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Novedades Infectología Adultos
Dr. Leonardo Chanqueo C.Unidad Infectología HSJD
Jefe Laboratorio Microbiología HSJD
25 de Marzo 2008
SOCIEDAD CHILENA DE INFECTOLOGÍA
Temario
� Emergencia y virulencia en Clostridium difficile
� Staphylococcus aureus comunitario (CA-MRSA)
� Nuevos antiretrovirales en infección VIH/SIDA
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Clostridium difficile
Clostridium difficile infection (CDI)
� Términos utilizados:� Diarrea asociada a Clostridium difficile� Colitis por Clostridium difficile� Colitis pseudomembranosa� Infección por Clostridium difficile
� 15-25% de diarrea asociada a ATB
� Incluye cuadros de diarrea leve a colitis pseudomembranosa fulminante
� Colonización U.S.:� hospitalizados 10-25 %� instituciones cuidados de salud 4-20 %� adultos sanos 2-3 %
Barlett J. CID 2008; 46:S1-11
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Clostridium difficile hipervirulentoPCR ribotipo 027 y PFGE tipo NAP1
� Emergencia de cepa hipervirulenta epidémica asociada a:� > transmisibilidad� > severidad y recaídas� brotes
� Caracterización :� North American Pulsed Field Type 1 (NAP1)� Enzima de restricción B I� PCR ribotipo 027� “toxigenotipo III”
J Clin Microbiol 2008 in pressClin Infect Dis 2007;45:222-7J Clin Microbiol 2005;43:2685-96
Clostridium difficile hipervirulentoPCR ribotipo 027 y PFGE tipo NAP1
� “Hipervirulencia ”� Toxina binaria (codificada por genes cdtA y cdtB)� > nivel de producción de toxinas in vitro
� > 16 veces Toxina A� > 23 veces Toxina B� pérdida de función de tcdC
� factores nutricionales� mayor capacidad de esporulación � alto nivel de resistencia a fluorquinolonas
� Diseminación� Norteamérica: Canadá (Québec) y U.S. (24 estados)� Europa� Asia: Japón Clin Infect Dis 2007;44:238-44
Euro Surveill 2007;12(6)J Clin Microbiol 2005;43:2685-96
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Update of Clostridium difficile-associated disease due to PCR ribotype 027 in Europe.Euro Surveill 2007;12(6)
A portrait of the geographic dissemination of the Clostridium difficile NAP1 and the epidemiology of C. difficile-associated in Québec.
CID 2007;44:238-44
� Métodos: � estudio en 88 hospitales de
Québec� aislamiento de 478 cepas de
C difficile de CDAD
� Resultados:� PFGE 61 perfiles� Pulsovars A (57%) = a NAP1� Pulsovars B (10%) y B1 (8%) = NAP2/ribotipo 001� Patrones A, B-B1 la incidencia de CAD fue 2 a 1,3 veces más alta� Genes toxina binaria y deleción de tcdC (+) 2 veces más severidad� Mortalidad cruda 14.5 % � Mortalidad atribuible 2.6 % y asociada 4.5%
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Clostridium difficile: estudio diagnóstico
� Test comercialmente disponibles:� ELISAs Toxina A y Toxina A y B� Inmunocromatografía toxina A
� Cultivo:� Requiere medio selectivo,
demora 24 a 48 horas� Tipificación molecular (PFGE) � Susceptibilidad antimicrobiana
� Test antigénico GDH� glutamato dehydrogenasa� es un EIA para enzima GDH� sensibilidad de 96 a 100%
Clostridium difficile: estudio diagnóstico
� Estudios iniciales mostraron que sólo Toxina A importante en hombre
� Toxina B es 10 veces más potente en inducir incremento de la permeabilidad y cambios morfológicos celulares
� Todas las cepas toxigénicas producen Toxina B� Existen falsos (-) por mayor labilidad de toxina v/s
esporas de Clostridium spp� EIA 40 a 75% de sensibilidad comparado con
ensayo de citotoxicidad celular (límite de detección < 10 pg de toxina)
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Diarrea+ Toxina positiva o
Sospecha clínica y toxina pendiente
Enfermedad leveMetronidazol 500 mg c/8
hrs por 10 días
Enfermedada severa *Vancomicina 125 mg c/8
hrs por 10 días
� Discontinuar el antimicrobianoasociado a CDI
� SHEA recomienda comenzar inmediatamente tratamiento
� Metronidazol� teóricamente los niveles en
colon son cero� existen cepas resistentes, pero
el significado es incierto � Vancomicina enteral
� aprobada por FDA� no absorbida en intestino� > 100 veces CIM
Clostridium difficile: tratamiento
Clin Infect Dis 2008;46:S32-34
* Enfermedad severa: score ≥ 2 puntos1 punto: > 60 años, tº > 38º C, albúmina < 2.5 mg/dl, GB > 15.000 cel/mm3
2 puntos: colitis pseudomembranosa, hospitalización en UCI
CDI sospechosa o confirmada+ Ileo o Megacolon Tóxico
Evaluación quirúrgica, gastroenterólo e infectólogo
Metronidazol 500 mg c/6 i.v. por 10 dias, considerar
Enema de vancomicina
Vancomicina 125 mg c/8v.o. o sonda por 10 dias
Clostridium difficile: tratamiento
� Otros ATB: ácido fusídico, teicoplanina y bacitracina
� Probióticos:� insuficiente evidencia como terapia
adyuvante� sin evidencia como terapia no combinada
� Otras alternativas:� Inmunoglobulina e.v.� Nitazoxanide, rifaximina� Experimentales:
� polímero ligador de toxina (tolevamer)
� difimicina y ramoplanina� Ac monoclonales� vacuna Clostridium difficile
Clin Infect Dis 2008;46:S32-34Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1)
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Clostridium difficile infection (CDI) Conclusiones
� Emergencia y diseminación mundial de cepa epidémica de Clostridium difficile hipervirulento
� Descrito en poblaciones previamente consideradas de bajo riesgo (periparto, individuos sanos)
� Recomendaciones:� Sospecha diagnóstica y estudio
� Test diagnósticos disponibles en laboratorios� Inicio precoz de tratamiento
� MTZ en terapia inicial y primera recurrencia
� Implementación de medidas de control hospitalario
� Existe limitada información en relación a CDI comunitaria (CA-CDI)
Clin Infect Dis 2008;46:956-7Clin Infect Dis 2007;45:222-7
MRSA comunitario
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Staphylococcus aureus comunitario (CA-MRSA)
� Características clínicas:� infecciones de piel y partes
blandas (fasciitis necrosante)� infecciones respiratorias
(neumonia)
� Factores y/o grupos de riesgo: � Jóvenes� deportes de contacto� HSH� Reclusos, Militares� Guarderias� Indigentes� otros
J Clin Microbiol 2007;June,45(6):1705-11
Staphylococcus aureus comunitario (CA-MRSA)
� En los últimos años en U.S. :� rápida e inesperada emergencia de CA-MRSA� en servicio de urgencia la mayoría de las infecciones de
piel y partes blandas son causadas por al menos 2 clones:� USA300� USA400
� 67% mortalidad en infecciones invasoras� incremento de casos de CA-MRSA en hospitalizados� incidencia 18 a 25.7 casos/100.00 habitantes
PNAS 2008; January 29, 105(4):1327-32CID 2008; March 15, 46:787-94CID 2008; March 15, 46:795-8
9
Staphylococcus aureus comunitario (CA-MRSA)
� Los clones más frecuentes: USA300, USA100 y USA400
� MLST (multilocus sequence typing) diferentes secuencias (STs) en las distintas regiones
J Clin Microbiol 2007;June,45(6):1798-1803J Clin Microbiol 2007;Aug,45(8):2254-63
Epidemiología CA-MRSAV International Symposium in Antimicrobial Resistance, Cartagena. Colombia 2008
Clin Infect Dis 2008;46:795-8
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CA-MRSA: características
� Meticilino resistencia codificada en gen mecA (SCCmec)� SCCmec tipo IV� SCCmec tipo V� SCCmec tipo II
� Panton-Valentine leucocidin (PVL)� factor de virulencia� toxina PVL: 2 proteínas sinergísticas
(pvl lukF y lukS)� pvl no puede ser el único marcador
de CA-MRSA
J Clin Microbiol 2007;June,45(6):1798-1803J Clin Microbiol 2007;Aug,45(8):2254-63
LukS-PVL LukF-PVL
Susceptibilidad in vitro de CA-MRSA. Epidemiology and outcomes of CA-MRSA infection. JCM 2007
CA-MRSA 300CA-MRSA CA-MSSA
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CA-MRSA
�Brasil �Uruguay�Colombia�Chile
Arias C. V International Symposium in Antimicrobial Resistance, Cartagena. Colombia 2008Ma X et al. Emerg Infect Dis 2005;11(6):973-6
2007
CA-MRSA en Chile
� Novedades Infectología Marzo 2007� Clínica Alemana (Dra. P. González) � paciente VIH (+) con neumonía grave, con antecedente de viaje a
Uruguay
� XXIV Congreso Chileno de Infectología Noviembre 2007� P. Universidad Católica de Chile 2007 � 2 casos clínicos de pacientes con infección de piel y partes� PFGE tipo SA43D, SCCmec tipo IV, PVL (+)� Ribotipo y patrón de PFGE no coinciden con la cepa USA300
� ISP: recolección todas las muestras sospechosas de CA-MRSA
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CA-MRSA: Tratamiento
CID 2008; April 1, 46:1032-7
� Sospechar CA-MRSA en infecciones de la comunidad� La prevalencia de CA-MRSA varia en distintas
regiones, muchas veces por diferentes criterios de definición de los casos
� Se han descrito diferentes clones en distintas áreas geográficas
� Existen similitudes entre CA-MSSA y CA-MRSA por PFGE y PVL (+) demuestran probable origen a partir de MSSA
CA-MRSA: Conclusiones
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Nuevos antiretrovirales en infección VIH/SIDA
Desarrollo de nuevos Antiretrovirales
PA-457
PIs
NNRTI
NRTI
Inhibidores de MaduraciónCCR5
inhibitors
Integrase inhibitors
TMC278
Etravirine
Dexelvucitabine
Darunavir
Brecanavir
Inhibidores de Integrasa
Inhibidores de entrada(anti-gp120, CCR5)
CXCR4 inhibitors
2005 2006 2007 2008 2009
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CCR5CXCR4
PA-457
Inhibidores de entrada
Inhibidorestranscriptasa
reversa
Virus maduro
Inhibidores proteasa
Inhibidorintegrasa
Mecanismos de acción de drogas antiretrovirales
NNRTI: Etravirine (TMC 125)
� NNRTIs son potentes antiretrovirales en pacientes naïve
� Cuando hay fallavirológica, se observaresistencia cruzada
� Etravirine es un NNRTI activo para virus salvajey resistente
Pozniak A. The Clinical Impact of Next-Generation NNRTIs. Clinical Care Options 2008
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• Falla virológica• En TARV• ≥ 1 NNRTI y ≥ 3 IP mutaciones• HIV-1 RNA > 5000 copies/Ml
DUET-1: N = 612DUET-2: N = 591 Placebo + OBT*
(DUET-1: n = 308;DUET-2: n = 296)
Etravirine 200 mg BID + OBT*(DUET-1: n = 304;DUET-2: n = 295)
Semana 48
* OBT incluye darunavir/ritonavir 600/100 mg BID + ≥ 2 NRTIs ± enfuvirtide
Semana 24
Etravirine: diseño del estudios DUET-1 y DUET-2
Madruga J et al. Lancet. 2007;370:29-38Lazzarin A et al. Lancet. 2007;370:39-4815th CROI, February 3-6 Boston. Abstract 790-791
� Enrrolamiento de pacientes (2005-2006) � 9 países DUET-1: Argentina, Brasil, Chile, Francia, México, Panamá, Puerto Rico,
Tailandia y U.S. � 12 países DUET-2: Australia, Bélgica, Canadá, Francia, Alemania, Italia,
Netherlands, Polonia, Portugal, España, U.K., U.S.� Los estudios han demostrado eficacia, seguridad y tolerabilidad en el tratamiento de
pacientes experimentados a las 48 semanas de seguimiento
Etravirine: estudios DUET-1 y DUET-2
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Etravirine: Conclusiones y recomendaciones
� Etravirine en combinación con TARV optimizada promueveuna eficacia superior al placebo � HIV-1 RNA < 50 copias/mL a las 48 semanas� Incremento de recuento LTCD4+
� Toxicidad: rash, diarrea y náuseas� Mutaciones asociadas a disminución de respuesta: V90I,
L100I, V106I, Y181C/I/V, A98G, K101E/P, V179D/F, G190A/S� Etravirine es una alternativa en pacientes antes tratados� No usar con IP no reforzado, ATZ/rt, fosamprenavir o
tipranavir
DHHS January 29, 200815th CROI, February 3-6 2008; Boston. Abstract 790-791
Pacientes VIH Resistentes a las 3 clases
HIV-1 RNA > 1000 copies/mL Placebo + OBT*(BENCHMRK-1: n = 118;BENCHMRK-2: n = 119)
Raltegravir 400 mg BID + OBT*(BENCHMRK-1: n = 232;BENCHMRK-2: n = 230)
SeguimientoSemana 156
* OBT según test de resistencia e historia
Análisis actualSemana 48
Cooper D et al. CROI 2008. Abstract 788Steigbigel R et al. CROI 2008. Abstract 789.
� Primer inhibidor de la integrasaaprobado por FDA
� Inhibe el paso final de la integración y transferencia de DNA viral al DNA del hospedero
� Estudios:� BENCHMRK-1: N = 352� BENCHMRK-2: N = 351
Inhibidores de la integrasa: Raltegravir
17
0 2
60
40
0
Semanas
100
80
20
8 12 16 24 32 40 484
119 119 118 119 119 119 119230 228 227 230 229 229 224
119228
119228
36%
P < .001
62%
34%
P < .001
60%P
acie
ntes
(%)
Raltegravir* n =Placebo* n =
BENCHMRK-2: HIV-1 RNA < 50 c/mL a las 48 semanas
Raltegravir: BENCHMRK 1 y 2Tratamiento en pacientes experimentados
� Raltegravir 400 mg b.i.d. más OBT tiene eficacia y potencia inmunológica superior al placebo a las 48 semanas
� La falla virológica es generalmente asociada a mutaciones en 1 de 2 residuos primarios (Q148 o N155) en combinación con otras
� Bien tolerado, pocas RAM� Desarrollo de neoplasias comparables a controles
Steigbigel R, et al. CROI 2008. Abstract 789
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Raltegravir: Recomendaciones
� Debe ser considerado como terapia optimizadaen pacientes experimentados y naive a inhibidores de la integrasa
� Es eliminado por enzima UDP–glucoronosyl-transferasa, se desconocen el significado de interacciones producidas
DHHS January 29, 2008
Inhibidores de entrada
� Nueva clase de antiretrovirales que evitan la entrada de HIV-1 en células inmunes bloqueando coreceptor CCR5
� Drogas�Maraviroc: primer antagonista CCR5 aprobado por FDA�Vicriviroc: estudios fase III
15th CROI, February 3-6, 2008; Boston. Abstract 39LB 4th IAS, July 22-25, 2007; Sydney. Abstract WEPEA108
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Inhibidores de entrada:Test de tropismo por coreceptores
� Se requiere estudio de tropismo previo a su uso
� Ensayos utilizados:� SensiTrop
� standard Trofile assay
� Resultados:� detección de D/M � virus X4
� virus R5
Estudios randomizados, doble ciego, placebo-controlado
en fase IIb/III
Placebo + OBR(n = 209)
MVC* 150 mg or 300 mg QD + OBR(n = 414)
MVC* 150 mg or 300 mg BID + OBR(n = 426)
Semana 48
* pacientes recibiendo IP (excepto TPV) , con delavirdine (150 mg) y los otros (300 mg)
Patientes infectados con virus R5; HIV-1 RNA ≥ 5000 copias/mL; TARV estable
o sin TARV ≥ 4 weeksPrevia TARV con
≥ 1 agente (≥ 2 IPs) ≥ 6 mesesResistencia documentada a 3 o 4 clases
(N = 1049)
Hardy D et al. CROI 2008. Abstract 792.
Maraviroc: MOTIVATE 1 y 2Tratamiento pacientes experimentados con virus R5
Semana 24
20
Pacientes experimentadosa NRTI, NNRTI,
IP con ≥ 1 TR mutación,≥ 1 primaria IP mutación,
CCR5 tropismo,HIV-1 RNA
> 1000 copias/mL, y estableterapia antiretroviral
(N = 116)
Vicriviroc 30 mg QD +OBR including RTV-boosted PI
Placebo +OBR including RTV-boosted PI
Semana 48
*Confirmación de tropismo previo a randomización
Screening *
Vicriviroc 20 mg QD +OBR including RTV-boosted PI
Zingman B, et al. CROI 2008. Abstract 39LB.
Vicriviroc: VICTOR-E1: Phase IIbTratamiento en pacientes experimentados
0 4 20 28Pac
ient
esco
n H
IV-1
RN
A <
50
c/m
L (%
)
40
30
20
0
Semanas
Placebo + OBT (n = 209)
MVC BID + OBT (n = 426)MVC QD + OBT (n = 414)
16.7%
43.2%*45.5%*
100
90
80
70
60
50
10
8 12 16 24 32 36 40 44 48
*P < .0001 vs placebo
Hardy D, et al. CROI 2008. Abstract 792.
Maraviroc: MOTIVATE 1 y 2Eficacia virológica a las 48 semanas
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Mecanismos de Falla con Maraviroc
� Emergencia de virus CXCR4 no detectado en screening� “desenmascaramiento” durante la terapia� población viral con tropismo dual D/M
� Selección de virus resistente:� mutaciones de loop V3 gp120 env
15th CROI, February 3-6 2008; Boston. Abstract 40LB, 792-871
Maraviroc: recomendaciones
� Debiera ser considerado como complemento a OBT en pacientes experimentados que tienen tropismo a CCR5 o son naive a inhibidores de CCR5
� Es sustrato de enzimas CYP3A:� ↑ con ritonavir y otros IP� ↓ con EFV o rifampicina
DHHS January 29, 2008
22
….Gracias