerpos anti-CENP-F O'Brien SL, Fagan A, Fox EJ, Millikan RC, Culhane AC, Brennan DJ, McCann AH, Hegarty S, Moyna S,
Duffy MJ, Higgins DG, Jirström K, Landberg G, Gallagher WM.
CENP-F expression is associated with poor prognosis and chromosomal instability in patients with
primary breast cancer. Int J Cancer. 2007 Apr 1;120(7):1434-43.
En 295 tumores, se encontró que la expesión positiva de CENP-F se
asoció significativamente con una peor supervivencia global (p <0,001) y la
reducción de la supervivencia libre de metástasis (p <0,001).
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Estudio de la presencia de los Anticuerpos anti-CENP-F
en pacientes con cáncer vesical
• OBJETIVO: Determinar en pacientes con neoplasia vesical la
presencia de Anticuerpos anti-CENP-F, así como la distribución de
patrones de inmunofluorescencia indirecta (IFI) e intentar
correlacionarlas con las variables anatomopatológicas estudiadas.
• METODOS: Se recopilaron 241 sueros a pacientes diagnosticados
de cáncer de vejiga tras cistoscopia. Además, se incluyó un grupo de
200 controles sanos. Se realizó una técnica convencional de IFI en
cada suero sobre sustrato HEp-2 a una titulación inicial de 1/80.
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 19
Anticuerpos anti-CENP-F en cáncer vesical Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
• No se observó ningún patrón compatible con la morfología del CENP-F.
• Se obtuvo un 49.8% de anticuerpos antinucleares positivos (120/241) en el grupo de pacientes con cáncer, en contraposición al 6.5% (13/200) hallado en el grupo control.
• Los patrones nucleares detectados en los pacientes con cáncer fueron:
• moteado fino (84.1%) • homogéneo (7.1%) • moteado fino y nucleolar (3.5%) • moteado grueso (2.7%) • nucleolar (2.7%)
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 20
Anticuerpos anti-CENP-F en cáncer vesical Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
4 3
2 1
FIGURA 1. Patrón homogéneo (1/160) con cuerpo intermedio (flecha).
FIGURA 2. Patrón nucleolar (1/160).
FIGURA 3. Patrón moteado grueso (1/160).
FIGURA 4. Patrón lisosoma-like (1/160).
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 21
Anticuerpos anti-CENP-F en cáncer vesical Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
A nivel citoplasmático se encontraron 11 sueros con cuerpo intermedio, así como un patrón atípico golgi-like en 7 casos.
9 8 7
6 5
• Patrones Golgi-like a título
1/80 encontrados en siete de
los pacientes con cáncer
(Figs. 5 y 7. T4, G3,
infiltrante, y múltiple; Fig. 8.
T1, G2, superficial y múltiple).
• Este patrón se caracteriza
por una distribución menos
localizada y presencia de
fagosomas (Figs. 7 y 8).
• Nótese la diferencia con un
patrón Golgi típico (Figs. 6 y
9) encontrado en otro de los
pacientes (T1, G2, superficial
y único).
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 22
Anticuerpos anti-CENP-F en cáncer vesical Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Fig. 10. Algunas metafases sospechosas de presentar un patrón CENP-F, se visualizaron mediante microscopía confocal (Fig.11), para su confirmación definitiva.
La Fig. 12 presenta una metafase representativa de un patrón
CENP-F genuino (de nuestra seroteca), imagen que no se halló en ninguno de los pacientes estudiados.
12 11 10
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 23
Anticuerpos anti-CENP-F en cáncer vesical Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
En cuanto a las variables anatomopatológicas consideradas, el
porcentaje de patrones tanto nucleares como citoplasmáticos se
incrementaba con el estadío.
El cáncer vesical, a diferencia de otros tumores epiteliales
descritos, no induce una mayor frecuencia de
Anticuerpos anti-CENP-F
que puedan ser detectados mediante IFI.
Los estudios clínicos de los anticuerpos anti-CENP-F
demuestran una paradoja: cuando se estudian cohortes de
pacientes con cáncer, su frecuencia es baja; cuando se
estudian cohortes serológicas de CENP-F,
las neoplasias son un diagnóstico común.
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 24
Anticuerpos anti-CENP-F en cáncer vesical Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Significación clínica de los Anticuerpos anti-CENP-F
en población patológica no seleccionada
• OBJETIVO:
Se ignora si la aparición de estos autoanticuerpos precede a una
enfermedad maligna. Se ha iniciado un estudio prospectivo de los
pacientes (durante 4 años) que son portadores de anticuerpos
anti-CENP-F, para investigar su frecuencia en nuestra área (Sevilla)
y sus correlaciones clínicas.
• MÉTODOS:
Las muestras (31.700 sueros) fueron estudiadas por IFI en células
HEp-2 (Orkit, Yens, Suiza) y analizadas las historias clínicas
correspondientes a cada paciente.
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 25
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
• Se detectaron 13 pacientes CENP-F positivos (11 mujeres, 2
varones) (rango de edad 14-78 años), a títulos medianos (1/160-
1/1280).
• En nuestra serie de pacientes CENP-F positivos sólo un caso se
correspondía con una enfermedad maligna, y otro con una lesión
hiperproliferativa (pólipos).
• Se establece la baja frecuencia en nuestra área de estos
autoanticuerpos (13 casos/31.700 sueros patológicos de diversos
diagnósticos, aprox. 0.04%).
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 26
Significación clínica de los Anticuerpos anti-CENP-F
en población patológica no seleccionada
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 27
Significación clínica de los Anticuerpos anti-CENP-F
en población patológica no seleccionada
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 28
Significación clínica de los Anticuerpos anti-CENP-F
en población patológica no seleccionada Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
1) Mujer de 49 años con hipertransaminasemia.
2) Hepatitis crónica VHC con lesiones vasculíticas en MMII y marcadores
tumorales negativos.
3) Poliartritis FR+.
4) Antecedentes de eritema nodoso, anticoagulante lúpico positivo e IgM
elevada.
5) 1 caso procedente de Dermatología por aftas orales recurrentes.
6) Mujer con antecedentes, hace 4 años, de tumor occipital, cuya biopsia
revela lesión focal sin estructuras neoplasicas, con gliosis y áreas de
desmielinización, sugiriendo lesión isquémica, LES con nefropatía terminal,
infección por virus B en la infancia.
7) Vasculitis granulomatosa con afectación cutánea y adenopatías no
malignas, Mantoux negativo y BAAR (-) en esputo, no sarcoidosis.
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 29
Significación clínica de los Anticuerpos anti-CENP-F
en población patológica no seleccionada
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
8) Varón de 14 años con antecedentes de ictiosis vulgar desde la infancia,
úlceras corneales de repetición, se descarta enfermedad sistémica, en
particular S. de Sjögren.
9) Mujer de 42 años con antecedentes familiares (2 primas con LES) y un
aborto de 3 meses, con artralgias no inflamatorias, bioquímica normal.
10) Mujer de 78 años de edad con síndrome constitucional, aumento de
fosfatasa alcalina, divertículos, pólipos, en ECO abdominal ligera
ectasia en sistema colector bilateral, pendiente TAC abdominal,
cardiopatía isquémica, hiperlipidemia.
11) Paciente con parálisis incompleta del III par, sin dilatación de la pupila,
con ptosis de causa sin filiar.
12) Paciente de 80 años en radioterapia por carcinoma epidermoide de
celulas pequeñas de cervix.
13) Varón con neumopatía intersticial sin datos clínicos de tumor,
broncoscopia negativa.
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 30
Significación clínica de los Anticuerpos anti-CENP-F
en población patológica no seleccionada
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Conclusiones
Existe una baja frecuencia de los anticuerpos anti-CENP-F en
nuestra área geográfica.
Se observa una gran heterogeneidad en los diagnósticos de los
pacientes que presentan estos autoanticuerpos.
Dada la rareza de los Anticuerpos anti-CENP-F, son necesarios
estudios multicéntricos más amplios para llegar a conclusiones
válidas de su significado clínico.
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 31
Significación clínica de los Anticuerpos anti-CENP-F
en población patológica no seleccionada
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 32
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 33
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 34
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 35
MIOSITIS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS (MII)
• Grupo heterogéneo de enfermedades autoinmunes
• Son muy poco frecuentes.
• Etiología desconocida.
• Se caracterizan por una progresiva debilidad muscular, y también por
afectación en la piel, pulmones y articulaciones.
• De acuerdo a sus diferencias Clínicas e histopatológicas se pueden
clasificar en:
• POLIMIOSITIS (PM)
• DERMATOMIOSITIS (DM)
• MIOSITIS POS CUERPOS DE INCLUSION (MCI) No hay datos claros de riesgo cáncer; hematológicas LLC (6.4%), carcinoma hepatocelular,
vejiga y endometrio.
• DERMATOMIOSITIS AMIOPATICA (dermatomiositis sine miositis) Anticuerpos anti-CADM-140.
• MIOPATÍA NECROTIZANTE AUTOINMUNE No hay datos claros de riesgo cáncer; asociado a anticuerpos anti-HMGCR, anti-SRP)
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 36
MIOSITIS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS (MII) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 37
MII y RIESGO CÁNCER
• La relación entre las MII, especialmente la dermatomiositis, y las
neoplasias fue descrita ya hace más de cien años:
Sterz G (1916) Polymyositis. Berl Klin Wochenschr 53:489.
Desarrollo de un carcinoma gástrico.
Kankelheit H (1916) Uber primare nichteitrige Polymyositis. Dtsch Arch Klin
Med 120:335–49.
Desarrollo de un cáncer de mama.
• No obstante, hay discrepancias significativas en la literatura con
respecto al grado del riesgo de padecer neoplasias.
• En lo que coinciden la mayoría de estudios es que la dermatomiositis
es el cuadro que genera mayores riesgo:
DERMATOMIOSITIS riesgo 2.17- 6.5 veces
POLIMIOSITIS riesgo 1.7-2.2 veces (0 en algunos estudios)
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 38
MII y RIESGO CÁNCER - Literatura
Estudio País Número de pacientes
Neoplasias en DM
Neoplasias en PM
Bohan y cols. 1977 USA 153 8/53 (15.0%) 5/57 (9.0%) Airio y cols. 1994 Finlandia 311 19/71 (26.7%) 12/175 (6.8%) Buchbinder y cols. 2001 Australia 406 36/85 (42.0%) 58/321 (18.0%) Stockton y cols. 2001 Escocia 705 77/286 (27.0%) 71/419 (17.0%) Hill y cols. 2001 Suecia, Dinamarca y Finlandia 1532 115/618 (18.6%) 95/914 (10.0%) Pomyi y cols. 2005 Hungría 251 22/90 (24.0%) - Andras y cols. 2008 Hungría 309 30/103 (29.0%) 4/206 (3.0%) Antiochos y cols. 2009 USA 198 24/61 (40.0%) 3/59 (5.0%) Chen y cols. 2010 Taiwan 1655 95/1012 (9.4%) 33/643 (4.4%) Kuo y cols. 2011 Taiwan 1303 117/803 (13.8%) 31/500 (6.2%) So y cols. 2011 Korea 151 29/98 (23.5%) 2/53 (3.8%) Shu y cols. 2011 China 188 10/100 (10.0%) 1/41 (2.4%) Limaye y cols. 2012 Australia 373 7/49 (14.3%) 20/191 (10.5%) Chen y cols. 2014 Sur China 246 60/246 (24.2%) - Bodoki y cols. 2014 Hungría 320 4/73 (5.5%) 2/211 (1%) Neri y cols. 2014 Italia 162 18/73 (25.0%) 9/89 (10.0%)
Tomado parcialmente de Tiniakou y cols. Clin Rev Allerg Immunol 2015.
Publicaciones con más de 150 casos.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 39
MII y RIESGO CÁNCER – Causas discrepancias
• Miositis es una enfermedad rara; baja frecuencia, pocos casos.
• Diferentes tiempos de estudio;
Seguimiento previo y posterior (3 años).
• La mayoría de los estudios son retrospectivos.
Se utilizan codificaciones al alta.
Errores de codificación (hasta un 7%, Sigurgeirsson y cols, 1992).
Se excluyen pacientes por falta de histología.
Se cruzan casos de DM con PM por falta de datos
dermatológicos; MCI como PM.
Pacientes vistos en varias instituciones.
Diferentes criterios de clasificación
(Bohan y Peter vs. Biopsia Muscular).
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 40
• TIPO E HISTOLOGÍA DEL CÁNCER. DM adenocarcinomas
(Pulmón, ovario, mama, colorrectal, cervix, vejiga, nasofaríngeo, esófago,
páncreas y renal)
PM enfermedades hematológicas
Linfomas (algunos casos pulmón y vejiga)
• RELACIÓN TEMPORAL DESDE EL DIAGNÓSTICO DE LA MII Y LA
APARICIÓN DEL CÁNCER. El cáncer puede aparecer antes, durante o después del diagnóstico de la MII.
Existe un pico de riesgo (entre 5 y 6 veces más) el primer año antes o tras el
diagnóstico de MII (DM/PM) (60-70% casos de cáncer).
El riesgo se mantiene 2 años antes y 3 después del diagnóstico.
Dentro de los 5 años el riesgo disminuye a niveles basales en PM, excepto
para DM (discrepancias en la literatura) baja y/o se mantiene (colorrectal y
páncreas).
Riesgo linfoma sólo esta incrementado el primer año (PM/DM).
MII y RIESGO CÁNCER Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 41
• EDAD.
La asociación de MII juvenil y malignidad es muy infrecuente. Registro húngaro de tumores pediátricos (1971); 6360 TS y 2840 H, sin casos.
El riesgo aumenta con la edad en la mayoría de estudios.
DM
Tres veces más riesgo en pacientes mayores de 45 años.
15-44 años sólo 2 veces más riesgo.
PM
A más edad más riesgo excepto Stockton y cols. (2001),
da más riesgo al rango de 15-44, que al de 45-74 años.
• SEXO.
31 estudios confirman el sexo masculino como factor de riesgo.
DM
Hombres 3.3, mujeres 2.8
PM
Hombres 1.4, mujeres 1.2
MII y RIESGO CÁNCER Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 42
MII y RIESGO CÁNCER
• DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA. Diferente epidemiología.
En Asia los tumores nasofaríngeos y pulmón son
los más frecuentes (mama, colon, estómago y hepatobiliar).
En Europa y Norteamérica, ovario más frecuente [DM (10.5), pulmón (5,9), mama (2.2); PM linfoma no-Hodking (3.7),
pulmón (2.8) y vejiga (2.4)].
• CLÍNICA
Debilidad muscular progresiva y severa.
Disfagia y disfunción orofaríngea.
• BIOQUÍMICA y GENÉTICA
Niveles elevados de CK. (4 primeros meses, entre el debut y el diagnóstico).
Niveles elevados de VSG (>35mm).
Niveles elevados de PCR.
HLA-A28 en Australia.
Niveles bajos de C3 y C4 en DM
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 43
Factores protectores
• MARCADORES
Niveles bajos de recuento basal de linfocitos (<1500/µL).
ANA positivo.
Presencia de anticuerpos anti-ENA.
Presencia de anticuerpos Mi-2 (marcador de buen pronóstico).
Presencia de anticuerpos anti-sintetasas:
anti-Jo-1 (anti-histidil-ARNt sintetasa); (divergencias literatura).
• CLÍNICA
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI). Resultado contradictorio ya que debería ser al revés; no obstante estos pacientes tienen un
peor pronóstico, y puede ser posible que no de tiempo a que los tumores subclínicos
aparezcan.
Presencia de artritis/artralgias.
Síndrome de Raynaud.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 44
AUTOANTICUERPOS MARCADORES
DE MII Y CÁNCER
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 45
AUTOANTICUERPOS MARCADORES
DE MII Y CÁNCER
Anticuerpos anti-p155 (anti TIF-1 γ)
Sensibilidad 78%, especificidad 89% para el diagnóstico de cáncer
asociado a miositis. VPP 58% VPN 95%.
Un paciente con DM con anticuerpos anti-p155 tiene 18 veces más
riesgo de cáncer.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 46
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 47
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 48
Uso de los Marcadores Tumorales en las Miopatías
• El uso de marcadores tumorales serológicos convencionales para
cribado general no está recomendado.
• Falta de especificidad y falsos positivos.
• No obstante, debido a la alta incidencia de cáncer en pacientes con
DM/PM, podrían estar indicados, aunque su uso es controvertido.
• Existen pocos estudios al respecto: Whitmore y cols. (1997). Gynecol Oncol 65 (2):241-4.
14 mujeres con DM; cuatro desarrollaron cáncer de ovario.
Cribado de cáncer de ovario con CA-125 de 5-19 meses antes:
sensibilidad 50% - especificidad 100%.
Amoura y cols. (2005). Cancer epidemiol Biomarkers Prev 14(5):1279-82.
102 pacientes: 64 mujeres y 38 hombres; hasta 5 años seguimiento.
Excluye los falsos positivos de los marcadores.
Cribado de cáncer con CEA, CA125, CA 19-9 y CA15-3.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 49
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 50
• Recomienda el uso CA125 y CA19-9 para evaluar el riesgo de
desarrollar tumores sólidos en DM sin enfermedad inflamatoria
pulmonar.
• El riesgo es alto si los marcadores son positivos el primer año.
• También recomienda realizar determinaciones seriadas de CA125.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 51
CONTROVERSIA USO MARCADORES TUMORALES
Wong RC y cols (2002). J Clin Rheumatol 8(4):204-7.
Describe la elevación de CA15-3 en una paciente con dermatomiosistis
amiopática y enfermedad pulmonar intersticial, siendo el resultado del
marcador un falso positivo para la presencia de neoplasia.
András y cols. (2008) J Rheumatol 35(3):438-44.
309 pacientes con miositis;
37 neoplasias; 30 DM (28,8%) y 7 PM.
En 64,8% de los casos, la malignidad y la miositis aparecieron en 1 año.
Los marcadores tumorales no predijeron los tumores ocultos.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 52
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 53
Resumen
La presencia de un patrón CENP-F en un estudio rutinario de ANAs
mediante IFI, debería generar un aviso al médico peticionario.
El diagnóstico de una dermatomiositis implica un riesgo muy elevado de
padecer un cáncer durante el primer año, en especial varones mayores de
45 años.
Los anticuerpos anti-p155/140 presentan un valor predictivo negativo
cercano al 100% para la presencia de neoplasia en el contexto de una MII.
El uso de marcadores tumorales convencionales para cribado de neoplasias
en pacientes con MII es controvertido.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 54
Reflexiones
La cooperación de los Laboratorios Clínicos y los Servicios Clínicos es
especialmente útil para la evaluación de la relevancia clínica y
patológica que pudieran presentar todos aquellos hallazgos de
anticuerpos relacionados con la patología tumoral.
Esta visión y cooperación multidisciplinar de la asistencia, también
debe de trasladarse a los diferentes Servicios/Áreas o Secciones de
los Laboratorios Clínicos.
Abordar nuevos estudio o proyectos de investigación en las zonas
grises del conocimiento desde abordajes multidisciplinares, casi
siempre ofrece resultados novedosos y muy interesantes.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 55
CUESTIONARIO Pregunta 1
¿Cuál de los siguientes casos con patología
autoinmune presenta un riesgo más elevado de
padecer cáncer?
A. Polimiositis diagnosticada hace 5 años a
una mujer de 30 años.
B. Dermatomiositis diagnosticada hace 6
meses en varón de 52 años.
C. Miositis por cuerpos de inclusión en mujer
de 26 años.
D. Mujer de 45 años con artritis reumatoide.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 56
CUESTIONARIO Pregunta 2
¿Ante qué situación de las descritas a continuación
deberíamos realizar exploraciones complementarias
y/o un seguimiento para descartar la presencia de
una neoplasia?
A. ANAs positivos título 1/1280.
B. Títulos altos de Ac. anti-CENP-F.
C. Anticuerpos anti-p155/140 positivos en DM.
D. B y C son ciertas
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Anticuerpos Onconeuronales en la búsqueda de neoplasias de Origen Desconocido – Zaragoza – 19 de octubre de 2016 57
CUESTIONARIO Pregunta 3
La ausencia de uno de los siguientes marcadores
excluye la presencia de neoplasia en DM, ¿Cuál es?
A. Anticuerpos anti-Jo1.
B. Anticuerpos anti-CENP-F mediante IFI.
C. Anticuerpos anti-p155/140.
D. Anticuerpos anti-SRP.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016