NUTRIGENÉTICA Y NUTRIGENÓMICA

JUAN JOSÉ ORTEGA HUETE

FIR 1 ANÁLISIS CLINICOS

HOSPITAL VIRGEN DE LOS LIRIOS

CONTENIDOS

INTRODUCCIÓN: ENVEJECIMIENTO, ENFERMEDADESY NUTRICIÓN.

ENFERMEDADES MONOGÉNICAS Y POLIGÉNICAS

CONCEPTOS: NUTRIGENÓMICA Y NUTRIGENÉTICA.

EPIGENÉTICAY OBESIDAD.

FACTORES DETRANSCRIPCIÓN: ALIMENTOS Y RECEPTORES NUCLEARES.

GENESY OBESIDAD.

APLICACIONES CLÍNICAS DE LA NUTRIGENÓMICA

NUTRICIÓN DE PRECISIÓN.

CONCLUSIONES.

1. INTRODUCCIÓN

2. ENFERMEDADES POLIGÉNICAS Y MONOGÉNICAS

Enfermedades monogénicas:

Ser portador de una variación genética hereditaria patogénica o cambio en la secuencia

del ADN de un solo gen que causa una proteína no funcional.

Transmisión según los patrones de herencia mendelianos ya sea recesivas o dominantes:

autosómico, o ligadas al cromosoma X oY.

Frecuencia baja en la población y penetrancia o proporción de individuos de una población

que expresan el fenotipo patológico es alta.

Enfermedades poligénicas:

Determinadas por la interacción entre variaciones genéticas en varios genes.

El riesgo: por varios factores como pueden ser la nutrición, tabaco, el sexo, el estilo

de vida. La diabetes, la obesidad, el cáncer o las ECVs son ejemplos.

GWAS: polimorfismos de un solo nucleótido o Single Nucleotide Polymorphism

(SNP) con la enfermedad estudiada.

SNP identificado es más frecuente en personas con la enfermedad bajo estudio, el SNP se

dice que está asociado con la enfermedad.

SNP: frecuencia mayor del 1% en la población general.

Las enfermedades poligénicas son frecuentes en la población y los SNP presentan baja

penetrancia.

3. CONCEPTOS

12000

años

Fuego y la agricultura: contribuyeron a la obtención de una fuente segura

de alimentos que permitió alimentar a una mayor proporción de habitantes.

Antigue

dad

Nutrición: mantenimiento o restablecimiento de la salud.

Hipócrates, el padre de la Medicina, quien desde el año 400 a.C. dijo a sus

estudiantes:“que tu alimento sea tu medicina y tu medicina sea tu alimento”

70s

Procesos metabólicos y digestivos a través de los cuales el organismo

asimilaba los nutrimentos contenidos en los alimentos.

Nutrición basada en evidencias (NBE) :profundo conocimiento

científico que estudiaba la relación entre la dieta y el estado de salud de la

población.

90s

Ingeniería genética y biología molecular: nutrición de manera

individual en la respuesta y expresión génica de una célula ante los estímulos

ambientales.

Genómica nutricional: Nutrigenética y nutrigenómica.

Genómica Nutricional:

Objetivo: aportar el conocimiento que permita hacer un diagnóstico y establecer un tratamiento nutricional

basado en el genotipo individual, mediante 2 ramas: la nutrigenómica y la nutrigenética.

Describe las interacciones funcionales de los alimentos y sus componentes con el genoma a niveles

sistémico, celular y molecular, con el fin de prevenir o tratar enfermedades con la dieta.

NUTRIGENÓMICA: explicación de los mecanismos moleculares o genéticos en los

componentes de la dieta. Se ocupa de la interacción funcional entre los compuestos

bioactivos de los alimentos con el genoma tanto a nivel molecular, celular y sistémico, es

decir, cómo se puede utilizar la dieta para prevenir o tratar enfermedades. La

nutrigenómica investiga de qué forma los nutrientes pueden modificar la expresión de

genes o estructuras que contribuyen a la salud. Permite comprender:

Cómo la nutrición influye en las vías metabólicas y control homeostático.

El riesgo que otorgan los genotipos individuales en el desarrollo de enfermedades.

NUTRIGENÉTICA: estudia la forma en la que se responde a los diferentes nutrientes,

de acuerdo a la variación genética o polimorfismos; es decir, cómo diferentes variantes

genéticas determinan que un alimento o nutriente es beneficioso o perjudicial para la

salud. La nutrigenética ayuda a entender cómo responden los genes frente a una dieta

determinada, teniendo en cuenta la variación individual y en el conjunto de la población.

NUTRACÉTICOS: partes de alimentos, generalmente preparados como formas

farmacéuticas que tienen beneficios fisiológicos o protegen frente a enfermedades

crónicas y que están preparados en procesos biotecnológicos. Presentan

concentraciones en mucha mayor cantidad que la que tendrían en una o varias

raciones normales del alimento del que proceden. Se trata de un producto que se

consume de forma temporal. Ejemplos: omega 3 o 6, vitamina D, etc.

ALIMENTOS FUNCIONALES: son alimentos o componentes que pueden aportar

un beneficio para la salud más allá de la nutrición básica. Es un producto en formato

habitual (leche, pan, cereales, etc.) al que se le ha añadido o eliminado un ingrediente

que ha modificado su composición y pueden ejercer influencia sobre el crecimiento,

desarrollo o capacidad de respuesta del organismo para prevenir o reducir el riesgo de

algunas enfermedades.

4. EPIFENÉTICA Y OBESIDAD

Modificaciones epigenéticas: cambios potencialmente reversibles que no alteran la

secuencia del ADN pero influye en su expresión. Se trata de modificaciones de las histonas y

en el ADN mismo, sin cambiar la secuencia de éste.

Mecanismos(transcripción)

METILACIÓN DEL ADN: (sitios “CpG”)

Acetilación y/o metilación postraduccional, fosforilación,

ubiquitinilación y ADP-ribosilación de las histonas.

microARN : secuencias cortas de ARN que

interfieren con la traducción de un gen a una proteina.

Existen estudios que evidencian que la obesidad en adultos se inicia en la infancia. Una ingesta

excesiva de calorías o energía o una ingesta deficiente de micronutrientes esenciales (hierro o

zinc) durante la infancia, se asocia a un mayor riesgo de desarrollar obesidad y otras

enfermedades crónicas como la diabetes tipo 2, la resistencia a la insulina y las enfermedades

cardiovasculares.

5. FACTORES DE TRANSCRIPCION: ALIMENTOS Y RECEPTORES NUCLEARES

Los receptores nucleares (RN) son factores de transcripción (FT) activados por ligando (hormonas,

glucocorticoides…), que modulan la expresión de diferentes genes implicados en la diferenciación,

apoptosis, crecimiento y el metabolismo, entre otros. Los receptores nucleares poseen la capacidad de

interaccionar directamente con el ADN y controlar así la expresión génica.

Receptores PPAR

PPAR alfa: oxidación lipídica y

proceso de inflamación

PPAR gamma: almacenamiento de

lípidos, diferenciación de

adipocitos e inflamación.

PPAR beta o delta: metabolismo de

lípidos e inflamación.

5. FACTORES DE TRANSCRIPCION: ALIMENTOS Y RECEPTORES NUCLEARES

Hidratos de carbono: la glucosa estimula la transcripción de genes glucolíticos y lipogénicos, mediante

la activación del factor de transcripción proteínas que une elementos de respuesta a carbohidratos

(ChREBP) y su unión específica al elemento de respuesta a los carbohidratos.

Proteínas:

Los Aas regulan la expresión génica a través del AMP cíclico (AMPc).

Las proteínas de la dieta no ejercen regulación directa sobre los genes. Cuando existe una ingesta baja

en Aas esenciales produce una menor síntesis en norepinefrina y de AMPc, y por lo tanto una menor

síntesis proteica.

Ácidos grasosreceptor nuclear kappa B

(NF-kB):

FOSFORILACIÓN

Inflamación.

Necrosis.

Hiperglicemia

mono- o poliinsaturados, inhiben el

receptor NF-kB : Disminuyen ECVs.

Saturados: activan NF-Kb: Aumentan

ECVs.

Vitaminas: liposolubles(A,D, E,K) e hidrosolubles ( grupo B y C).

Cofactores enzimáticos

Unión a RN y modulan la expresión de los genes asociados al metabolismo energético.

VITAMINA A:

Carotenoides presentes en los alimentos son α- y βcaroteno (precursor de la vitamina

A), lutei na, licopeno, β-criptoxantina y zeaxantina.

Efectos antioxidantes, anticarcinoge nicos y epitelio-protectores.

Vitamina D: los polimorfismos (rs1544410) de los receptores de la

vitamina D (VDR) pueden predisponer a que no todos los individuos son

susceptibles de tener beneficios cuando reciben un suplemento nutricional de 25-

hidroxivitamina D.

Los efectos cardiovasculares de la vitamina D también pueden ser influenciados

por isoflavonas de soja, considerados reguladores endocrinos de la homeostasis

cardiovascular debido a una mayor tasa de conversión a partir de precursores de

vitamina D.

VITAMINA D:

insuficiencia de vitamina D: mayor riesgo de cáncer o el desarrollo de tumores

a través de la regulación de la expresión génica en relación con la progresión

del ciclo celular, la apoptosis, la adhesión celular, el metabolismo oxidativo, la

función inmune, y el metabolismo de esteroides.

VITAMINA E : dependiendo de la cantidad de la ingesta, puede ejercer un efecto antioxidante o

una actividad procarcinogénica si se consume en cantidades elevadas.

VITAMINAS DEL GRUPO B

VITAMINA Funciones principales

B1 Metabolismo de Carbohidratos

Sistema Nervioso

B2 Absorción de Proteínas

Salud de la piel y visión

B3

Sistema Nervioso

Cuidado de la piel

Circulación sanguínea

B5

Elaboración de CoA

Sistema Inmunológico

Esfuerzos físicos

B6 Glóbulos rojos y hormonas

B9 Síntesis Proteica

Embarazo ( espina bífida)

B12

Metabolismo

SNC

Formación de glóbulos rojos.

Suplementos de folato ( Vitamina B9) existen estudios contradictorios:

Polimorfismo p.Ala222Val (C677T, rs1801133) en el gen de MTHFR (OMIM *607093)

puede modular el riesgo de cáncer colorrectal influenciado por el nivel de folato, por el consumo

de alcohol y el suministro de los donantes de grupos metilo, y se ha asociado más con un aumento

del riesgo de cáncer de mama del 62%; sin embargo, este riesgo se ha mejorado por la ingesta de

nutrientes implicados en el metabolismo de un carbono, ácido fólico y vitaminas B relacionadas, así

como el aminoácido metionina.

Enriquecimiento en individuos bien nutridos puede atenuar los efectos positivos de folato y causar

efectos adversos de salud. La prevención de cáncer de colon mediante aspirina o folato revelaron

una tendencia hacia un mayor riesgo de lesiones en cáncer colorrectal avanzado y una

multiplicidad de adenoma al recibir suplementos de ácido fólico. También se ha encontrado que los

suplementos de ácido fólico se asocian con un aumento significativo en el riesgo de cáncer de

próstata.

VITAMINA C:

Cofactor esencial para al menos ocho

reacciones enzimáticas,

Desarrollo o el tratamiento de cáncer,

enfermedades cardiovasculares, diabetes,

y accidente cerebrovascular.

Vitamina c ( expresión génica)

la coagulación: el ácido ascórbico modula a niveltraducción la expresión del transportador de sodioacoplado a vitamina C SVCT2 (sodium-coupled vitaminC transporters, OMIM *603791) en la concentraciónintraplaquetaria

metabolismo lipídico:debido a la expresión delgen de la apo A-13

la respuesta inflamatoria

el cáncer: capacidad antioxidante

POLIFENOLES: Acción antioxidante, menor riesgo de incidencia de enfermedades cardiovasculares,

neurodegenerativas (Parkinson y el Alzheimer) y cáncer.

En etapas tempranas de iniciación de los tumores, los polifenoles pueden tener efectos

quimioprotectores frente a diversos tipos de cáncer, dependiendo del tipo de tejido canceroso.

• Inhibe al receptor NF-kB-p65, que se encuentra implicado en procesosinflamatorios asociados al cáncer.

FLAVONOIDES

• Disminuye la actividad de las moléculas de adhesión vascular (VCAM-1),los niveles del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e inhibe la acciónde la interleucina 1 beta (IL-1β)

FLORETINA ( MANZANA)

• Estimula genes de la sirtuina 1 (OMIM *604479, SIRT1), asociado con lalongevidad de la vida y produce proteínas nucleares y mitocondrialescuya función es frenar apoptosis y efecto antioxidante. Se encuentra enuvas, fresas o arándanos.

RESVERATROL

• modifica el riesgo de cáncer de próstata. Este riesgo se modifica por lapresencia de una variante genética en el receptor de estrógenos.

ISOFLAVONAS

MINERALES: Afectación de la transcripción de genes

El cobre en estado heterodímero tiene efecto antitumoral.

El selenio tiene efecto antitumoral en cáncer de próstata, regulando genes supresores de

tumores, o expresando factores de crecimiento y genes reparadores del ADN.

6. GENES Y OBESIDAD

GWAS

“Human Obesity Gene Map” se describen más de 253 loci de

rasgos cuantitativos (QTL, quantitative trait loci) para diferentes

fenotipos relacionados con la obesidad y que están implicados

en algunas vías (genes relacionados con el gasto energético):

Genes relacionados con señales de hambre y saciedad.

Genes relacionados con el crecimiento y diferenciación de

adipocitos.

Hay una alta heredabilidad en el caso de la obesidad; se estima

que el riesgo genético varía entre el 40-60% en las diferentes

poblaciones. Gracias a los estudios GWAS, se han identificado

más de 140 loci de riesgo relacionados con la obesidad e IMC.

Principales genes relacionados con el incremento del IMC , como es el gen asociado a la obesidad y a la masa

grasa (OMIM: *610966, FTO), entre otros.

Gen asociado a la obesidad y a la masa grasa (OMIM: *610966, FTO) (cromosoma 16q12.2, 2007) en

relación a desarrollo de diabetes mediada por el IMC y obesidad:

Sobreexpresión: ganancia progresiva de peso y explica el 1% de la heredabilidad del IMC. Se ha observado

que la expresión del gen se modifica ante privación aguda alimentaria , y variación del estado nutricional .

Los individuos portadores de los dos alelos de riesgo en el gen FTO (rs1558902) desarrollan una menor

respuesta de saciedad y se considera que se incrementa el IMC 0,25-0,41 kg/m2 cuando se es portador en

homocigosis del alelo de riesgo, es decir un aumento del 20-40% del riesgo de obesidad .

La actividad física y la ingesta calórica modifican este riesgo genético atribuible al gen FTO.

El gen del receptor de la melanocortina 4

(OMIM *155541, MC4R) codifica para el receptor

de α-MSH.

Esta proteína, está codificada por el gen de la

proopiomelanocortina (OMIM: *176830, POMC)

cuya actividad biológica se relaciona con el balance

energético y la regulación de la ingesta de

alimentos; es considerado un agente anorexigénico.

Estudios GWAS :región polimórfica en el gen

MC4R en relación con el IMC. Las variantes de

riesgo en este gen se asocian también a una mayor

ingesta energética y consumo de carbohidratos .

El alelo de riesgo tiene un efecto menor que el gen

FTO sobre el IMC y el riesgo de obesidad.

Es mucho menos frecuente que FTO .

Gen de la leptina (OMIM: *164160, LEP).

La leptina interviene en la regulación del peso mediante la inhibición de la

ingesta y la regulación del gasto energe tico a traves de señales de

transducción y activación de la transcripción de ciertos genes en relación a

la saciedad.

Genes de desacoplamiento de la proteína 2 (OMIM: * 601693, UCP2)

y 3 (OMIM: * 602044, UCP3)

Codifican las proteínas UCP2 y UCP3 estarían relacionados con la

termogénesis, facilitando la combustión de ácidos grasos en la cadena

respiratoria mitocondrial.

Tanto UCP2 y UCP3 se sobreexpresan en obesidad y síndrome metabólico

para la eliminación de radicales libres endógenos, su expresión también está

estimulada por el estrés oxidativo y la acumulación de ácidos grasos en el

miocardio.

7.APLICACIONES CLÍNICAS DE LA NUTRIGENÓMICA

NUTRIGENÓMICA NUTRICIÓN PERSONALIZADA

Serrano JC, De Lorenzo D et al. 2013: impacto funcional de la

adición de vitamina D a la soja y el efecto cardiovascular.

500 mL, 250 mL y al grupo 3 no se le proporcionó la

soja)durante 2 meses.

Determinación de perfil de lípidos, glucosa al inicio, a los dos

meses y después de dos meses

Se observó una disminución de colesterol dependiente de

dosis de soja.

Grupo de 500 mL: aumento sus niveles de colesterol.

Causa genética: variante del gen de la vitamina D (VDR). Los

individuos portadores de una variante G (rs7975232) reducían

sus niveles de colesterol, es decir los heterocigotos AG y los

homocigotos GG mientras que los portadores de la variante A

lo aumentaban

Estudio prospectivo (2010): análisis del efecto de la dieta sobre el perfil de lípidos en 59

hombres agrupados de acuerdo a su genotipo Apo E (n = 20 E3/E3 y n = 18 E3/E4).

Tres planes alimentarios: rica en grasas saturadas, rica en carbohidratos y mediterránea.

Esta dieta se administró durante 4 semanas, y después de forma aleatoria y cruzada,

tomaron una alimentación rica en carbohidratos y una alimentación mediterránea rica en

aceite de oliva.

Perfil lipídico:: los portadores del genotipo E3/E3 y heterocigotos mejoraban su perfil

lipídico tras la alimentación mediterránea y la alimentación rica en carbohidratos en

comparación con la alimentación rica en grasa saturada.

Los homocigotos E4 mostraron mayores niveles de c-LDL y Apo B tras la alimentación

mediterránea y tras la dieta rica en grasa saturada en comparación con la dieta rica en

carbohidratos.

CONCLUSION: La suplementación con aceite de oliva en dosis altas se asocia con

aumentos en el colesterol total en los portadores de E4, que parece deberse a un aumento

en el C-LDL y puede en parte anular la acción cardioprotectora del DHA en este subgrupo

de población.

8.NUTRICIÓN DE PRECISIÓN

La nutrición de precisión : las mejores recomendaciones dietéticas para prevenir o tratar una

enfermedad de acuerdo con las características de la persona.

Necesaria valoración las características fenotípicas: el sexo, la edad, el IMC, las enfermedades, el

estilo de vida, sus hábitos, el estre s, etc.;

Se deben incorporar los estudios “-ómicos”: genómica, epigenómica, transcriptómica,

proteómica, y la metagenómica.

ENFERMEDADES

POLIGÉNICAS

Puntuación de riesgo

genético( genetic risk

score, GRS)

No ponderada: solo se tiene en

cuenta el número de alelos de riesgo

que posee una persona para cada SNP.

Ponderada: cada SNP puede tener

una magnitud de asociación distinta

con la enfermedad, y unos SNP

pueden estar más asociados que otros.

9.CONCLUSIONES

En la actualidad, los estudios realizados en relación a la nutrición están

desarrollando el conocimiento científico que será muy importante para

futuras aplicaciones clínicas en la nutrición de precisión.

La aplicación de la nutrigenómica y nutrigenética, junto el fenotipo, la

actividad física, sus hábitos, las enfermedades contribuirá a diseñar una

nutrición personalizada y por lo tanto, disminuir la obesidad y el riesgo de

enfermedades como neurodegenerativas, ECV y cáncer entre otras.

Son necesarios más estudios poblacionales para poder asociar la evidencia

científica con el fin de poder realizar las recomendaciones necesarias.