NUEVOSFÁRMACOS

TERMOGÉNICOS ENEL TRATAMIENTODE LA OBESIDAD

Dr. Miguel A. Rubio

Hospital Cllinico San CarlosMadrid 2001

Cerebro

Centro controlapetito

SNS SNPS

Ingesta

Disponibilidadenergética

Aumentodepósitos grasa

Masa degrasa

Movilización degrasa

Termogénesis

CALOR

Insulina

Componentes del gasto energético diario (%)

0

25

50

75

100

IMBIMS

Efecto térmicode la comida

Actividad físicaespontánea

Actividad físicano restringida

Despertar vMasa magra

vMasa grasa

vEdad

vSexo

vFactores genéticos

vHormonas / SNS

Cantidad / composición comida

Factores genéticos / SNS (?)

vIntensidad y Duración

vPeso corporal

L-thy L-Dopa DA NA NAMAO

COMT

αα 2

ββ 2

αα 1

ββ 1

ββ 2

ββ 3

L-thy

ββ -3

ββ -1 ββ -2αα -1

AC

Protein-cinasa A

AMPc

LSH (+)

TG

AGLUCP

UCP

Calor

AR

CREBT3

T4

SNS

NE

LPL

VLDLQM

Capilar

Manipulación del gasto energético

• Actividad física– Aumento masa magra– Aumento tasa oxidación de grasas

• Composición de la dietaDieta hipoenergética baja en grasa

• Fármacos termogénicos

Clasificación de los fármacos empleados en la obesidad

1. Agentes noradrenérgicos Dietilpropion, Fentermina, Mazindol, fenilpropanolamina

2. Agentes serotoninérgicosLiberador e inhibidor de la recaptación de serotonina: Fenfluramina y dexfenfluramina

Inhibidor recaptación serotonina: Fluoxetina Inhibidor recaptación serotonina y noradrenalina:

Sibutramina

3. Inhibidores de la absorción: inhibidor de la lipasa pancreática Tetrahidrolipstatina (Orlistat)

4. Agentes termogénicos Cafeína y Efedrina Sibutramina Agonistas ß-3 adrenérgicos

Catecol AR25

-- C – C -- N

-- C – C – NH2

-- C – C -- NH2

OH H

CH3CH3

H

H

H

H

H H

H

OH

CH3

CH3

Efedrina

Fenilpropanolamina

Anfetamina

Efedrina y xantinas

• Efedrina: liberan noradrenalina que actúan:- receptores ß-3, favoreciendo la termogénesis- receptores ß-2, estimulando la síntesis proteica y la masa magra.- receptor alfa postsináptico favoreciendo la conversión T4--->T3

• - Disminuye el apetito al retrasar el vaciado gástrico

• Xantinas (cafeína) y aspirina:Inhiben el feedback negativo de la liberación de NA,adenosina y prostaglandinas en las terminales nerviosas.

Inhibición fosfodiesterasa

Efecto de la combinación Efedrina + Cafeína en 180obesos a largo plazo

Astrup et al. Int J Obes 1992; 16: 269-277

Estudio doble ciego entre Ma Huang-Guaraná y placebo en obesos (n = 67)(72 mg de efedrina + 240 mg cafeína)

-6-5-4-3-2-1012

0 2 4 6 8

semanas

cam

bio

s p

eso

(kg

)

Placebo Activo

Boozer CN, et al. Int J Obes 2001; 25 (3): 316-324.

SibutraminaInhibidor recaptación

5-HT y NA

STORMAstrup et alLancet 2000;356:2119-2125

Sibutramina: efectos termogénicos en sanos

Hansen et al. Am J Clin Nutr 1998; 68: 1180-1186.

30 mg

Sibutramina: Termogénesis postprandial enen obesos (GEB en Kcal)

1600165017001750180018501900195020002050

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

min

Kcal

PLACEBO SIB

Rubio et al. 2000

Agonistas receptores ß-3 adrenérgicos

• BRL 24418, BRL 26830, BRL 28410, BRL 35135, BRL 37344

• Ro 16-8714, Ro 40-2148

• ICI D7114, ICI 215001

• ZD 2079

• CL 316243

• CGP 12177

El receptor ββ3-ADR de la rata y el humano difierenestructuralmente

Eficacia limitada en humanos

Importantes efectos secundarios

Mal perfil farmacocinético en humanos

Fallo de los profármacos para metabolizarse aagonistas ββ3-ADR.

Extracto de

Camelia sinensis

25 % galato epigalocatecol

5-10 % cafeína

®

Mecanismo de acciónEstimula la termogénesis un

40% en sinergia con lacafeína, activo tambiénpresente en la Camellia

sinensis

Aumenta un 4% el gastoenergético total

aproximadamente 100-150Kcal/día

Efecto termogénesis con extractoté verde vs placebo

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

Placebo Cafeína Catecol AR

KJ

Noche Día 24 h

*

*

*p< 0,01

Dullo AG et al. Am J Clin Nutr 1999; 70: 1040-1045

Mecanismo de acción

Modifica la emulsión de las grasas e inhibe la acción de las lipasasgástrica y pancreática

Inhibe la absorción delas grasas ingeridas enla dieta hasta un 37%

®

Estudio clínico multicéntrico con 70 pacientes

4 IMC medio 28,9 kg/m2

4 2 caps de Catecol AR25® mañana y mediodía4 3 meses

Dr. Aless

is

Phytoth

erapie d

e la

recherch

e à la p

ratique

2000

Eficacia

Segurida

d

3,5 kg en 3 meses sin dieta especial

®

• La modificación de la termogénesisinducida por los fármacos representauna pequeña parte del gasto energéticototal (4 %).

• La pérdida de peso obtenida con estosfármacos se debe a la acción simultáneacon otros mecanismos de acción.

• Ninguno de estos u otros fármacosdestinados al tratamiento de laobesidad sustituyen a las medidashabituales de modificación de hábitosalimentarios y estilo de vida.