ORTOMIXOVIRUS

Diapo 2: Los únicos miembros de la familia de los ortomixoviridae son los virus de la gripe A, B y C, solamente los virus A y B provocan enfermedad significativa en el ser humano. Los ortomixovirus tienen envoltura y un genoma de ARN segmentado de sentido negativo, este genoma segmentado del virus es el que le facilita el desarrollo de nuevas cepas por medio de la mutación y reorganización de los segmentos genéticos entre distintas cepas humanas y animales (esta sería la gripe A) del virus. Esta inestabilidad genética es la responsable de las epidemias anuales debido a la mutación que es la variación genética y las pandemias genómicas por la reorganización que es el cambio.

Diapo 3: Los virus de la gripe son virus respiratorios que provocan sintomatología respiratoria y los clásicos síntomas gripales que son: fiebre, malestar, cefalea y mialgias, que es el dolor por todo el cuerpo

Diapo 4: ESTRUCTURA: Los viriones de la gripe son pleomorfos, es decir, forma variable, esféricos o tubulares, con un diámetro variable de 80 a 120 nm. La envoltura contiene dos glicoproteínas; hematoglutina (HA) y neuraminidasa (NA), y su cara interna se reviste de las proteínas de la matriz (M1) y de membrana (M2).

Diapo 5: El genoma de los virus de la gripa A y B está formado por ocho segmentos de nucleocápside helicoidal diferentes, en cada uno de los cuales hay un ARN de sentido negativo unido a la nucleoproteína (NP) y la transcriptasa (componentes de la ARN polimerasa: PB1, PB2, PA). El virus de la gripe C solo posee siete segmentos genómicos.

Los segmentos genómicos del virus de la gripe A contienen entre 890 y 2340 bases. Todas las proteínas están codificadas en segmentos distintos, con excepción de las proteínas no estructurales (NS1 y NS2) y las proteínas M1 y M2, cada una de las cuales se transcribe a partir de un segmento.

Diapo 6: La hematoglutina forma un trímero en forma de punta; cada unidad es activada por una proteasa y se divide en dos subunidades que se mantienen unidas por un puente disulfuro. La HA tiene diversas funciones: es la proteína de unión vírica, esta se une al ácido siálico de los receptores de la superficie celular epitelial; estimula la fusión de la envoltura a la membrana celular; la hematoglutina (une y agrega) eritrocitos humanos, de pollo y de cobaya (ratón curi), y desencadena la respuesta protectora de los anticuerpos neutralizantes. Los cambios que sufre la estructura de la HA como consecuencia de procesos de mutación son los responsables de los cambios menores “variaciones” y mayores “cambios” de la antigenicidad (es poder comportarse como un antígeno, es decir, provocar la formación de anticuerpos). Las variaciones se restringen al virus de la gripe A, y las distintas HA se denominan H1, HA2, etc.

Diapo 7: La glucoproteina NA: Forma un tetrámero y tiene actividad enzimática. La NA escinde (divide) el ácido siálico de las glucoproteinas, incluido el receptor celular. La escisión del ácido siálico de las proteínas del virión impide el agrupamiento y facilita la liberación del virus de las células infectadas, hasta tal punto que la NA es el objetivo de dos fármacos antivíricos, zanamivir (es un inhibidor de la neuraminidasa utilizado en el tratamiento de la gripe común y en la profilaxis del virus A y B) y oseltamivir (se basa en la inhibición de las neuraminidasas presentes en el virus de la gripe). La NA forma un tetrámero y tiene actividad enzimática. La NA del virus de la gripe A también experimenta cambios antigénicos, y sus principales variantes reciben las denominaciones N1, N2, etc.

Diapo 8: Las proteínas M1, M2 y NP: son específicas de tipo gamma, por tanto, se utilizan para distinguie los virus de la gripe A, B y C. Las proteínas M1 revisten el interior del virión y estimulan su ensamblaje. La proteína M2 forma un canal de protones en las membranas y estimula la pérdida de la envoltura y la liberación del virus. La proteína M2 del virus de la gripe A es un objetivo de los fármacos antivíricos amantadina y rimantadina.

Diapo 9: En esta tabla basicamente se menciona un resumen de lo que ya hemos hablado.

Diapo 10: La replicación vírica empieza con la unión de la HA a estructuras específicas de ácido siálico de las glucoproteínas de la superficie celular. A continuación, el virus es internalizados en una vesícula recubierta y se transfiere a un endosoma. La acidificación del endosoma hace que la HA se pliegue sobre sí misma y exponga las zonas hidrófobas de la proteína que facilita la fusión. Como consecuencia de ello, la envoltura vírica se fusiona a la membrana endosómica. El canal de protones creado por la proteína M2 favorece la acidificación del contenido de la envoltura e interrumpe la interacción entre la proteína M1 y la NP, para permitir la pérdida de envoltura y la transmisión de la nucleocápside al citoplasma. A diferencia de lo que sucede en la mayor parte de los virus RNA, la nuclocápside del virus de la gripe viaja hasta el núcleo donde se transcribe en RNA mensajero. La transcriptasa del virus de la gripe (PA;PB1,PB2) utiliza moléculas de RNA mensajero de la célula anfitriona como cebador para la síntesis de RNA vírico. Para ellos se apropia de la región del extremo metilado del RNA, secuencia que necesita para la unión eficaz a los ribosomas. Todos los segmentos del genoma se transcriben en RNA mensajero con cabezas en sus extremos 5 prima y una cola de poliadenilo (poli-A) en el extremo 3 prima de cada una de las proteínas individuales, excepto los segmentos de las proteínas M y NS, que se conectan de distinta forma (utilizando enzimas celulares) para producir dos RNA mensajeros diferentes. Los RNA mensajeros se traducen en proteínas en el citoplasma.

Diapo 11: Las glucoproteínas HA y NA son preocesadas por el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi. La proteína M2 se inserta en la membrana celular. Su canal de protones impide la acidificación de Golgi y otras vesículas, evitando así el plegado inducido por el ácido y la inactivación de la HA dentro de la célula. La HA y NA se transportan hacia la superficie celular.

Se fabrica un molde de sentido positivo para cada segmento de RNA, y el genoma de RNA de sentido negativo se replica en el núcleo. Los segmentos del genoma se transportan hacia el citoplasma y se unen a la polimerasa y proteínas NP para formar nucleocápside y la proteína NS2 facilita el transporte de las ribonuclecápsides al interior del citoplasma donde interaccionan con la proteína M1, que revisten las secciones de la membrana plasmática que contienen M2, HA y NA. Los segmentos del genoma se envuelven de forma aleatoria y cada virión contiene de 8 a 11 segmentos. Este proceso produce una pequeña cantidad de viriones con un conjunto completo de los ocho segmentos genómicos y numerosas partículas defectuosas. Las partículas son antigénicas y también provocan interferencias, lo que puede limitar la progresión de la infección. El virus abandona la célula por gemación de manera selectiva desde la superficie (via aérea) apical como consecuencia de una inserción preferencial de la HA en esta membrana. El virus se libera aproximadamente 8 horas después de la infección.

Diapo 12: Inicialmente el virus de la gripe establece una infección local de las vías respiratorias superiores. Para hacer esto, primero el virus une y destruye las células secretoras de mucosidad, las células ciliadas y otras células epiteliales de estas vías, al hacer esto, está eliminando el primer sistema defensivo. La NA (Neuraminidasa, que es una enzima presente en la envoltura de la cápside del virus de la gripe, junto con la hemaglutinina, HA) facilita el desarrollo de la infección, ya que esta corta los residuos de ácido sialico (Este acido se encuentra en el moco asociado a las

membranas mucosas de la boca, la nariz o el tracto respiratorio; contiene glicoproteínas que atrapa las hemaglutininas del virus de la gripa, esta HA es la responsable de la unión del virus a la célula infectada) de la mucosidad para así poder acceder al tejido.

La liberación preferente del virus en la superficie apical de las células epiteliales (Cara opuesta a la cara basal y está orientada hacia la superficie epitelial.) y en el pulmón, facilita su diseminación intercelular y a otros anfitriones (ellos se desprenden de la superficie apical de células epiteliales (por ej.: las células bronquiales) y van a la luz del túbulo pulmonar, por lo que tiene tropismo pulmonar; es decir, que tiene la capacidad de infectar particularmente las células de este órgano. La razón es que la HA se adhiere a una enzima (triptasa), el cual está restringida al epitelio pulmonar. Sin embargo los subtipos de HA, llamados H5 y H7, permiten adherirse a otras enzimas que les da acceso a otros órganos además del pulmón). Si el virus se extiende hasta las vías respiratorias inferiores, la infección puede provocar una descamación grave del epitelio bronquial o alveolar hasta dejar una única capa basal de células o alcanzar la membrana basal (esta capa es mucho más sensible, es incapaz de retener el moco y su exposición es la causa de la mayor parte de los síntomas respiratorios del cuadro).

Además de alterar las defensas naturales de las vías respiratorias, la infección de la gripe facilita la adhesión bacteriana a las células epiteliales. Es decir, la neumonía puede ser el resultado de la patogenia vírica o de una infección bacteriana secundaria. El virus de la gripe también puede provocar una viremia transitoria o muy leve, pero rara vez afecta a otros tejidos distintos pulmón.

Histológicamente, la infección por virus de la gripe provoca una respuesta inflamatoria en las células de las membranas mucosas, en las que participan principalmente, los monocitos, linfocitos y pocos neutrófilos. El tejido pulmonar puede presentar una afección de las membranas hialinas (plasma sanguíneo combinado con fibrina y neumocitos alveolares necróticos en el alveolo pulmonar), enfisema alveolar (destrucción de las paredes alveolares) y necrosis de los tabiques alveolares. (fig. 59.3)

HA Se enlaza a glicoproteínas y glicolípidos de la membrana celular que contienen residuos de ácido siálico y que son usados como

receptores para la infección viral.

NA Degrada el ácido siálico de las glicoproteínas y glicolípidos usados como receptores para la infección viral.

Diapo 13: Las respuestas de interferón y citocícinas (los cuales son fundamentales en el control de la expresión del virus) alcanzan su máxima intensidad casi al mismo tiempo que la infección en las secreciones nasales y son concomitantes, o sea, actúa en el mismo sentido a la fase febril del proceso infeccioso. Las respuestas mediadas por los linfocitos T son importantes para la curación y la inmunopatogenia. Sin embargo, la infección por el virus de la gripe reduce la función de los macrófagos y los linfocitos T obstaculizando la resolución inmunitaria del cuadro. Es interesante destacar que la curación suele preceder a la detección de anticuerpos en el suero o las secreciones.

La protección frente a las reinfecciones depende principalmente de la elaboración de anticuerpos frente a HA, aunque estos anticuerpos también confieren protección. La respuesta humoral es específica para cada cepa de virus de la gripe, aunque la respuesta inmunitaria celular es más general y capaz de reaccionar ante cepas del virus de la gripe del mismo tipo (virus de la gripe a o b). Entre los objetivos antigénicos de las respuestas de los linfocitos T figuran algunos péptidos de la HA, así como proteínas de la nucleocápside (NP; PB2, que la subunidad PB2 de la polimerasa del virus de la gripe es esencial para la replicación viral) y la proteína M 1. Las proteínas NP, PB2 y M 1 difieren en los virus de la gripe A y B, pero no en distintas cepas de estos virus; por consiguiente, la memoria inmunitaria residente en los linfocitos T puede conferir una protección frente a una futura infección por cepas diferentes del virus de la gripe A o B.

Diapo 14: Los síntomas y la evolución cronológica del cuadro están determinados por el interferón

y la respuesta de los linfocitos T, así como por la magnitud de la pérdida de tejido epitelial.

Normalmente la gripe es una enfermedad de resolución espontánea que rara vez afecta a otros

órganos distintos del pulmón. Muchos de los síntomas clásicos de la «gripe» (p. ej., fiebre,

malestar, cefalea y mialgias) son inducidos por el interferón. La reparación del tejido dañado se

inicia en el plazo de 3 a 5 días desde la aparición de los síntomas, aunque puede durar hasta 1

mes o más, en especial en los ancianos. La evolución cronológica de la infección por el virus de Ia

gripe se ilustra en la figura 59-4.

Diapo 15:Epidemiología: Las cepas de virus de la gripe A se clasifican en función de las 4

características siguientes:

Tipo A, B y C Lugar del primer aislamiento Fecha del primer aislamiento Antígeno HA y NA

Ej: Cepa de virus de la gripe puede denominarse así:

A / Bangkok / 1 / 79 (H3 N2)

Virus de la gripe A

Se aisló por primera vez

Enero 1979 Contiene antígenosHA y NA

Respectivamente.

Los virus de la gripe B se designan igualmente solo que sin mencionar el antígeno, debido a que este virus no experimenta cambios antigénicos (es el proceso por el cual dos cepas de virus distintos o "n" virus distintos se combinan para dar lugar a un nuevo subtipo de virus llevando una mezcla de los antígenos de los virus originales) ni pandemias como el virus de la gripe A.

El tipo C es el tipo menos común de influenza. Se puede encontrar en perros, cerdos y humanos. Rara vez afecta a adultos pero si puede infectar a niños. No provoca epidemias pero puede causar infecciones respiratorias y complicaciones.

Diapo 16: Las cepas del virus de la gripe A surgen de procesos de mutación y reordenamiento.

La diversidad genética se basa en la estructura del genoma y su capacidad para infectar y

multiplicarse en el ser humano y especies animales. (EN CUANTO A LA ESTRUCTURA:

El genoma del Virus influenza A está contenido en ocho cadenas simples (no apareadas) que

codifican diez proteínas: HA, NA, NP, M1, M2, NS1, PA, PB1, PB1-F2, PB2. La naturaleza

segmentada del genoma permite el intercambio del repertorio genético entre las diferentes

cepas virales durante la cohabitación celular, por eso se las denomina recombinantes.)

Diapo 17: Se pueden producir virus híbridos por una coinfección de diferentes cepas del virus de la gripe A en una misma célula. ( El virus híbrido es la unión de dos virus diferentes en una misma célula)

Diapo 18: A causa de la sobrepoblación y el contacto entre personas y animales (cerdos, pollo, patos) da origen a cepas pandémicas del virus de la gripe.

(Los cambios antigénicos es decir la combinación de distintos virusPara dar uno nuevo se puede presentar de forma menor o mayor)Cambios antigénicos menores mutación de los genes HA y NA provoca brotes locales de infecciones por los virus de la gripe A y BCambios antigénicos mayores reorganización de los genomas de distintas cepas. Solamente sucede con el virus de la gripe A.

Diapo 19: El virus de la gripe permanece en una comunidad durante 4-6sem. TransmisiónLa infección de la gripe se transmite a través de gotitas respiratorias expulsadas al hablar, respirar y toser las cuales al ser inhaladas depositan un inóculo infeccioso en el epitelio de las vías respiratorias, o bien por contacto con manos o superficies contaminadas. El periodo de incubación (desde la exposición hasta el inicio de la enfermedad) varia de 1 a 4 días. El virus también puede sobrevivir en las superficies inertes durante 1 día. La población vulnerable son los niños principalmente aunque también: -personas inmunodeprimidas: mujeres embarazadas-ancianos

-problemas cardíacos y pulmonaresLa fase infecciosa precede a la aparición de los síntomas y dura mucho tiempo.

Diapo 20: ENFERMEDADES CLINICAS: Dependiendo del grado de inmunidad a la cepa del virus infectante y de otros factores, la infección puede ser desde asintomática hasta grave. Las personas propensas son aquellas con enfermedad cardiaca respiratoria subyacente, los individuos con deficiencia inmunitaria y fumadores.

Después de un periodo de incubación de 1 a 4 días,

Diapo 21: el “síndrome gripal” empieza con un leve pródromo (se utiliza en medicina para hacer referencia a los síntomas iniciales que preceden al desarrollo de una enfermedad) de malestar, con las siguientes apariciones:

- Cefalea que dura unas horas

- aparición súbita de fiebre (periodo de 3 y 8 días)

-escalofríos, mialgias intensas (Las mialgias consisten en dolores musculares que pueden afectar a uno o varios músculos del cuerpo).

-pérdida de apetito y habitualmente una tos no productiva

La recuperación se completa entre 7 a 10 días.

Diapo 22: La gripe en niños (menores de 3 años) puede provocar bronquiolitis(es una hinchazón y acumulación de moco en las vías aéreas más pequeñas en los pulmones) , laringotraqueabronquitis(una enfermedad respiratoria en reacción generalmente post

una infección viral aguda de las vías respiratorias superiores), otitis media, vomitos y dolor abdominal.

Se puede presentar tambn complicaciones como: neumonía bacteriana (La neumonía bacteriana es una enfermedad respiratoria infecciosa y contagiosa que afecta a los pulmones. Las bacterias se instalan en la nariz, los senos paranasales o la boca, y de ahí propagarse a los pulmones la más común el Streptococcus pneumoniae,), miositis(La miositis es la inflamación de los músculos esqueléticos, que también se llaman músculos voluntarios) y síndrome de Reye(El síndrome de Reye afecta a todos los órganos del cuerpo pero daña principalmente el hígado y el cerebro, los niños tratados con salicilatos(acido acetilsalicilico)corren un riesgo mayor de padecer este síndrome).

Las infecciones bilaterales secundrias se puede deber a streptococcus pneumoniae ( coloniza al nasofaringe neumococo es un microorganismo microaerófilo, catalasa negativo, que se encuentra dentro del grupo de las bacterias ácido lácticas, ya que este compuesto es el principal producto resultante de la fermentación de carbohidratos. como puede ser la meningitis, la neumonía bacteriana, la fascitis necrotizante, la faringitis o la endocarditis), haemophilus influenzae (es una bacteria gramnegativa que causa meningitis e infecciones respiratorias agudas, principalmente en los niños, Es un huésped habitual del árbol respiratorio del ser humano únicamente) o staphylococcus aureus (suele estar en la piel y en las membranas mucosas sin llegar a causar

infección, pero cuando penetra en los tejidos –como puede ser en el caso de una herida– puede ocasionar una amplia gama de infecciones debido a su producción de toxinas)

Diapo 23: ESTE CUADRO LO PUEDEN LEER.

Diapo 24: DIAGNOSTICO DE LABORATORIO El diagnostico de la gripe suele basarse en los síntomas caracteristicos, la estación y la presencia del virus en la comunidad. El virus se obtiene de secreciones respiratorias , generalmente se aisla en cultivos celulares primarios de riñon de mono, aveces suele ser difícil distinguir los efectos citopatologicos inespecificos pero se peuden detectar a los 2 dias. Antes de que aparezcan los efectos citopatologicos, puede manifestarse la hemadsorcion (Proceso en el que una sustancia o un agente, como ciertos virus y bacilos, se adhieren a la superficie de un eritrocito.

La adicion de medios que contengan el virus de la gripe a eritocitos estimula la formación de un agregado gelatinoso debido a la hemaglutinación (es un método donde no se mide la capacidad infecciosa de las partículas virales. Es una técnica indirecta para medir partículas virales)

La reacción en cadena de la polimerasa-transcriptasa inversa (PCR-TI), la cual utiliza cebadores genéricos de estos virus, se emplea para detectar y diferenciar ambos virus, y los cebadores dotados de una mayor especificidad se pueden aplicar para distinguir las distintas cepas, H5N1.

Los enzimoinmunoanalisis o los métodos de inmunofluorescencia se usan para detectar la presencia de antígeno vírico en células exfoliadas, secreciones respiratorias o cultivos ceularesy poseen mayor sensibilidad.

La vacuna de la gripe es una mezcla de extractos o proteínas HA y NA purificadas de 3 cepas distintas del virus. Las vacunas se preparana apartir de virus cultivados en huevos embrionados y posteriormente inactivadas por mecanismos químicos.

Se recomienda la vacunación generalizada enn persnas mayores de 50 años, profesionales

sanitarios, embarazadas, etc

Diapo 25: TRATAMIENTO, PREVECION Y CONTROL El Fármaco antivírico amantadina (Antiviral: inhibe acoplamiento de partículas víricas y posterior liberación del ác. nucleico; impide fusión cubierta vírica con membrana vacuolar; interfiere en penetración del virus a través de membrana celular. Antiparkinsoniano, potencia respuesta dopaminérgica del SNC, libera dopamina y noradrenalina almacenadas e impide recaptación.) y su análogo rimatadina inhibe una fase del proceso de perdida de la envoltura del virus de la gripe A, pero no afecta a los virus de la gripe B ni C. El objetivo d esu actividd es la proteína M2.

Tanto zanamivir (se inhala y Inhibe neuraminidasas del virus de la gripe, bloqueando la liberación de nuevas partículas víricas y reduciendo la propagación del virus ) como oseltamivir(via oral y El oseltamivir es un inhibidor selectivo de las neuraminidasas del virus de la gripe, unas glicoproteínas enzimáticas que se encuentran en superficie del virión. Estas enzimas son esenciales para la la liberación de las partículas virales recién formadas a partir de las células infectadas y la diseminación posteriordel virus infeccioso por el organismo. ) Inhiben los virus d la gripe A y B como inhibidores enzimáticos d ela neuraminidasa. En ausencia de esta enzima, la hemaglutinina del virus se une al acido sialico de otras partículas víricas para formar grumos, impidiendo asi la liberación del virus.

Son eficaces para la profilaxis y el tratamiento durante las primeras 24 a 48 horas tras el inicio d la infección. La mejor forma de controlar el virus es la vacunación debido a que la transmisión aérea es casi imposible de limitar.