Nuevos fármacos en cardiovascular. Eficacia y eficiencia

Mara Sempere ManuelMédico Residente de MFYC

Mayo 2012

Objetivos de la charla• ¿De qué hablar en una charla como esta?• ¿Qué aspectos sobre fármacos me he planteado a lo

largo de este último año?• Introducción del tema escogido• Breve resumen de los grupos de fármacos en

cardiovascular• Exposición grupo por grupo de los nuevos

medicamentos en cardiovascular: relación beneficio-riesgo, eficacia…

• Cuestiones finales

¿De qué hablar en una charla como esta?

• Interés para a Atención Primaria• Novedoso• A debate

¿Qué aspectos sobre fármacos me he planteado a lo largo de este último año?

• SYSADOA en el tratamiento de la artrosis• IBPs, usos y diferencias entre los “distintos” IBPs• AINES como FRCV• Fármacos en cardiovascular…

Introducción del tema escogido• Desconocimiento a nivel personal de muchos

de estos medicamentos• Discrepancias observadas entre el personal

sanitario

• Uno de los grupos donde más medicamentos han desparecido. • Uno de los grupos con mayor diversidad

farmacológica, con mayor número de principios activos y, sobre todo, con mayor innovación.

2007

2007

2008

2009

2010

2011-2012– Pitavastatina (10/2011)– Apixaban (1/12/2011)– Ticagrelor(11/2011)– Rivaroxaban( 03/01/2012)– Azilsartan (09-2011)

• Ionotropos• Diuréticos• Vasodilatadores• Nitratos• Betabloqueantes• Antagonistas del calcio ….antianginosos• Antiarrítmicos• Antiagregantes• Anticoagulantes• Antilipomiantes

INOTROPOS

• Aminas simpaticomiméticas: dobutamina, isoproterenol, noradrenalina, dopamina y adrenalina

• Digitálicos: digoxina, metildigoxina • Otros: Sensibilizadores al calcio(levosimedan), inhibidores de la fosfodiesterasa (Milrinona,Enoximone)

NO HAY NUEVOS IONOTROPOS EN LOS

ÚLTIMOS 6 AÑOS

Diuréticos

NO HAY NUEVOS DIURÉTICOS EN LOS

ÚLTIMOS 6 AÑOS

Vasodilatadores• Inhibidores del SRAA

– IECAS(enalapril, captopril, lisinopril, ramipril…), ARA II (losartán, valsartán,candesartán…): disfunción VI sintomática, IC e HTA

– ANTIALDOSTERÓNICOS(espironolactona, epleronona): previenen la fibrosis miocárdica.

• Bloqueantes alfa-adrenérgicos– prazosina,doxazosina y terazosina: HTA+ HBP–Fentolamina, fenoxivenzamina: crisis hipertensivas en feocromocitoma

•Vasodilatadores directos–Hidralazina. HTA en embarazadas–Minoxidil; HTA grave–Diazóxido: crisis hipertensivas, se debe asoc a diuréticosNO USAR EN DISECCIÓN AÓRTICA PORQUE PUEDE PROGRESAR LA DISECCIÓN

•Antiadrenérgicos de acción central: –Clonidina–Alfa-metil dopa

NOVEDADES EN LOS ÚLTIMOS 6 AÑOS

AZILSARTAN MEDOXOMILO (09-2011)

• Antagonista del receptor de angiotensina II.

• RAM :mareos, diarrea y aumento en sangre de la enzima creatinina fosfoquinasa (CPK).

• Incertidumbres sobre la dosis adecuada y el perfil de seguridad en pacientes complicados(>75a, IC, IR, IH…)

Los ARA II presentan la misma eficacia que los IECA en la hipertensión, en la prevención de la nefropatía diabética

y en la insuficiencia cardíaca.

• No inferior a enalapril+HCTZ • Estudio con limitaciones • MAS CARO

TELMISARTÁN / AMLODIPINO (09/2011)

Indicación aprobada: Tto de HTA en adultos, en los que PA no esté controlada con amlodipino, o aquellos que reciban tto con telmisartán y amlodipino en comprimidos separados.

En los ensayos clínicos, ha demostrado tener un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor medida que cada principio activo por separado. Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante el desarrollo clínico fueron mareos y edema periférico.

1,42€/día

ATORVASTATINA+AMLODIPINO(2008)

• No indicada para DL, sino para HTA+ 3FRCV con niveles de CT normales o ligeramente elevados, sin cardiopatía coronaria.

• Ensayo ASCOT-LLA (ASCOT – Lipid Lowering Arm): no diferencias significativas en la mortalidad finalización anticipada del ensayo tendencia desfavorable en la incidencia de IC (fatal y no fatal), claudicación intermitente, IR y DM en tto con atorvastatina

• El 81% eran hombres

Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, OBrien E and Ostergren J. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003 Apr 5; 361 (9364) :1149-58.

CONCLUSIONES COMBOS

• Coste superior a los medicamentos por separado

• Combos sin sentido

ALISKIREN (2008)

Primer fármaco comercializado inhibidor de la renina.

• Eficacia similar a otros antihipertensivos (losartán, irbesartán, valsartán, lisinopril, ramipril).

• En gral terapia combinada más eficaz .• No se dispone de datos sobre su eficacia y

seguridad a largo plazo ni de variables de morbi-mortalidad cardiovascular a diferencia de varios de sus comparadores.

ALISKIREN 2008

http://www.osakidetza.euskadi.net/r85-gkgnrl00/es/contenidos/informacion/cevime_nuevo_medicamento/es_nme/adjuntos/aliskiren_informe_c.pdf

ALISKIREN 2008

ALISKIREN+ AMLODIPINO+ HIDROCLOROTIAZIDA(09/2011)

• Indicación aprobada: HTA como terapia de sustitución en adultos cuya PA esté adecuadamente controlada con esta combinación

• En los ensayos clínicos ha demostrado que disminuye la presión arterial debido a la combinación de los tres agentes antihipertensivos, que tienen diferente mecanismo de acción.

• Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante el desarrollo clínico fueron hipotensión, mareos y edema periférico.

CONCLUSIONES

• Eficacia similar a otros antihipertensivos pero sin datos sobre su eficacia y seguridad a largo plazo ni de variables de morbi-mortalidad cardiovascular

• Más caro

Nitratos

Actúan como dadores de NO(factor relajante derivado del endotelio)Aumento GMPc

Disminuye Ca intracelVASODILATACIÓN• Vasodilatación venosa: disminuye precarga

disminuye consumo O2 miocárdico y congestión venosa pulmonar

• Vasodilatación coronaria: aumenta aporte de O2 al miocardio

• Vasodilatación arterial: Disminuye postcarga y TA

NO HAY NUEVOS NITRATOS EN LOS ÚLTIMOS 6 AÑOS

Betabloqueantes

• B-bloqueantes no selectivos(antagonizan B1 y B2): propanolol

• B-bloqueantes selectivos (antagonizan solo los B1 miocárdicos):atenolol(BLOKIUM), bisoprolol(EMCONCOR), metoprolol, carvedilol

NO HAY NUEVOS BETA-BLOQUEANTES EN LOS

ÚLTIMOS 6 AÑOS

Antagonistas del calcio

Activación de los canales Ca2+ del músculo cardíaco Inotropismo -, -automatismo sinusal, cronotropismo Vasodilatación periférica y coronaria

a) No dihidropiridínicos=centrales=no selectivos: VERAPAMIL Y DILTIAZEM. Depresor miocárdico y vasodilatador

b) Dihidropiridinicos=periféricos=vasoselectivos: nifedipino, amlodipino, nimodipino: vasodilatador sin efectos depresores miocárdicos

NO HAY NUEVOS CA-ANTAGONISTAS EN LOS

ÚLTIMOS 6 AÑOS

Pero…

Antianginosos, además de los anteriores ahora

tenemos…

La ranolazina y la ivabradina

RANOLAZINA(2009)Indicada en angina estable en intolerantes o que no se

controlen con fármacos de 1a elección.

Inhibe la corriente If en las células del nodo sinusal bloqueo selectivo de los canales

HCN((hyperpolarizationactivated, cyclic nucleotide-gated). ) en posición abierta, alargando así el tiempo de despolarización espontánea del nodo sinusalefecto bradicardizante

IVABRADINA(2007)

2011: indicada en IC crónica NYHA II-IV con disfunción sistólica, en pacientes en RS y FC≥ 75 lpm, en combinación con el tto estándar o si el  β -bloqueante está contraindicado o no se tolera

<2011:Angina de pecho estable crónica con enf cornaria con RS. Indicada:

• intolerancia/contraindicación a β -bloqueantes.• en asociación con β -bloqueantes no

controlados adecuadamente con una dosis óptima de β -bloqueante y cuya FC>60 lpm.

IVABRADINA(2007+2011)

RANOLAZINA(2009)

Ensayos….

ERICA Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina

Antianginal efficacy of ranolzine when added to treatment with amlodipino: The ERICA (Efficacy of Ranolazine inChronic Angina) tiral. Stone PH et al for the ERICA investigators. Journal of the American College of Cardiology 2006;48:566-75

Limitaciones • Comparación únicamente con amlodipino 10

mg y no con betabloqueantes+amlodipino. • La dosis de 1g/12h es mayor a la dosis máxima

autorizada

ERICA Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina

Effects of Ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercice tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina. A randomized controlled trial. Chaitman BR et al. for the combination

assessment of ranolazine in stable angina (CARISA) investigators. JAMA 2004;:291 (3):309-16

Determinar si la ranolazina mejora el tiempo total de ejercicio en pacientes con síntomas de angina a pesar de estar tratados con dosis bajas de atenolol, amlodipino o diltiazem

CARISA: Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina

Limitaciones No se señala el análisis por intención de tratar ni el

cumplimiento. Exclusión de pacientes IC grave (III y IV) Los antianginosos con los que se compara la ranolazina se

utilizan a dosis bajas:180 mg diltiazem o 50 mg atenolol o 5 mg amlodipino nitroglicerina sublingual si necesidad

CARISA: Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina

Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled

trial. Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JO, et al. for the Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina (CARISA) investigators. JAMA 2004;291:309-16.

Evaluar la duración total del ejercicio y el tiempo hasta la aparición de angina y la depresión de 1 mm del segmento ST.

Se observó un alargamiento medio en el

tiempo de ejercicio de 24, 34 y 46 s con las dosis de 500, 1.000 y 1.500 mg de ranolazina, respectivamente, respecto a placebo.

MARISA: Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina

Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. Chaitman BR et al. and MARISA investigators. Journal of the American College of Cardiology 2004;43:1375-82

Limitaciones

• Los ensayos cruzados deben tener un periodo de lavado suficienteNo ocurriólimita los resultados obtenidos.• El uso en monoterapia no está autorizado• Los abandonos fueron mayores en el grupo de ranolazina 1,5 g . • Dosis mayores de 1 g /12 h no están autorizadas.• El método de aleatorización no se señala y tampoco el análisis por

intención de tratar. • No hay datos del efecto de ranolazina sobre la aparición de infartos

de miocardio o sobre la mortalidad de estos pacientes.

MARISA: Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina

Programa ROLE (Ranolazine Open Label Experience)

Long-Term Safety of a Novel Antianginal Agent in Patients With Severe Chronic Stable Angina : theRanolazineOpenLabelExperience (ROLE)Michael J. Koren, MD, FAC. J Am Coll Cardiol, 2007; 49:1027-1034

Estudio MERLIN-TIMI 366• Único estudio publicado que mide variables de morbimortalidad cardiovascular y

con una duración de casi un año • Estudio doble ciego en el que participaron 6560 pacientes con SCASEST. Se

aleatorizaron, en las primeras 48 h decomienzo de los síntomas de isquemia, a ranolazina o placebo.

Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: The MERLIN-TIMI 36 randomized trial. Morrow DA et al. JAMA 2007;297(16):1775-83

• La variable principal fue una variable combinada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio e isquemia recurrente.• 23,5% placebo • 21,8% ranolazina

(HR = 0,92 IC 95% = 0,83 – 1,02).

Falta de beneficio de la ranolazina en el tratamiento del síndrome coronario agudo

Los envases obligados a llevar, además del

prospecto, una tarjeta de alerta para el paciente,

que “debe presentar junto con la lista de

medicamentos que toma en cada visita a su

profesional sanitario”.

4/23/12

CONCLUSIONES RANOLAZINA• Indicado en la angina estable en pacientes que sean intolerantes o que

no se controlen con los ttos de primera elección. • Mecanismo de acción es prácticamente desconocido. • Estudios frente a placebo han mostrado una eficacia modesta, pero

estadísticamente significativa, en el tiempo de ejercicio y en la frecuencia de ataques anginosos.

• No ha demostrado reducción de la morbilidad coronaria. • Fármaco bien tolerado cuyos efectos adversos más frecuentes son

gastrointestinales : estreñimiento, náusea, vómitos) y mareos. • Se recomienda precaución en la utilización de la ranolazina debido a que

presenta riesgo de prolongación del intervalo QT dosis-dependiente, interacciones farmacológicas con una gran variedad de medicamentos

La modesta eficacia de la ranolazina en la prevención de episodios de angina no compensa el riesgo de efectos adversos graves Seguir

utilizando los fármacos de 1a elección =betabloqueantes.

(antagonistas del calcio: alternativa )

IVABRADINA(2007)

IVB vs b-bloqueantes• Ivab: 5 mg/12 h 4 sem-7,5 mg/12 h 12sem• Ivab: 5 mg/12 h 4 sem- 10 mg/12 h 12sem• Atenolol: 50 mg/24h 4sem100 mg/24 h, 12 sem

Tardif JC et al Eur Heart J. 2005;26:2529- 36.

No inferioridad de IVB respecto a atenolol en la DTE para las dosis de 7,5 mg y 10 mg 2 veces/día con el límite de no inferioridad predefinido de -35 segundos.

No hubo diferencias en los resultados de eficacia entre las dosis de 7,5 mg y 10 mg 2 veces/día de IVB, pero mayor incidencia de EA visuales con la dosis de 10 mg.

Variable no clínica

Ruzyllo W, Tendera M, Ford I, Fo x K. Antianginal efficacy and safety of ivabradine compared with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris.Drugs.2007;67:393-405.

Diseño: EC en fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, diseño de no inferioridad. Objetivo: Comparar los efectos antianginosos y antiisquémicos de IVB frente a Amlodipino. Población: Adultos de 18 a 90 años con angina estable de esfuerzo crónica durante al menos los últimos tres meses. Tratamiento:

IVABRADINA NO ES INFERIOR AMLODIPINO (ímite de no inferioridad predefinido (-30 segundos)

Límite predefinido de no inferioridad es demasiado permisivo,

RA más frecuente con Ivab (47,8% Ivab7,5; 54,7% Ivab 10) que con amlodipino(37,6%) (Según EMEA es comparable).

IVB vs ca-antagonistas

Estudio, no publicado pero evaluado por EMEA:

728 pacientes con angina estable con amlodipino(10 mg/24 h)

+ + +Ivabradina 5mg /12h Ivabradina 7,5 mg/12h Placebo

Ivabradina no demostró ser superior a placebo como terapia añadida en pacientes que reciben tratamiento

con amlodipino

European Public Assessment Report: Scientific discussion for Procoralan. EMEA, London.17/11/05. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/procoralan/32044705en6.pdf.

BEAUTIFUL Diseño: EC multicéntrico, aleatorizado, doble ciego,

comparativo con placebo en 2 grupos paralelos.

Objetivo: Estudiar si la disminución de la FC mediante el tratamiento con IVB disminuye la morbimortalidad de causa cardiovascular en pacientes con arteriopatía coronaria y disfunción VI (con una FE <40%).

La IVB redujo la FC en 6 lpm a los 12 meses.

Fox K et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease ande left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372:807-16.

No se encontraron diferencias en la variable principal

En un subgrupo de pacientes con FC>70 lpm, los pacientes tratados con IVB obtuvieron una reducción significativa de arteriopatía coronaria, como hospitalización por IAM, angina inestable y revascularización coronaria...Pero…

Con IVB acontecimientos adversos graves similar al del grupo placebo (22,5% vs 22,8%).

.- Se produjo mayor número de abandonos por bradicardia en el grupo de IVB (12,9% vs 1,4%).

.-El número de abandonos por síntomas visuales por IVB fue ligeramente superior (0,4% vs 0,2%).

Fox K et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease ande left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372:807-16.

BEAUTIFUL

SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial)

Este estudio, randomizado, doble ciego

Pacientes con IC por disfunción VI (FE ≤ 35%) con FC basal > 70 latidos/minuto, en clase funcional II a IV de laNYHA hospitalizados por IC el año previo pero estable las últimas 4 sem.

Swedberg K, Komajda M, Bohm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebocontrolled study. Lancet 2010;376(9744):875-885

• % considerable de los pacientes no tto óptimo

• Hombres raza blanca

El SHIFT muestra que la reducción de la FC con Ivabradina mejora la tasa de hospitalizaciones y mortalidad en pacientes con IC.

Estos resultados solo son aplicables a pacientes en RS, con FC > 70 lpm y que reciben tratamiento médico correcto de la IC.

CONCLUSIONES IVABRADINA• Primer fármaco que inhibe la corriente If• Aprobado para el tto sintomático de la angina de pecho estable en pacientes con

RS y para la IC que presentan una contraindicación o intolerancia a los betabloqueantes

• Eficacia y seguro mediante E de no inferioridad frente a Atenolol y Amlodipino. • No modifica la PA ni la contractilidad o la FE del VI.• No modifica PR, la velocidad de conducción intracardiaca, QT y QRS del ECG ni

retrasa la relajación del VI . • No es antiarrítmico.• Los efectos adversos más frecuentes (14,5% de los pacientes) son los fosfenos ,

bloqueo AV de 1er grado,cextrasístoles ventriculares y bradicardia..• Tiene un elevado riesgo potencial de interacciones, porque se metaboliza por el

citocromo P450 y alarga el intervalo QT.• Pauta: 5 ó 7,5 mg dos veces al día, con el desayuno y la cena.• Coste: el coste del tratamiento es 2-3 veces más caro que con calcioantagonistas y

20 veces más caro que con atenolol.

No aporta ninguna ventaja frente a las alternativas disponibles para los pacientes con angina de pecho estable que presentan contraindicación o intolerancia a los betabloqueantes

Antiarrítmicos

NOVEDADES EN LOS ÚLTIMOS 6 AÑOS

Aprobada para reducir el número de hospitalizaciones por causa CV en pacientes con determinados FRCV (>70 a, HTA,DM, AP de ACV,

AI >50mm o FE <40%) que han tenido algún episodio de FA o de flúter en los últimos 6 meses, y están en RS o han de ser CV en el

momento del inicio del tratamiento

DRONEDARONA (15/12/2009)Antiarrítmico de clase III que alarga el potencial de acción y el PR. Mecanismo de acción (?): bloquea principalmente los canales de K

DRONEDARONA (15/12/2009)• Menos eficaz que amiodarona(ensayo DYONISIOS)

con una incidencia global de efectos secundarios similar (No se determinó la toxicidad hepática ni pulmonar)

• Contraindicada en IC grave o recientemente descompensada , porque dobla el riesgo de muerte (estudio ANDROMEDA); pero menos toxicidad tiroidea y pulmonar

Le Heuzey J-Y, De Ferrari GM, Radzik D, Santini M, Zhu J, Davy J-M. A short-term, randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of dronedarone versus amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation: the DIONYSOS study. J Cardiovasc Electrophysiol 2010;21:597-605.

Køber L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ et al. (June 2008). "Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure". N Engl J Med 358 (25): 2678–87

Se aconseja informar a los pacientes que ante la aparición de cualquier síntomasugestivo de

hepatotoxicidad (dolor abdominal, anorexia, náuseas, vómitos, fiebre, malestar general,

fatiga, ictericia, coluria o prurito) acudan al médico

Se deben hacer pruebas de función hepática • antes de iniciar el tto, • mensualmente durante

los primeros 6 meses de tto,• a los 9 y 12 meses y luego de

forma periódica

• RAM más observadas: diarrea, náuseas, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, bradicardia, erupciones cutáneas, prurito, fatiga y astenia. Se han descrito elevaciones de creatinina en plasma, alargamiento del intervalo QTc…

• Se han notificado casos de debut o de empeoramiento de IC en pacientes tratados con dronedarona, incluso complicados con insuficiencia renal y hepático

• Inhibidor del CYP3A4, del CYP2D6, y de la glicoproteína P favorece numerosas interacciones farmacológicas

Contraindicada en caso de IR y en combinación con otros antiarrítmicos clase I y III y medicamentos que puedan inducir torsades de pointes

Connolly SJ, Camm AJ, Halperin JL, Joyner C, Alings M, Amerena J, Atar D, Avezum Á, Blomstrom P, Borggrefe M, Budaj A, Chen SA, Ching CK, Commerford P, Dans A, Davy JM, Delacretaz E, Di Pasquale G, Diaz R, Dorian P, Flaker G, Golitsyn S, Gonzalez-Hermosillo A, Granger CB, Heidbuchel H, Kautzner J, Kim JS, Lanas F, Lewis BS, Merino JL, Morillo C, Murin J, Narasimhan C, Paolasso E, Parkhomenko A, Peters NS, Sim KH, Stiles MK, Tanomsup S, Toivonen L, Tomcsanyi J, Torp-Pedersen C, Tse HF, Vardas P, Vinereanu D, Xavier D, Zhu J, Zhu JR, Baret-Cormel L, Weinling E, Staiger C, Yusuf S, Chrolavicius S, Afzal R and Hohnloser SH. Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. The New England journal of medicine. 2011 Dec 15; 365 (24) :2268-7

CONCLUSIONES DRONEDARONA• Es sólo una alternativa a amiodarona en las

indicaciones para las que está aprobada cuando ésta es seriamente intolerada principalmente a causa de toxicidad tiroidea o pulmonar y no existen otras alternativas.

• En caso de iniciar el tto con dronedarona hay que monitorizar los marcadores de daño hepático no sólo las primeras semanas, sino también los primeros meses y quizás años.

ANTIAGREGANTES

• Interferencia con la vía del ácido araquidónico-Inhibición de ciclooxigenasa: ácido acetilsalicílico , sulfinpirazona, triflusal-Inhibición Inhibición de la tromboxano sintetasa-Bloqueo de receptores TXA2-Inhibición de síntesis y receptores

•Interferencia con la función del complejo GP IIb/IIIA-Inhibición de mecanismos dependientes de ADP: ticlopidina, clopidogrel,prasugrel-Antagonistas de GP IIb/IIIa: abciximab, tirofibán, eptifibatida, ticagrelor

•Modulación de mecanismos mediados por AMPc/GMPc-Modulación de las ciclasas: prostaciclina, iloprost-Inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol

NOVEDADES EN LOS ÚLTIMOS 6 AÑOS

PRASUGREL(2009)

PRASUGREL: 1,37-1,5 €/comp

Con AAS, está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con SCA sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP)

CLOPIDOGREL: 0,75 €/comp

Pacientes > 75 años y < 60Kg:no se recomienda riesgo incrementado de hemorragia

The United States Food and Drug administration states the following: “Prasugrel use is contraindicated in patients with active pathologic bleeding or history or TIA or stroke”.

Estudio TRITON-TIMI 38

• Prasugrel > clopidogrel en la reducción de los eventos incluidos en la variable principal combinada primaria (IM no mortal o ictus no mortal) No afectada la mortalidad CV ni la global en el tiempo

• Prasugrel > clopidogrel en el riesgo de hemorragia o sangrado incluyendo hemorragia mortal

Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel vs clopigogrel in patients with acute coronary syndromes. N Eng J Med 2007; 357:2001-2015.

TICAGRELOR (11/2011)• Se une de forma reversible al receptor P2Y12• Inicio de acción más rápido que el clopidogrel• Inhibición más intensa que el clopidogrel

Con aspirina, está indicado para la prevención de episodios aterotrombóticos., en pacientes adultos que han

sufrido IM o presentan angina inestable

TICAGRELOR: 8,7 €/comp

Ensayo PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes)

• Evaluar la eficacia de ticagrelor como alternativa terapéutica a clopidogrel en pacientes con SCA, con o sin elevación del segmento ST.

• Los resultados: ticagrelor reduce la incidencia de muerte de causa vascular, infarto de miocardio o ACV sin incrementar la tasa de sangrado mayor

Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary SyndromesLars Wallentin, M.D., Ph.D for the PLATO Investigators N Engl J Med 2009; 361:1045-1057

Editorial• Ticagrelor podría constituir una alternativa terapéutica a

clopidogrel en el tto del SCA. Anteriormente, otros fármacos como prasugrel habían conseguido reducir los eventos isquémicos, pero a costa de un mayor número de sangrados y sin

beneficio global.• De los grandes ensayos clínicos realizados en pacientes con SCA

en los últimos años, únicamente tres han conseguido reducir la mortalidad por todas las causas: - fondaparinux en pacientes con SCASEST tratados con estrategia conservadora - bivalirudina en pacientes con SCACEST e intervención coronaria percutánea primaria - el presente estudio PLATO.

Ticagrelor in ACS: redefining a new standard of care? Gregg W Stone  The Lancet, Volume 375, Issue 9711, Pages 263 - 265, 23 January 2010

CONCLUSIONES Antiagregantes

• Ticagrelor podría constituir una alternativa terapéutica a clopidogrel en el tto del SCA.

• Prasugrel reduce los eventos isquémicos pero aumenta el número de sangrados y sin beneficio global. Conviene ser prudentes. La eficacia de ticagrelor en

la disminución de la morbi-mortalidad cardiovascular podría ser superior a la de clopidogrel, pero no hay

que perder de vista otros factores como la seguridad del fármaco (habrá que esperar a disponer de más

datos y estudios)

Anticoagulantes

Acenocumarol

Anticoagulantes

Inhibidores directos de la trombina:– Odiparcil:suspendido en fase II– Ximelagatrán: retirado

– Dabigatran (18/08/2008)

Inhibidores directos del factor Xa:– Rivaroxaban( 03/01/2011)– Apixaban (1/12/2011)

En un hospital de cuyo nombre no quiero acordarme….

Dabigatran (18/08/2008)

http://elrincondesisifo.wordpress.com/2011/06/23/therapeutics-letter-por-que-el-re-ly-es-digno-de-desconfianza/

prevención primaria de episodios

tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo

total de cadera o cirugía de reemplazo

total de rodilla, programadas en ambos casos”

Se excluyó a IH e IR

• Se desconoce cuanto hay que esperar para intervenir quirúrgicamente con seguridad( la ficha técnica recomienta 1-4días)

• En caso de hemorragia no hay antídoto

CONCLUSIONES DABIGATRÁN• Sólo se ha demostrado que es eficaz si INR no está

en rango• No existen estudios comparativos dabigatran vs

acenocumarol• Mayor rango terapético• No tiene antídoto• Ensayos clínicos con deficiencias metodológicas• Alertas postcomercialización Precaución en su uso

5,27€/día

Los cumarínicos: de elección en el tto de inicial de la FA.

Dabigatran puede estar indicado si:o INR<2 ó INR>3 en más de 60% de los controles a pesar de un buen cumplimientoo Dificultades para desplazarseo Alergia o intolerancia cumarínicos

RIVAROXABÁN ( 03/01/2011)

• Inhibidor del factor Xa• VO• Una dosis al día• Aprovado en prevención tromboembolismo• Metabolitzación hepática (CYP3A4) : Riesgo

incerto de interacciones

4,,4€ /DÍA  

Ensayo clínico ROCKET-AF(Rivaroxaban Once daily oral direct Factor Xa

inhibition Compared with vitamin Kantagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in AtrialFibrillation)

• Rivaroxabán no es inferior a warfarina y presenta una tasa de sangrados similar.

• EC de no inferioridad, doble ciego. 14.264 pacientes con FA no valvular, 65-78 años• Rivaroxaban (20 mg al dia) comparado amb warfarina• Variables:

o Eficacia – ictus o embolia sistémicao Toxicidad– hemorragia clínicamente relevante

Patel M, Mahaffey K, Garg J et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883

Por otro lado, los evaluadores de la FDA manifestaron dos objeciones importantes al estudio

• Los valores de INR alcanzados en el grupo con warfarina fueron deficientes y peores que en otros ensayos similares.

• Se observó un exceso de ictus durante la transición de la fase ciega con rivaroxabán a la fase abierta con warfarina:

Fleming T R, Emerson S. Evaluating rivaroxaban for nonvalvular atrial fibrillation-regulatory considerations. N Engl J Med 2011; 365: 1557

El laboratorio propuso medidas para reducir este riesgo, que no han sido evaluadas

Los técnicos de la FDA propopusieron la realización de un estudio al respecto antes de comercializarel rivaroxabán.

¿se hará una evaluación de no inferioridad con respecto a dabigatrán?

aprueba la indicación en FA

Septiembre2011

• Inhibidor directo del factor X• Prevención del tromboembolismo venoso en

pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla

APIXABAN (1/12/2011)

• 5.599 pacientes y comparó pacientes con FA tratados con apixabán 5 mg/12h (algunos pacientes2,5 mg/12h) frente a AAS(???).

• Los pacientes tenían al menos 1 factor de riesgo de ictus y no toleraban el tratamiento con warfarina (un 40% lo habían recibido previamente).

• El estudio se suspendió al confirmar el beneficio del grupo tratado con apixabán frente al AAS

AVERROES

Connolly S. J., Eikelboom J., Joyner C. et al Apixaban in patients with atrial fibrillation N Engl J Med 2011;364:806

Granger C., Alexander J.H., McMurray J. J.V., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrilation

ARISTOTLE

APPRAISE-2 ACS

• Apixabán 5 mg/12h vs placebo añadido a 1/2 antiagregantes.

• Se suspendió debido al aumento de sangrados en el grupo de apixabán

• No hay beneficio de apixabán frente a placebo en el grupo tratado, pero con aumento significativo de las hemorragias.

http://www.theheart.org/article/1256283.do

• Su eficacia en el tratamiento inicial del síndrome coronario agudo es limitada.• Aumento del riesgo de hemorragias que supone asociar el tratamiento anticoagulante

a los antiagregantes plaquetares• Existen datos de la eficacia del dabigatrán, apixabán y rivaroxabán para su uso en la

profilaxis de fenómenos embólicos en la FA no valvular. • No se dispone de datos concluyentes sobre su seguridad a largo plazo a dosis altas.• Su elevado coste limita la utilización de estos medicamentos.• Estos medicamentos deben utilizarse con precaución o pueden estar contraindicados

en un grupo importante de pacientes

CONCLUSIONES NUEVOS ANTICOAGULANTES

No está justificado sustituir el tratamiento anticoagulante oral actual por los

nuevos fármacos anticoagulantes en aquellos pacientes que toleran bien el tratamiento convencional y sus controles son estables.

¿ MÁS MEDICAMENTOS

NUEVOS?

LAROPIPRANT (2008)• No datos de eficacia de reducción de la morbimortalidad del ácido

nicotínico/laropiprant en pacientes con DL combinada mixta o hipeCT primaria…

• Se ha descrito en un único ensayo clínico una reducción superior del c- LDL al asociar el tratamiento a una estatina.

• Dado que no se dispone de datos comparados frente a dosis altas de estatinas, ni frente a combinaciones de los ttos de referencia

• La asociación con laropiprant disminuye los sofocos asociados al ácido nicotínico, siguen siendo un efecto adverso frecuente.

Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L, Prineas RJ, et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol. 1986;8:1245-55.

CONCLUSIONES LAROPIPRANT

Seguir utilizando los ttos considerados de 1a elección para estos pacientes: estatinas y/o fibratos, por disponerse de más datos de eficacia y seguridad a largo plazo.

ROSUVASTATINA (2009)

• No se dispone de datos morbi-mortalidad frente a otras estatinas:

• En pacientes con IC de origen isquémico o de otra causa no se han demostrados diferencias en

morbimortalidad frente a placebo. • Disminución de CT similar a dosis equipotentes• Seguridad SIMILAR a otras estatinas pero…estudio

7ª estatina comercializada en España (incluida la cerivastatina).

prevención de eventos cardiovasculares mayores en pacientes considerados de alto

riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular, como tratamiento adyuvante a la corrección de

otros factores de riesgo

Riesgo elevado de toxicidad renal y muscular con dosis terapéuticas (40 mg y dosis menores).

Riesgo de diabetes ligeramente incrementado en pacientes pre-diabéticos (con niveles de glucosa plasmática en ayunas entre 5,6 – 6,9 mmol/L). MAYO 2010

PITAVASTATINA(10-2011)

Inhibe de forma competitiva la HMG-CoA reductasa.

"Indicada para reducir los niveles altos de colesterol total (CT) y de colesterol LDL (C-LDL), en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria,

incluidas hipercolesterolemia familiar heterocigótica y dislipidemia mixta (combinada), cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no

farmacológicos sean inadecuados".

8ª estatina comercializada en España (incluida la cerivastatina).

Reduce el colesterol total, especialmente las fracciones C-LDL de manera equiparable a las estatinas con lasque se ha comparado a dosis equipotentes

Reacciones adversas similares al resto de estatinas.

• Sólo dispone de resultados de disminución de niveles lipídicos Otras estatinas reducen la morbimortalidad coronaria: la más eficiente= simvastatina.

• El mayor beneficio obtenido con estatinas se observa en pacientes de mayor riesgo cardiovascular en prevención secundaria, excluidos de los ensayos clínicos de pitavastatina.

Fármaco me-too pero sin estudios de

morbimortalidad.

CONCLUSIONES ROSU/ PITAVASTATINA

• No son más eficaces• Más caros

CUESTIONES FINALES..

¿QUÉ HACEMOS USAMOS ESTOS MEDICAMENTOS?

CRITERIOS DE INCLUSIÓN EN MI VADEMECUM PERSONAL

• Fármacos eficaces• Fármacos seguros• Coste

Criterios exigidos para la autorización de medicamentospor la UE: eficacia, calidad y seguridad.

¿Cuál de estos nuevos fármacos cumple estos criterios?

• Seguridad: ninguno, pues todavía están en periodo de farmacovigilancia. Todos excepto la ivabradina llevan el pictograma

• Eficacia superior a medicamentos existentes. NO. ¿¿Ticagrelor??

• Coste: NO. Todos son más caros que los medicamentos ya existentes

Muchas gracias