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1/25 54 Vol. XVIII, Nº 3, 2006
Nuevas plantillas imínicas quirales de glicina y
alanina para la síntesis asimétrica práctica de
ααααα
-aminoácidos*Tomás Abellán, Rafael Chinchilla, Nuria Galindo, Gabriela Guillena, Carmen Nájera, José M. Sansano
Facultad de Ciencias, Universidad de Alicante, España
Resumen
La síntesis de a-aminoácidos no proteinogénicos en forma enantiopura es un importante objetivo
actual, debido a su creciente papel en biología y química. Para su síntesis asimétrica, se han desarrollado
muchas plantillas quirales de glicina y alanina, acíclicas y cíclicas, siguiendo diversas estrategias, tales
como la alquilación nucleofílica y electrofílica, la aminación nucleofílica y electrofílica, y la hidrogenación,
ciclopropanación o cicloadición de derivados a,b-dideshidroaminoácidos (DDAA). Nuestro trabajo está basado en el desarrollo de plantillas quirales imínicas de glicina y alanina, con estructuras acíclicas
derivadas de imidazolidinona, y cíclicas derivadas de anillos de oxazinona y pirazinona. Estos sistemas
pueden ser alquilados con alta diastereoselectividad en condiciones muy suaves y a temperatura
ambiente, utilizando condiciones PTC con LiOH o K 2CO
3 como bases; con bases orgánicas, tales como
DBU o BEMP, o incluso en condiciones neutras de catálisis con paladio(0). La hidrólisis final permite la
síntesis de aminoácidos mono- y dialquilados altamente enriquecidos. Las plantillas cíclicas derivadas de
glicina pueden condensarse diastereoselectivamente con compuestos carbonílicos en condiciones PTC
a temperatura ambiente, o con la sal de Eschenmoser para dar nuevos derivados de (Z)-DDAA.
Palabras clave: plantillas quirales, aminoácidos.
Abstract
The synthesis of non-proteinogenic a-amino acids in enantiopure form is an important goal nowadays
due to their increasing role in biology and chemistry. For their asymmetric synthesis, many acyclic and
cyclic glycine and alanine chiral templates have been developed following several strategies such as
nucleophilic and electrophilic alkylations, nucleophilic and electrophilic aminations and hydrogenation,
cyclopropanation or cycloaddition reactions of the corresponding a,b-didehydroamino acid (DDAA)
derivatives. Our work on this field, based on the development of chiral iminic glycine and alanine templates
with acyclic structures derived from imidazolidinones as well as cyclic structures derived from oxazinones
and pyrazinones. These systems can be highly diastereoselectively alkylated under very mild reaction
conditions at room temperature with LiOH or K 2CO
3 as bases under PTC conditions, or with organic
bases such as DBU or BEMP, and also under neutral palladium(0)-catalyzed conditions. Final hydrolysisallows the synthesis of highly enantiomerically enriched mono- and dialkylated amino acids. The glycine
templates can be diastereoselectively condensed with carbonyl compounds under PTC conditions at room
temperature, or with Eschenmoser’s salt to new (Z)-DDAA derivatives.
Key words: chiral templates, amino acids.
*Esta publicación se basa sobre la conferencia plenaria del mismo título presentada en la 16ª Conferencia de Química
celebrada en Santiago de Cuba en diciembre de 1999.
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2/25 55Vol. XVIII, Nº 3, 2006
Introducción
Actualmente, la síntesis enantioméricamente pura
deα-aminoácidos no proteinogénicos, es un importante
objetivo sintético debido al creciente papel que
desempeñan en biología y en química /1/. Estos
compuestos se encuentran presentes en productos
naturales con actividad farmacológica; son inhibidores
enzimáticos, neurotoxinas; pueden quelatar metales;
convierten a los péptidos que los incorporan en
moléculas resistentes a la degradación enzimática, e
inducen determinadas conformaciones en péptidos y
proteínas. Asimismo, pueden usarse como precursores
de compuestos biológicamente activos, y poseen
muchas otras aplicaciones sintéticas /2/.
Losα
-aminoácidos pueden clasificarse enmonoalquilados y dialquilados, según sea el grado de
sustitución en la posición α. Importantes tipos de α-
aminoácidos monoalquilados son las glicinas alílicas,
arílicas y vinílicas, así como α-aminoácidos
heterocíclicos y N-metil α-aminoácidos (NMAAs).
Los sistemas dialquilados pueden ser acíclicos, tales
como las alaninas alílicas, arílicas y vinílicas, así como
los derivados heterocíclicos, cíclicos y bicíclicos (figura
1). Otros miembros interesantes de esta última familia
son los α-metil-α-aminoácidos (AMAAs), ya que
muestran una amplia gama de propiedades biológicas.
Los métodos más firmemente establecidos para la
síntesis asimétrica de α-aminoácidos mediante la
creación de un enlace carbono-carbono, son las
alquilaciones electrofílicas y nucleofílicas, así como la
síntesis de Strecker, mientras que para lograr esta
síntesis mediante la creación de un enlace carbono-
nitrógeno, se emplean la aminación nucleofílica y
electrofílica (esquema 1). Entre estos métodos, laalquilación asimétrica de enolatos derivados de glicinas
o alaninas quirales, es una de las estrategias más
usadas.
H3N CO2-
Alquilo
H3N CO2-
Ar
H3N CO2-
Alilo NH2
CO2-
MeH2N CO2-
R
H3N CO2-
R1
R2
H3N CO2-
R Me R
NH3
CO2-N
H2CO2
-Me NH3
+
CO2-
H3N CO2-
Vinilo
AMAAs
+ +
+
( )n+ +
α -Aminoácidos monosustituídos
α -Aminoácidos disustituídos
NMAAs
+ ++
+
( )n
( )n
( )m
+
Fig. 1ααααα-aminoácidos no proteinogénicos.
Esq. 1 Análisis retrosintético de los a-aminoácidos quirales.
H2N
O
OH
R
N
O
X*
N
O
X*
N R*X
R
O
X*
R
O
X*
-+ R
+
+ R-
+
+-COOH
+ +-NH2
- ++NH2
Alquilación electrofílica
Alquilación nucleofílica
Síntesis de Strecker Aminación electrofílica
Aminación nucleofílica
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3/25 56 Vol. XVIII, Nº 3, 2006
Varios autore han descrito numerosos reactivos
quirales derivados de glicina y alanina, tanto con
estructura acíclica como cíclica, en los que se han
usado mayoritariamente 2-aminoalcoholes como
auxiliares quirales. Cabe destacar el amplio uso de
derivados cíclicos como las bis-lactimas deSchöllkopf /3/, las imidazolidinonas /4/, y las
oxazolidinonas /4, 5/ de Seebach, y las oxazinonas
de Williams /6/ (figura 2). Especialmente
interesantes son los derivados imínicos por su fácil
preparación e hidrólisis final. Los auxiliares quirales
utilizados pueden ser compuestos carbonílicos como
la hidroxipinanona, en el caso de la oxazolidinona
de Viallefont, y en el caso de que el auxiliar seencuentre en el grupo carboxilo, la sultama de
Oppolzer (figura 3).
ON
OO
SCN
Bn
O N
Ph
CN
Evans Husson
Ph
OH
Me
N
O
NH2
Me
Myers
N
N OMe
RMeO
Schöllkopf
X
N
But
ROC
R
O
Seebach
N
O OPh
Ph
COR
Williams
Acíclicas
Cíclicas
Fig. 2 Plantillas quirales derivadas de glicina y alanina.
Yamada Viallefont McIntosh Mukaiyama
OH
N CO2But
O
N
O NCO2Bu
t
N CO2But
Me
OH
Ph
Me
Oppolzer Katsuki Alvarez-Ibarra
N
S
O O O
N
R
R
O
N
SMe
SMe
N
MOMO
MOMO
Ph
O
O
N
R
R
Fig. 3 Plantillas quirales imínicas derivadas de glicina.
Sin embargo, la creación de enolatos de estos
sistemas requiere, generalmente, el uso de bases
fuertes (butillitio, diisopropilamiduro de litio,
hexametildisilazanuro de litio, terc-butóxido de potasio,
etcétera), condiciones de reacción perfectamente
anhidras, así como bajas temperaturas. Estos estrictos
requerimientos, junto con las frecuentes dificultades
encontradas en la hidrólisis, especialmente en la de los
derivados de α-aminoácidos α,α-dialquilados,
convierten a estos procesos en difícilmente utilizables
en gran escala, haciendo así altamente deseable el
desarrollo de nuevos derivados de glicina y alanina,
que permitan utilizar condiciones de reacción más
suaves y sencillas.
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4/25 57 Vol. XVIII, Nº 3, 2006
La alquilación, utilizando condiciones de catálisis
por transferencia de fase (PTC), ha podido llevarse a
cabo en iminas derivadas de alanina y aldehídos
aromáticos, y utilizando como catalizadores quirales
sales de amonio (hasta un 50 % ee) /7/ o TADDOL
(hasta un 82 % ee) /8/, mientras que las iminas
derivadas de glicina han podido ser aliladas utilizando
carbonatos alílicos y paladio(0) como catalizador /9/.
Todas estas condiciones de reacción tan suaves sólo
pueden usarse si se trabaja con este tipo de enolatos
“blandos” /1k/. En todo este contexto, nuestro grupo
centró su atención en sistemas imínicos acíclicos de
glicina derivados de imidazolidinona 1 para la síntesis
deα-aminoácidos monosustituídos, y de alanina con
estructuras de 3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-2-ona 2, y
de 1,2,3,6-tetrahidropirazin-2-ona3 para la síntesis de
α-metil-α-aminoácidos (figura 4).
Asimismo, se han preparado sistemas cíclicos de
glicina con similares estructuras de oxazinona 4 y de
pirazinona 5, y se han empleado en la preparación de
derivados quirales de α,β-dideshidroaminoácidos
(DDAA), útiles para obtener diversosα-aminoácidos
disustituídos. Para los derivados acíclicos de glicina,
se utilizaron como auxiliares quirales (+)- y (-)-
efedrina, y para los heterocíclicos de alanina y glicina
2-hidroxi- y 2-aminocetonas quirales. Todos estos
sistemas serían apropiados para la preparación de
diferentes tipos de α-aminoácidos, utilizando
condiciones de reacción suaves, simples y, por tanto,
fácilmente escalables.
1a; R = SMe
1b; R = Ph
N
O
Ph
O
Me N
N
Ph
O
Me
Boc
2 3
N
O
Ph
O
N
N
Ph
O
Boc
5
NN
O
Me
Me Ph
O
N=CR2
4
Fig. 4 Nuevas plantillas quirales imínicas derivadas de glicina y alanina.
Imidazolidinonas derivadas de glicina
La imidazolidinona de partida 6 se preparó a partir
de (-)-efedrina y urea /10/, y se hizo reaccionar con
cloruro de α-cloroacetilo en acetonitrilo, seguido de
sustitución con azida de sodio e hidrogenación,
aislándose el hidrocloruro de la amina 7 con un 82 %
de rendimiento global /11/. Dicho derivado de glicina
7, se transformó en los compuestos 1a y 1b por
reacción con sulfuro de carbono y yoduro de metilo en
el primer caso, y con benzofenonaimina en el segundo,
aislándose dichos reactivos con un 50 y un 68 % de
rendimiento, respectivamente (esquema 2).
La alquilación de estos sistemas se estudió
primeramente en condiciones anhidras, utilizando
hexametildisilazanuro de litio, un exceso de cloruro de
litio en tetrahidrofurano como disolvente, a
temperaturas comprendidas entre –78 y 0 ºC, y con
halogenuros de alquilo activados como electrófilos,
con rendimientos comprendidos entre un 58 y un 86 %
y con ed entre el 86 y el 96 % /11/. También se
utilizaron condiciones de catálisis por transferencia defase (PTC), usando hidróxido de litio como base en
presencia de un exceso de cloruro de litio y bromuro
de tetrabutilamonio como catalizador, en acetonitrilo
como disolvente, y a –20 ºC, empleando como
electrófilos, tanto halogenuros activados, como olefinas
electrófilas, obteniéndose los productos resultantes
entre un 25 y un 90 % de rendimiento, y ed
comprendidos entre un 84 y un 94 % /12/.
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5/25 58 Vol. XVIII, Nº 3, 2006
Finalmente, se ensayaron distintas bases orgánicas,
encontrándose los mejores resultados con 1,8-
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), exceso de
cloruro de litio en acetonitrilo a –20 ºC, utilizando
como electrófilos halogenuros activados y olefinas
electrófilas, obteniéndose los productos de alquilación
8, con rendimientos entre un 32 y un 86 %, y ed
comprendidos entre 80 y 98 % (esquema 3) /12/. En
la tabla 1 se recogen algunos de los resultados obtenidos
utilizando DBU como base en la alquilación delderivado de la benzofenona 1b. Los compuestos 8a
se obtuvieron con el grupo amino libre después de la
hidrólisis de la imina con ácido clorhídrico 0,5 M y
carbonato de potasio. En el esquema 4 se indica la
posible estructura del enolato intermedio, para el que
se propone una conformación en la que el litio coordina
a los dos oxígenos, lo que provoca el acercamiento del
electrófilo por la cara contraria a la de los sustituyentes
del anillo de imidazolidinona. En todos los casos, la
presencia de cloruro de litio fue crucial para conseguir
las diastereoselectividades mencionadas. Por otra
parte, es necesario trabajar a –20 ºC, en el caso de laDBU o de condiciones PTC, para evitar la hidrólisis
del enlace entre la glicina y el auxiliar quiral /12/.
6
NHN
O
Me
Me Ph
(-)-efedrina+
urea
1. ClCOCH2Cl, MeCN
2. NaN33. H2, Pd/C, HCl
(82%)
1. CS2, MeI
2. K2CO3, MeI(50%) Ph2C=NH (68%)
7
1a 1b
NN
O
Me
Me Ph
O
NH3+Cl
-
NN
O
Me
Me Ph
O
N=C(SMe)2NN
O
Me
Me Ph
O
N=CPh2
Esq. 2 Preparación de las imidazolidinonas deriviadas de glicina.
1a; R = SMe
1b; R = Ph
NN
O
Me
Me Ph
O
N=CR2
8a; X = H
8b; X2 = C(SMe)2
NN
O
Me
Me Ph
O
NX2
Y
LHMDS, LiCl, THF
-78ºC a 0ºC
LiOH, LiCl, TBAB cat.
-20ºC, MeCN
DBU o BEMP, LiCl
-20ºC, MeCN
E+
N
N
P
Me
Me
NBut
NEt2
N
N
DBUBEMP
Esq. 3 Alquilación de las imidazolidinonas derivadas de glicina.
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6/25 59Vol. XVIII, Nº 3, 2006
La hidrólisis de los productos alquilados 8ase llevó a cabo con hidróxido de litio a
temperatura ambiente, seguida de purificación
con Dowex /12/. De esta manera, se obtuvieron
alilglicina y fenilalanina con configuración S,
con un 50 y 69 % de rendimiento, y excesos
NN
O
Me
Me Ph
O
N=CPh2NN
O
Me
Me Ph
O
N=CPh2
LiLi
E+
NN
O
Me
Me Ph
O
NH2
Y
1b
8a
Cl-
+
Base
LiCl
Esq. 4 Enolato propuesto en la alquilación de las imidazolidinonas derivadas de glicina.
Entrada E
+
Y
% rto.
a
%ed
b
1 CH2=CHCH2I CH2=CHCH2 86 98
2 HC≡CCH2Br HC≡CCH2 69 98
3 PhCH2Br PhCH2 73 96
4 EtO2CCH2I EtO2CCH2 86 96
5 ( E )-MeO2CCH=CHCH2Br ( E )-MeO2CCH=CHCH2 78 96
6 CH2=CHCN CH2CH2CN 26 96
7 CH2=CHCO2Me CH2CH2CO2Me 61 80
TABLA 1. ALQUILACIÓN DEL DERIVADO DE GLICINA 1b CON DBU-LICL
a Referido al derivado 1b. b Determinado por 1H RMN.
enantioméricos del 94 y 87 %, respectivamente(esquema 5). En el caso de los derivados de
azufre 8b , la hidrólisis se llevó a cabo con
hidroperóxido de litio a 0 ºC, seguida de
tratamiento con ácido clorhídrico 1 M, y
precipitación con óxido de propileno /11/.
Esq. 5 Hidrólisis de los derivados de imidazolidinona.
NN
O
Me
Me Ph
O
NX2
R
X = H
X2 = C(SMe)2
1. LiOH, Tª amb
2. Dowex
1. LiOOH, 0ºC
2. 1N, HCl, THF
3. Oxido de propileno
(50, 69%)
(56, 36%)
(ee 94, 87%)
(ee 88, 90%)
8
HO
O
NH2
R
(R = alilo, Bn)
+
NHN
O
Me
Me Ph
(73-90%)
6
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7/2560 Vol. XVIII, Nº 3, 2006
Los aminoácidos mencionados anteriormente se
obtuvieron con un 56 y un 36 % de rendimiento, y un
88 y 90 % deee, respectivamente. La imidazolidinona
de partida 6 se recuperó con rendimientos
comprendidos entre un 73 y un 90 %. Cuando se
utilizaron derivados dihalogenados como el α,α’-
dibromo-o-xileno y el (Z)-1,4-dicloro-2-buteno, en
presencia de DBU y sales de litio, seguido de hidrólisis,
se obtuvieron los derivados de la tetrahidroisoquinolina
9 y la (-)-baikiaina10con rendimientos del 65 y 48 %,
respectivamente, con recuperación del auxiliar quiral,
con 95 y 99 %, respectivamente (esquema 6) /13/.
1b
NN
O
Me
Me Ph
O
N=CPh2
1.Br
Br
2. hidrólisis
, DBU, LiCl
1. ClCl
DBU, LiI
2. hidrólisis
(65%)
NH2
CO2-
+
9
(48%)
NH2
+CO2
-
10
Esq. 6 Dialquilación e hidrólisis del derivado de glicina 1b.
Oxazin-2-onas derivadas de alanina
Para la preparación de las oxazin-2-onas, se utilizó
una modificación del procedimiento descrito por Sunjic
et al. /14-16/ (esquema 7). De esta forma, se preparó
α-bromoisovalerofenona (11) por bromación de
isovalerofenona catalizada por AlCl3, y se hizo
reaccionar con la sal potásica de la N -Boc-(S )-
alanina, para dar una mezcla de los ésteres
diastereoméricos 12, aproximadamente en una
relación 1:1. Dichos ésteres fueron separados por
cromatografía de columna y recristalización, aislándose
los isómeros ( R,S )-12 y (S,S )-12 en un 31 % de
rendimiento cada uno.
La desprotección del grupo Boc en el éster (R,S)-
12 con cloruro de hidrógeno en AcOEt y posterior
tratamiento con Et3 N permitió obtener las oxazin-2-
onas (6R)-2 en un 70 % de rendimiento, y como una
mezcla 20:1 de diastereoisómeros trans:cis. Esto es
consecuencia de la tendencia del C3 a la epimerización,
debido a la elevada acidez del hidrógeno en esta
posición. Esta inestabilidad configuracional fue
observada, incluso, en el C6 del éster (S,S )-12 durante
la etapa de ciclación. La estabilidad de esta posición
es clave para conseguir la inducción 1,4-asimétrica, lo
que hizo inposible utilizar la oxazinona (6S )-2 para la
síntesis de los ( R)-α-metil-α-aminoácidos.
Esq. 7 Síntesis de oxazinonas derivadas de alanina.
Ph OKO2C
NHBoc
O
O O
Ph NHBoc
Me
O
O O
Ph NHBoc
Me
N
O O
Ph N
O O
Ph N
O O
Ph
1. Br 2, AlCl3 cat.
2.+
1 : 1(S,R)-12 (S,S)-12
(70%) (70%)
1. cromatografía flash,recristalización (31%)
2. HCl(g), AcOEt3. Et3N 2. HCl(g), AcOEt3. Et3N
20 : 1
+
11
(3S,6R)-2 (3R,6R)-2mezcla de
diastereómeros
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8/2561Vol. XVIII, Nº 3, 2006
El isómero trans (3S,6R)-2 pudo ser aislado en
forma cristalina, y su estructura fue determinada por
análisis de difracción de rayos X /15/ (figura 5). Del
estudio de esta estructura puede observarse, que en
la conformación de bote adoptada por el anillo, el
grupo fenilo fuerza al grupo isopropilo a situarse en
una posición casi perpendicular, bloqueando así una
de las caras del sistema. Cálculos semiempíricos
(AM1) sobre un modelo de enolato de litio de (6R)-2
confirmaron este efecto del grupo isopropilo.
Fig. 5 Estructura de rayos X de la oxazinon (3S,6 R)-2.
La sencillez en la formación del enolato de la
oxazinona 2 pudo ser demostrada cuando la mezcla
cis:trans 1:20 de (6R)-2 pudo ser alquilada
diastereoméricamente con haluros activados, utilizando
condiciones de reacción PTC sólido-líquido (esquema
8, tabla 2), algo que sólo ha podido ser logrado
previamente en el caso de derivados imínicos de
alanina y aldehídos /7, 8/. De esta forma, pudieron ser
obtenidas las oxazinonas (3S,6R)-13, tales como un
precursor de la (S )-α-metil-DOPA (tabla 2, entrada
4), de forma altamente diastereoselectiva, trabajando
a temperatura ambiente, y utilizando carbonato de
potasio como base y bromuro de tetrabutilamonio
(TBAB) como catalizador de transferencia de fase,
en acetonitrilo como disolvente. Como electrófilos se
utilizaron haluros alílicos, propargílicos y bencílicos,
así como iodoacetato de etilo, paraformaldehído y
acrilato de metilo. Los rendimientos de las oxazinonas
obtenidas fueron moderados en algunos casos debido
a su descomposición parcial observada durante la
purificación cromatográfica, mientras que la
configuración propuesta pudo ser confirmada mediante
experimentos NOE y por análisis de difracción de
rayos X en el caso del derivado propargílico 13b/15/.
Esq. 8 Alquilación de las (6 R)-oxazinonas derivadas de alanina.
N
O O
Ph
N
O O
PhR
ROCO2Et,K2CO3, electrófilo,TBAB, MeCN, Tª amb.
(6R)-2
(3S,6R)-13
RHaI,BEMP (1.1 eq) ó Pd(PPh3)4, dppe,
Condiciones
THF, Tª amb.DBU (5 eq), (LiI), NMP, Tª amb.
PTC de bases orgánicasCondiciones Condiciones de
catálisis por Pd(0)
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9/2562 Vol. XVIII, Nº 3, 2006
En el caso de utilizar haluros no activados, el uso
de condiciones PTC o, incluso, bases anhidras
(diisopropilamiduro de litio, hexametildisalazanuro de
litio, terc-butóxido de potasio o hidruro de sodio) a
bajas temperaturas, no dio lugar a los productos de
alquilación. Sin embargo, cuando se utilizaron bases
orgánicas fuertes, tales como DBU o la 2-terc-
butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-
diazafosforina (BEMP) de Schwesinger /16,17/, a
temperatura ambiente en 1-metil-2-pirrolidinona
(NMP) como disolvente, se obtuvo el correspondiente
producto de alquilación con más de un 96 % ed
(esquema 8 y tabla 3).
El uso de NMP como disolvente fue muy importante,
ya que se pudo evitar laO-alquilación competitiva del
enolato, efecto que también se produjo al añadir
ioduro de litio, lo que, incluso, permitió el uso de
bromuros de alquilo y cloruros de alilo o bencilo como
agentes de alquilación (tabla 3, entradas 8, 12, 13 y 20-22). Utilizando estas bases, la reacción tuvo lugar en
un menor tiempo que utilizando condiciones PTC,
aunque con rendimientos más bajos. En general, los
rendimientos de (6R)-13, utilizando 1,1 equiv. de
BEMP como base fueron superiores a los obtenidos
utilizando 5 equiv. de DBU /16,17/.
Las oxazinonas (6 R)-2 pudieron ser alquiladas
diastereoselectivamente con carbonatos alílicos,
TABLA 2. ALQUILACIÓN DIASTEREOSELECTIVA DE (6R )-2EN CONDICIONES PTC
Entrada Electrófilo R T (h)a Producto 13, % rto. b % ed c
1 CH2=CHCH2I CH2=CHCH2 24 (6 R)-13a, 62 92
2 HC≡CCH2Br HC≡CCH2 12 (6 R)-13b, 70 >96
3 PhCH2Br PhCH2 8 (6 R)-13c, 75 >96
4
Br MeO
MeO
MeO
MeO
12 (6 R)-13d, 75 90
5 MeO2C Br MeO2C
12 (6 R)-13e, 68 84
6 EtO2CCH2I EtO2CCH2 24 (6 R)-13f , 60 90
7 (CH2O)n HOCH2 12 (6 R)-13g, 63 60
8 CH2=CHCO2Me MeO2CCH2CH2 12 (6 R)-13h, 60 90
a Determinado por CGL. b Rendimiento aislado para el diastereómero mayoritario puro después decromatografía de columna. c Determinado por RMN 1H (300 MHz) y/o CGL en el crudo de reacción.
utilizando catálisis con Pd(0) en condiciones neutras
/9/ a temperatura ambiente, y en THF como disolvente
(esquema 8, tabla 4). La reacción se llevó a cabo en
presenc ia de can ti dades ca ta lí ti ca s de
tetraquis(trifenilfosfina) paladio(0) (5 mol %), y 1,2-
bis(difenilfosfino)etano (dppe) (14 mol %), o bien
utilizando acetato de paladio(II) (5 mol %) y
trifenilfosfina (10 mol %) (tabla 4, entrada 2). En el
caso de utilizar carbonatos alílicos no simétricos, se
observó una cierta falta de regioselectividad (tabla
4, entradas 4-7), si bien el regioisómero mayoritario
fue fácilmente purificado por cromatografía de
columna /15, 16/.
Algunas oxazinonas representativas (6 R)-13,
fueron hidrolizadas por tratamiento con ácido
clorhídrico 6M a 150 ºC, en un tubo de presión, seguido
de reacción con óxido de propileno en etanol a reflujo.
De esta forma, se obtuvieron los (S)-AMAAs 14
libres y enantioméricamente enriquecidos (esquema
9 y tabla 5).
En el caso de las oxazinonas aliladas, se utilizó un
procedimiento más suave para obtener los aminoácidos
libres. De esta forma, el grupo imino de las oxazinona
13a se hidrolizó con HCl 2M en THF, mientras que la
función éster se hidrolizó con LiOH en THF acuoso.
Una posterior cromatografía con Dowex permitió
obtener (S )-α-alilalanina, con un 57 % de rendimiento,
y en un 93 % ee.
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10/2563Vol. XVIII, Nº 3, 2006
TABLA 3 ALQUILACIÓN DIASTEREOSELECTIVA DE LAS OXAZINONAS(6R )-2, UTILIZANDO BASES ORGÁNICAS
a Determinado por CGL. b Determinada por RMN 1H (300 MHz) y/o CGL. cRelación diastereomérica >98:2: RMN 1H (300
MHz) y/o CGL en el crudo de reacción. d Rendimiento aislado del diastereoisómero mayoritario (6R)-13 después de cromatografíade columna.
Entrada ROCO2Et t (h) R
Producto (6 R)-13,
% rto.a
% ed b
1 OCO2Et
2 (6 R)-13a, 60 >96
2c OCO2Et
12 (6 R)-13a, 69 >96
3
OCO2Et
Me
2 Me
(6 R)-13o, 65 >96
4 OCO2EtPh 2 Ph (6 R)-13p, 53
d 82
5 OCO2Et
Me
3 Me
(6 R)-13q, 65e 84
6 OCO2EtMe 3Me
(6 R)-13q, 60e 84
7
OCO2Et
3 (6 R)-13r, 56f 70
8 OCO2EtPr n
3 Pr n
(6 R)-13s, 53 88
TABLA 4. ALILACIÓN DIASTEREOSELECTIVA DE (6R )-2, UTILIZANDOCATÁLISIS CON PD(0)
aRendimiento aislado del regio- y diastereoisómero mayoritario, después de cromatografía de columna. b Determinado por RMN1H (300 MHz) y/o CGL en el crudo de reacción. c Como catalizador se utilizó una mezcla de acetato de paladio(II) (5 mol %),y trifenilfosfina (10 mol %). d Se detectó un 28 % del otro regioisómero (RMN 1H). e Se detectó un 13 % del otro regioisómero
(RMN 1H). f Se detectó un 21 % del otro regioisómero (RMN 1H).
Entrada RHal Base, LiI (eq) Disolv. t (h)a Relación C/O-
Alquilación b
Producto (6 R)-13,c
% rto.d
1 EtI BEMP, LiI (1.2) NMP 1 25/1 (6 R)-13i, 55
2 i-PrI BEMP, LiI (1.2) NMP 1 24/1 (6 R)-13j, 48
3 n-BuI BEMP THF 12 5/3 (6 R)-13k, 38
4 n-BuI BEMP DMF 1 9/1 (6 R)-13k, 56
5 n-BuI BEMP MeCN 1 10/1 (6 R)-13k, 58
6 n-BuI BEMP NMP 1 17/1 (6 R)-13k, 64
7 n-BuI BEMP, LiI (1.1) NMP 1 50/1 (6 R)-13k, 65
8 n-BuBr BEMP, LiI (2) NMP 1 1/0 (6 R)-13k, 38
9 i-BuI BEMP, LiI (1.5) NMP 1 1/0 (6 R)-13l, 45
10 Ph(CH2)2I BEMP, LiI (1.5) NMP 1 1/0 (6 R)-13m, 52
11 ClCH2I BEMP NMP 1 1/0 (6 R)-13n, 57
12 CH2=CHCH2Cl BEMP NMP 1 1/0 (6 R)-13a, 38
13 PhCH2Cl BEMP NMP 1 5/1 (6 R
)-13c, 4414 EtI DBU NMP 1 50/1 (6 R)-13i, 53
15 i-PrI DBU NMP 1,75 5/1 (6 R)-13j, 46
16 i-PrI DBU, LiI (1.2) NMP 1,25 100/1 (6 R)-13j, 33
17 n-BuI DBU NMP 1 25/1 (6 R)-13k, 53
18 i-BuI DBU NMP 2,5 10/1 (6 R)-13l, 28
19 ClCH2I DBU NMP 1,25 1/0 (6 R)-13n, 52
20 CH2=CHCH2Cl DBU NMP 1 1/0 (6 R)-13a, 37
21 PhCH2Cl DBU NMP 1 5/1 (6 R)-13c, 43
22 PhCH2Cl DBU, LiI (1.2) NMP 1 1/0 (6 R)-13c, 45
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11/2564 Vol. XVIII, Nº 3, 2006
Todos los intentos realizados para recuperar laα-hidroxiisovalerofenona quiral fueron infructuosos, debido
a la descomposición en el caso del tratamiento con 6M HCl, o bien a la racemización parcial al utilizar el proceso
de hidrólisis en dos etapas /15, 16/.
N
O O
PhR
1
H3NR
1
-O2C
N
O O
PhMe CO2
-
MeH3N
+1. 6M HCl, 150ºC, 24h
2. Oxido de propileno,
EtOH, reflujo, 30 min
(6R
)-13 (S)-14
1. 2M HCl, Tª amb., 1h
2. LiOH, THF, H2O, rt, 6h3. Dowex
+
(6R)-13a 14a, 57% (93% ee)
Esq. 9 Hidrólisis de las (6 R)-oxazinonas: Síntesis de (S)-AMAAs.
Entrada R 1
Sustrato (6 R)-13 R 2
Producto 14, % rto.a % ee
b
1 PhCH2 (6 R)-13c PhCH2 (S )-14c, 80 98
2 EtO2CCH2 (6 R)-13f HO2CCH2 (S )-14f , 78 92
3 HOCH2 (6 R)-13g HOCH2 (S )-14g, 75 58
4 MeO2C(CH2)2 (6 R)-13h HO2C(CH2)2 (S )-14h, 70 90
5 i-Bu (6 R)-13l i-Bu (S )-14l, 72 99
TABLA 5. HIDRÓLISIS DE LAS OXAZINONAS (6R )-13. SÍNTESIS DE(S )-A-METIL A-AMINOÁCIDOS 14
a Referido a la oxazinona (6R)-13. b Determinado por comparación con valores de [ α ] de la
literatura.
Para la síntesis de α-metil-α-aminoácidos
cíclicos se utilizaron dihalogenuros como agentes
de alquilación. En el caso de utilizar condiciones
PTC sólido-líquido, el o-dibromometilbenceno se
hizo reaccionar con (6 R)-2, permitiendo obtener,
después de hidrólisis , el aminoácido
tetrahidroisoquinolínico 15, con un 58 % de
rendimiento, y un 99 % de ee (esquema 10).
Por otra parte, la reacción con 1,3-diyodopropano
o 3-yodo-2-(yodometil)prop-1-eno, pudo llevarse a
cabo utilizando BEMP como base en presencia de
yoduro de litio a temperatura ambiente. La hidrólisis
final de las oxazinonas N ,α-dialquiladas dieron
lugar a las correspondientes prolinas
enantioméricamente puras 16 o 17, con un 45 y
48 % de rendimiento, respectivamente (esquema
10) /16, 17/.
Los correspondientes aminoácidos
enantioméricos ( R)-AMAAs se obtuvieronutilizando ( R)-alanina como fuente quiral. Para
ello, las oxazinonas (6S )-2 fueron preparadas
siguiendo una ruta sintética idéntica a la indicada
en el esquema 7 /15/. Asimismo, la alquilación en
condiciones PTC o utilizando BEMP, permitieron
obtener las oxazinonas (6S )-13 y, tras hidrólisis,
los ( R)-α-metil-α-aminoácidos 14 (esquema 11 y
tabla 6).
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12/2565Vol. XVIII, Nº 3, 2006
N
O O
Ph
NH2
-O2C
IIII
NH2
-O2C
Br Br
, PTC
H2N
-O2C
BEMP, LiINMP, Tª amb.
16
+
BEMP, LiINMP, Tª amb.
17
+
(6R)-2
HidrólisisHidrólisis
45% (99% ee) 48% (99% ee)
1.
2. Hidrólisis
+
15, 57% (99% ee)
(2 pasos)
Esq. 10 Síntesis de (S)-AMAAs cíclicos.
N
O O
PhR
1
H3NR
2
-O2C
N
O O
Ph
+1. 6M HCl, 150ºC, 24 h
2. Oxido de propileno,
EtOH, reflujo, 30 min
(6S)-13
(R)-14
(6S)-2
Electrófilo
K2CO3, TBAB
MeCN, Tª amb.
BEMP, LiI
NMP, 1 h , tª amb.
Esq. 11 Síntesis asimétrica de ( R)-AMAAs.
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13/2566 Vol. XVIII, Nº 3, 2006
Oxazin-2-onas derivadas de glicina
La oxazinona racémica 18 se preparó por reacción
de α-bromoisovalerofenona con la sal potásica de la N -Boc-glicina, seguida de desprotección con HCl y
ciclación con trietilamina. Cuando se realizaron
estudios preliminares de reactividad de esta oxazinona
utilizando yoduro de alilo o bromuro de bencilo en
condiciones PTC, o bien usando BEMP o incluso
LDA, así como usando carbonato de alilo y etilo en
presencia de una cantidad catalítica de paladio(0),
mayoritariamente se obtuvieron los productos de
dialquilación. Sin embargo, utilizando condiciones PTC,
se produjo la reacción de condensación de la oxazinona
18 con propanal, lo que permitió obtener el derivado
de dideshidroaminoácido (DDAA) 19b (esquema
12) /18/.
Entrada Electrófilo Producto 13, % rto.a
(% ed ) b
R 1 Producto 14, % rto.
c
(% ee)d
1e PhCH2Br (6S )-13c, 75 (>96) CH2Ph ( R)-14c, 76 (98)
2e ICH2CO2Et (6S )-13f , 65 (90) CH2CO2H ( R)-14f , 80 (93)
3e CH2=CHCO2Me (6S )-13h, 59 (90) CH2CH2CO2H ( R)-14h, 66 (92)
4f EtI (6S )-13i, 60 (96) Et ( R)-14i, 89 (97)
a Rendimiento aislado del diastereisómero mayoritario después de cromatografía de columna. b Determinadopor RMN 1H (300 MHz) y/o CGL en el crudo de reacción. c Referido a la oxazinona 13. d Determinado por
comparación con valores de [a] de la literatura. e Condiciones PTC. f Usando bases orgánicas (BEMP).
TABLA 6. SÍNTESIS DE (R )-ααααα-METIL-ααααα-AMINOÁCIDOS A PARTIR DE (6S )-2
Esq. 12 Reactividad de la oxazinona derivada de la glicina.
Los derivados de DDAAs quirales son sustratosque permiten la síntesis asimétrica de diferentes tipos
de α-aminoácidos mediante reacciones de
hidrogenación, ciclopropanación, adición tipo Michael
y cicloadiciones /1/. La fácil y directa preparación de
19b nos hizo posible obtener el derivado
enantioméricamente puro de la oxazinona 18, con el
fin de preparar los derivados de DDAA homoquirales
19. La (6S )-oxazinona 4 se preparó por reacción de
(S )-2-hidroxiisovalerofenona (20) con N -Boc-glicina
en presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC)dando lugar el éster 21.
El proceso usual de desprotección-ciclación
permitió obtener la oxazinona (6S )-4, con un 56 % de
rendimiento global. El auxiliar quiral 20 se preparó a
partir de ácido (S )-2-hidroxiisovalérico, el cual es
comercialmente asequible, o bien puede prepararse a
part ir de L-valina por adición de bromuro de
fenilmagnesio a su dimetilamida (esquema 13) /18/.
Ph O
N
O O
Ph
Br KO
BocHN
O
I
I
OCO2Et
N
O O
Ph CHEt+
PTC or BEMP, Tª amb.
ó BnBr
Producto de dialquilación
1. LDA, THF, -78ºC
2. ó BnBr
Ph(PPh3)4, dppe, Tª amb.
PTC, K2CO3, Tª amb.
EtCHO
18
19b (60%)
Producto de dialquilación
Producto de dialquilación
-
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14/2567 Vol. XVIII, Nº 3, 2006
Cuando se hizo reaccionar la oxazinona (6S )-4
con aldehídos en condiciones PTC sólido-líquido,
utilizando carbonato de potasio como base y TBAB
como catalizador en acetonitrilo como disolvente, y a
temperatura ambiente, se obtuvieron los ( Z )-DDAA
de forma diastereoselectiva, con un 96 % de ed ,
pudiéndose aislar los isómeros ( Z )-19 puros después
de cromatografía de columna (esquema 14 y tabla 7).
Cuando se utilizó benzaldehído, la reacción tuvo que
llevarse a cabo a 0 ºC para evitar la isomerización
parcial del doble enlace creado hacia una posición
conjugada endo.
HO O
OH
Ph O
OHBocHN CO2H
O
O O
Ph NHBoc N
O O
Ph
L-valina
1. Me2NH.HCl, EtPr
i2N,
DCC, BtOH
2. 2 PhMgBr
3. H2O
DCC, DMAP
1. HCl(g), EtOAc
2. Me3N, CH2Cl2
20(53%)
21 (80%) (S)-4 (70%)
Esq. 13 Síntesis de la oxazinona quiral derivada de glicina.
Esq. 14 Síntesis de los derivados de DDAA quirales con estructura de oxazinona.
N
O O
Ph N
O O
Ph
R
N
O O
Ph
RCHO, K2CO3,
TBAB cat., MeCN, Tª amb.
rd 98:2[CH2=NMe2]+I-
CH2Cl2, Tª amb.
419
22 (60%)
Entrada R Nº t (h) % rto.a
1 Me 19a 12 50
2 Et 19b 12 55
3 i-Pr 19c 12 63
4 t -Bu b
19d 40 62
5 Ph 19e 8c 64
TABLA 7. SÍNTESIS DE LOS DERIVADOS QUIRALES DE DDAA 19
a Basado en el compuesto 4. b Se utilizaron 2 equiv. de pivalaldehído. cLa reacción se
llevó a cabo a 0 ºC.
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15/2568 Vol. XVIII, Nº 3, 2006
La configuración de los compuestos 19 se asignó
a partir de los espectros de RMN 1H de las mezclas
de diastereómeros Z/E , con desplazamientos químicos
de los protones olefínicos en el rango 6,74-7,00 ppm
para los isómeros Z , y valores más bajos (6,48-6,73
ppm) para los isómeros E . Asimismo, las constantes
de acoplamiento vecinales CH en el espectro de
RMN 13C, acoplado con protón, eran próximas a 5 Hz,
lo que resulta típico de una configuración Z . Finalmente,
la asignación inequívoca de la estereoquímica Z se
estableció mediante el análisis cristalográfico de rayos
X del compuesto 19a /18/.
El derivado metilénico 22 se obtuvo en un 50 % de
rendimiento (basado en el éster 21) por reacción de
(6S )-4, generado in situ, con yoduro de N,N -
dimetilmetilenamonio (sal de Eschenmoser) en
diclorometano como disolvente, y a temperatura
ambiente (esquema 14). La hidrogenación asimétrica
de estos derivados de DDAA en presencia de
formaldehído resultaría una estrategia directa para
preparar N -metil α-aminoácidos. Esta familia de α-
aminoácidos forman parte de diversos péptidos y
depsipéptidos aislados de plantas, así como de
microorganismos y especies marinas. Además, estos
aminoácidos pueden ser incorporados en determinadas
posiciones de péptidos, produciendo un aumento de la
estabilidad proteolítica, un incremento de la lipofilicidad,
así como originando importantes cambios
conformacionales /19/.
De esta forma, cuando los derivados de DDAA
19 se sometieron a hidrogenación a presión
atmosférica con óxido de platino como catalizador, en
metanol como disolvente, a temperatura ambiente
durante 30 min, y en presencia de formaldehído
acuoso, se obtuvieron estereoselectivamente las
oxazinonas saturadas 23 (esquema 15 y tabla 8). Laconfiguración de estos heterociclos se determinó por
estudios de RMN 1H y por análisis de difracción de
rayos X de 23d /20/.
N
O O
Ph
R
N
O O
Ph
RMe
CO2-
MeH2NR
TFA, MeOH
H2 (1 atm), PtO2, CH2O
MeOH, Tª amb, 12 h
19 23
1. H2 (3.5 bar), Pd(OH)2,
2. 6M HCl, 150ºC
3. Oxido de propileno
+
24a, 66% (93% ee)
24c, 83% (99% ee)
Esq. 15 Hidrogenación de los derivados de DDAA: Síntesis de (S)-NMAAs.
Entrada R Nº r.d.
a % rto.
b
1 Me 23a 98:2 72
2 i-Pr 23c 97:3 70
3 t -Bu 23d 95:5 63c
4 Ph 23e 91:9 75
TABLA 8. HIDROGENACIÓN DE LOS DERIVADOS DE DDAA 19
a Determinado por CGL para los diastereómeros (3S,5R,6S) y (3R,5R,6S). b Rendimiento
aislado después de cromatografía de columna basado en el compuesto 19. c Después
de cristalización.
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16/2569Vol. XVIII, Nº 3, 2006
Las oxazinonas saturadas23a y23b, se sometieron
a hidrogenólisis de la amina bencílica, utilizando 3,5
bar de hidrógeno en presencia de hidróxido de
paladio(II) como catalizador y ácido trifluoroacético
(TFA) en metanol acuoso /21/. Después de la hidrólisis
a reflujo de 6M HCl y el tratamiento con óxido de
propileno, se obtuvieron los N -metil-α-aminoácidos
24a y 24c, con un 66 y 83 % de rendimiento global,
respectivamente (esquema 15) /20/.
Los derivados de DDAA se utilizaron para la
síntesis asimétrica de ácidos 1-
aminociclopropanocarboxílicos (ACCs), mediante
ciclopropanación diastereoselectiva. De esta forma,
las oxazinonas 19a y 19b fueron ciclopropanadas por
reacción con el metiluro de dimetilsulfoxonio de Corey
/18/ durante 1 h a temperatura ambiente, obteniéndose
una mezcla de diastereoisómeros 25 con relaciones89:11 y 91:9, respectivamente (esquema 16). De
estas mezclas pudieron aislarse los diastereoisómeros
mayoritarios con un 52 y un 63 % de rendimiento,
respectivamente, después de cromatografía de
columna. La diastereoselectividad facial observada
se debe al ataqueanti del iluro respecto al voluminoso
grupo isopropilo.
Esq. 16 Ciclopropanación de los derivados del DDAA: Síntesis de ACCs.
N
O O
Ph
R
N
O O
Ph
R
H3N R
-O2C H
[Me3SO]+I-, NaH
DMF, Tª amb, 1h
1. 6M HCl, reflujo
2. Oxido depropileno, EtOH
+
19a, R=Me 25a, 52% (rd 89:11)
25b, 63% (rd 91:9)
26a, ácido allo-norcoronámico (60%)
26b, ácido allo-coronámico (67%)
19b, R=Et
La hidrólisis de los compuestos 25 mediante
tratamiento con 6M HCl a reflujo y reacción con óxido
de propileno, dio lugar a los ácidos (-)-allo-
norcoronamico (26a) y (-)-allo-coronamico (26b)
enantioméricamente puros, con un 60 y un 67 % de
rendimiento, respectivamente (esquema 16) /18/. Estos
ACCs desempeñan un papel muy importante en el
control de procesos enzimáticos, que regulan el
crecimiento de las plantas, y la maduración de los
frutos.
El derivado metilénico 22 se utilizó para realizar la
reacción de Diels-Alder con ciclopentadieno o con
1,3-ciclohexadieno /22/. Con el primer dieno, la
cicloadición tuvo lugar en 3 h a temperatura ambiente,
en tolueno como disolvente, dando lugar, de forma
mayoritaria, al cicloaducto endo 27a, con un 85 % de
rendimiento, junto con un 15 % de otros diastereómeros
(RMN). El diastereómero mayoritario 27a pudo ser
aislado en un 55 % de rendimiento, después de
cromatografía de columna, y su configuración se
determinó por análisis de difracción de rayos X /22/
(esquema 17). Cuando la cicloadición se realizó
utilizando 1,3-ciclohexadieno, la reacción transcurrió
en 8 h en tolueno, a 90 ºC.
Los cicloaductos mayoritarios fueron sometidos a
hidrogenación después de la hidrólisis del grupo imino.
Posterior hidrólisis de la función éster y tratamiento
con óxido de propileno dio lugar a los correspondientes
aminoácidos bicíclicos 28 y 29 en 85 y 75 % de
rendimiento, respectivamente (esquema 18) /22/. El
compuesto 28 inhibe el transporte de aminoácidos no
polares a través de la membrana celular; actúa como
un factor de secreción de insulina, e inhibe a las
oxidasas de los aminoácidos de las flavoproteínas.
Además, el aminoácido 29 perturba, de forma
selectiva, los niveles de aminoácidos neutros en el
cortex cerebral /22/.
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17/2570 Vol. XVIII, Nº 3, 2006
Pirazin-2-onas derivadas de alanina
En todo el mencionado contexto, se supuso que
también las 1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinonas podrían
resultar sistemas heterocíclicos apropiados para la
preparación de nuevos derivados quirales de alanina
y glicina, con similares características que las
oxazinonas previamente estudiadas. Además, estos
derivados podrían resultar ser más estables que las
oxazinonas, dando lugar a mejores rendimientos, eincluso, a la posibilidad de recuperar el auxiliar quiral.
Para la preparación de estos heterociclos, se utilizó la
misma estrategia que para las oxazinonas, pero
empleando ahora una α-aminocetona como auxiliar
quiral.
La D-valina de partida se transformó en la N -Boc-
aminocetona 30, con un 78 % de rendimiento
mediante la adición de bromuro de fenilmagnesio a
la dimetilamida N -Boc-protegida. Tras posterior
desprotección del grupo Boc y amidación con el
anhídrido mixto de la N -Boc-L-alanina y el ácido
piválico, se obtuvo el compuesto 31 con un 95 % de
rendimiento. La ciclación de la amida 31 para dar la
pirazinona 32, se llevó a cabo tras desprotección del
grupo Boc con cloruro de hidrógeno en acetato de
etilo y tratamiento con carbonato de potasio. Después
de una nueva protección con el grupo Boc, utilizando
dicarbonato de di-terc-butilo a 0 ºC, se obtuvo el
producto (6 R)-3, con un 84 % de rendimiento, y como
una mezcla de diastreómeros cis:trans,
aproximadamente 1:20 (esquema 19) /23/. La
configuración relativa de 3 se determinó por
experimentos NOE, mientras que cálculos de
mecánica molecular predicen una conformación de
pseudo-bote, con el grupo isopropilo perpendicular al
grupo fenilo, algo similar a lo observado para las
oxazinonas 2.
N
O O
Ph
N
O
Ph
O
MePh, Tª amb, 3hendo-27a
85 : 15 otros diast.
rto. aislado: 55%
22
MePh, 90ºC, 8hN
O
Ph
O
endo-27b
88 : 12 otros diast.
rto. aislado: 49%
Esq. 17 Reacción de Diels-Alder del derivado de DDAA 22.
Esq. 18 Síntesis deααααα-aminoácidos bicíclicos.
CO2-
NH3
NH3
CO2-
+
+
1. 2M HCl2. H2 (1 atm), Pd-C
3. 6M HCl, reflujo
4. Oxido de propileno
28 (85%)
29 (75%)
N
O
Ph
O
27a
1. 2M HCl
2. H2 (1 atm), Pd-C
3. 6M HCl, reflujo
4. Oxido de propileno27b
N
O
Ph
O
-
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18/2571Vol. XVIII, Nº 3, 2006
La alquilación de las pirazinonas (6 R)-3 se llevó
a cabo utilizando condiciones PTC con carbonato
de potasio como base y TBAB, en acetonitrilo o
diclorometano como disolventes, a temperatura
ambiente, y utilizando como electrófilos haluros de
alquilo activados, así como olefinas electrófilas. En
estas condiciones, se obtuvieron las pirazinonas
(3S ,6 R)-33 con buenos rendimientos y altas
diastereoselectividades (esquema 20 y tabla 9)
/23/.
Cuando se utilizó DBU como base en presencia
de yoduro de litio en NMP como disolvente, tuvo
lugar la alquilación con haluros de alquilo no
activados, e incluso, la adición tipo Michael con
buenos rendimientos y diastereoselectividades
(esquema 20 y tabla 10) /23b/.
Esq. 19 Síntesis de las pirazinonas derivadas de alanina.
HO OBu
tCOO2C
NHBocO
NHBoc
Ph
O
N O
Ph NHBoc
MeN
N O
Ph
NH2
H H
(Boc)2O
0ºCN
N O
Ph
Boc
1. (Boc)2O
2. Me2NH, TBTU3. 2 PhMgBr
D-Valina
1. HCl(g), EtOAc
2.
1. HCl(g), EtOAc
2. K2CO3
30 (78%)
31 (95%) 32
3 (73%)
rd 20:1
N
N O
Ph
N
N O
PhR
ROCO2Et,K2CO3, electrófilo,
TBAB, MeCN, Tª amb
(6R)-3
(3S,6R)-33
RHaI,
Condiciones Condiciones
THF, Tª ambDBU (5 eq), (LiI), NMP, Tª amb Pd(OAc)2, PPh3,
Boc
Boc
EWG
PTC de bases orgánicasCondiciones de
catálisis por Pd(0)
Esq. 20 Alquilación de las 6( R)-pirazinonas derivadas de alanina.
-
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19/2572 Vol. XVIII, Nº 3, 2006
La alilación catalizada por paladio(0) se realizó
utilizando carbonatos alílicos y acetato de paladio(II)
(5 mol %) en presencia de trifenilfosfina (10 mol %),
en THF como disolvente y a temperatura ambiente,
para dar los productos 33 con elevados rendimientos
y ed (esquema 20 y tabla 11); incluso, en algunos
casos, los rendimientos y ed obtenidos con estas
pirazinonas, son superiores a los alcanzados utilizando
las oxazinonas. La configuración de las pirazinonas
obtenidas se confirmó mediante experimentos NOE y
la relación de diastereómeros se determinó por HPLC
y/o RMN 1H /23/.
TABLA 9. ALQUILACIÓN DIASTEREOSELECTIVA DE (6R )-3BAJO CONDICIONES PTC
TABLA 10. ALQUILACIÓN DIASTEREOSELECTIVA DE (6R )-3UTILIZANDO DBU COMO BASE
Entrada Electrófilo R t (h) Producto 33, % rto.a % ed
b
1 CH2=CHCH2I CH2=CHCH2 5 (6 R)-33a, 81 96
2 HC≡
CCH2Br HC≡
CCH2 5 (6 R
)-33b, 86 98
3 PhCH2Br PhCH2 5 (6 R)-33c, 81 96
4 MeO2C Br MeO2C
5 (6 R)-33d, 75 98
5 EtO2CCH2I EtO2CCH2 5 (6 R)-33e, 79 96
6 CH2=CHCO2Me MeO2CCH2CH2 19 (6 R)-33f , 62 94
7 CH2=CHCN CH2CH2CN 19 (6 R)-33g, 47 96
8 CH2=CHCOCH3 CH2CH2COCH3 19 (6 R)-33h, 82 96
a Rendimiento aislado para el diastereómero mayoritario después de cromatografía de columna.bDeterminado por RMN 1H (300 MHz) y/o HPLC en el crudo de reacción.
TABLA 11. ALILACIÓN DIASTEREOSELECTIVA DE (6R )-3 MEDIANTECATÁLISIS POR PD(0)
a Rendimiento aislado para el diastereómero mayoritario después de cromatografía de columna. b
Determinado por RMN 1H (300 MHz) y/o HPLC en el crudo de reacción.
a Rendimiento aislado del regio- y diastereoisómero mayoritario después de cromatografía decolumna. b Determinado por RMN 1H (300 MHz) y/o HPLC en el crudo de reacción.c Se obtuvoun 6 % del otro regioisómero (RMN 1H).
Entrada Electrófilo R t (h) Producto 33, % rto.a % ed
b
1 EtI Et 1 (6 R)-33i, 84 98
2 i-BuI i-Bu
24 (6 R)-33j, 70 98
3 n-BuBr n-Bu 22 (6 R)-33k, 64 96
4 BnCl Bn 23 (6 R)-33c, 71 98
5 CH2=CHCO2Et EtO2CCH2CH2 17 (6 R)-33l, 49 96
6 CH2=CHCOCH3 CH2CH2COCH3 22 (6 R)-33h, 69 96
Entrada ROCO2Et t (h) R Producto 33, % rto.a % ed b
1 OCO2Et
18 (6 R)-33a, 75 98
2
OCO2Et
Me
18 Me
(6 R)-33i, 85 96
3 OCO2EtPh 44Ph
(6 R)-33j, 78c 98
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20/25
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21/2574 Vol. XVIII, Nº 3, 2006
Los ensayos preliminares sobre la reactividad de
la pirazinona 36a (R= Me) en reacciones
de ciclopropanación con el iluro de Corey, dieron lugar
al derivado ciclopropanado 39, con un 81 %
de rendimiento y con una relación diastereomérica
N
N O
Ph N
N O
Ph
R
N
N O
Ph
Boc Boc
N
N O
Ph
BocBoc
TBABMeCN,tª amb
rd 98:2
[CH2=NMe2]+I-
CH2Cl2, Tª amb
35 36
38 (88%)
RCHO, K2CO3,
TBAB, MeCN, Tª amb
37 (51%)
Me2COK2CO3
Esq. 23 Síntesis de los derivados de DDAA con estructura de pirazinona.
Entrada R Nº t (h) % rto.
a
1 Me 36a 20 88
2 Et 36b 20 86
3 i-Pr 36c 20 83
4 t-Bu 36d 48 47
5 Ph b 36e 20 85
TABLA 13. SÍNTESIS DE LOS DERIVADOS QUIRALESDE DDAA 36
a Para el isómero Z puro basado en el compuesto 5. b Se utilizó una mezcla
1:1 de carbonato de potasio y de sodio.
de 92:8 (esquema 24) /24/. La hidrólisis ácida de
este derivado y el posterior tratamiento con
óxido de propileno dio lugar a la obtención del
ácido allo-norcoronámico (26a) con un 20 % de
rendimiento.
Esq. 24 Ciclopropanación del derivado de DDAA 36 a.
N
N O
Ph
Me
N
N O
Ph
Me
Boc Boc
[Me3SO]+I-, NaH
DMF, Tª amb, 1h
36a39, 81% (rd 92:8)
H3N Me
-O2C H1. 6M HCl, reflujo
2. Oxido depropileno, EtOH
+
26a, ácido allo-norcoronámico (20%)
-
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22/2575Vol. XVIII, Nº 3, 2006
Cuando se realizó una reacción de cicloadición
entre el compuesto 38 y ciclopentadieno o
ciclohexadieno a temperatura ambiente, y en
tolueno como disolvente durante 3 h ó 6 d,
respectivamente, se obtuvieron principalmente
los aductos endo. La hidrogenación e hidrólisis
de estos aductos permitió aislar los aminoácidos
bicícl icos 28 y 29, con rendimientos globales
del 36 y el 61 %, respectivamente (esquema 25)
/24/.
N
N O
Ph
Boc
38
CO2-
NH3
NH3
CO2-
+
+
2. H2 (1 atm), Pd-C
3. 6M HCl, reflujo
4. Oxido de propileno
28 (36%)
29 (61%)
2. H2 (1 atm), Pd-C
3. AcOH, 0,75M HCl,
4. Dowex
1. Ciclopentadieno,
1. Ciclohexadieno,
PhMe, Tª amb, 3h
PhMe, Tª amb, 6d
PhMe, reflujo
Esq. 25 Síntesis de a-aminoácidos bicíclicos.
Conclusiones
Se llega a la conclusión, que los derivados de
glicina que incorporan una imidazolidinona como
auxiliar quiral son reactivos adecuados para la
síntesis asimétrica de aminoácidos monoalquilados acíclicos y cíclicos, en condiciones suaves y con
total recuperación del auxiliar quiral.
Respecto a las oxazinonas y pirazinonas
anteriormente descritas, han resultado ser unos
nuevos reactivos muy apropiados para la síntesis
asimétrica de diversos tipos de importantes α α α α α -
aminoáci dos α α α α α ,α α α α α -disustituídos, con la
particularidad de que con ellos puede trabajarse
empleando condiciones de reacción muy suaves,
y consiguiendo elevadas diastereoselectividades,
incluso a temperatura ambiente (esquema 26).
Los derivados quirales con estructura de
oxazinona han podido ser diastereoselectivamente
alquilados, en condiciones PTC sólido-líquido,
utilizando bases orgánicas o bien catálisis con
paladio(0) en condiciones neutras, permitiendo la
síntesis asimétrica de α α α α α -metil-α α α α α -aminoácidos
(AMAAs) acíclicos y heterocíclicos.
El derivado análogo de glicina puede dar
lugar a reacciones de condensación con aldehídos
en condiciones PTC, lo que permite preparar los
correspondientes derivados de DDAA.
La hidr ogenac ión y cicl opropanación
diastereoselectiva de estos nuevos derivados da
lugar a N-metil α α α α α -aminoácidos (NMAAs) y ácidos
1-aminociclopropanocarboxílicos ácidos (ACCs),
respectivamente.
El derivado de DDAA metilénico ha sido
empleado en síntesis asimétrica de aminoácidos
bicíclicos mediante reacciones de cicloadición
Diels-Alder.
Además, sistemas relacionados con estructura
de pirazinona pueden ser util izados para los
mismos fines, y empleando similares condiciones
de reacción.
Los resultados preliminares han mostrado que
estos derivados presentan una mayor estabilidad
que las oxazinonas correspondientes, y pueden
ser empleados como reactivos muy útiles para la
síntes is as imétrica de α α α α α -aminoácidos α α α α α ,α α α α α -
disustituídos de interés.
-
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23/2576 Vol. XVIII, Nº 3, 2006
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N
X O
Ph R
*R = Me
R = H condensación
Derivados de
Dideshidro-α-aminoácidos
(DDAA)
ciclopropanación
Acidos 1-Aminociclopropano-1-carboxílicos (ACCs)
hidrogenación
Diels-Alder
N-Metil α-aminoácidos
(NMAAs)
α-Aminoácidos
Bicíclicos
X=O, NBoc
α-Metil α-aminoácidos
(AMAAs) acíclicos y
heterocíclicos
Derivados acíclicos
Derivados cíclicos
NN
Me Ph
O
Me
O
N=CR2 alquilación α-Aminoácidos
acíclicos y heterocíclicos
R=SMe, Ph
alquilación
Esq. 26 Aplicaciones sintéticas de los nuevos derivados quirales de glicina y alanina.
-
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24/2577 Vol. XVIII, Nº 3, 2006
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