neuropsicologia y epilepsia - j. campos-castelló a, s. campos-soler

7/26/2019 Neuropsicologia y Epilepsia - J. Campos-Castell a, S. Campos-Soler

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REVISIN

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INTRODUCCIN Y OBJETIVOS

El paciente con epilepsia tiene tres veces mayor riesgo de pre-sentar problemas que afecten a su funcionamiento cognitivo, y aotros problemas mentales, frente a individuos sin problemasneurolgicos [1], y ello depende de tres hechos esenciales, cadauno lleno de variables heterogneas:

El efecto directo de la propia epilepsia. Los eventuales dficit neuropsicolgicos previos asociados. El efecto adverso de la medicacin antiepilptica.

Los aspectos epidemiolgicos no se conocen suficientemente,si bien los datos de la existencia de anomalas psicopatolgicasse ha tipificado mejor en algunos estudios en la infancia y ado-lescencia [2] que en los adultos, que suelen provenir de centrosterciarios y, por tanto, con riesgo de sesgarse; tambin se apre-cia un incremento del riesgo de psicopatologa en los niosentre 5 y 14 aos con epilepsia en especial la grave, cuando

se les compar con otros nios con problemas neurolgicos yextraneurolgicos.

Lo mismo puede decirse de los aspectos del funcionamiento

cognitivo, pero en todo caso se asume que hasta un 25% de losepilpticos tienen la sensacin de tener alterado su funciona-miento cognitivo, en el nio particularmente el lenguaje, laatencin, pero tambin aunque a veces se ignora en la memo-ria, lo que supone un obstculo significativo para su madura-cin y aprendizajes escolares.

De todas maneras, el exceso de problemas psicopatolgicosde todo orden, que en algunas series llegan a alcanzar al 85% delos pacientes, depende ms de circunstancias ambientales quedel origen anatmico de la descarga; as, un trabajo de segui-miento de 25 aos en pacientes temporolmbicos [3] demostrque un 65% estaban libres de crisis con o sin tratamiento yeran independientes socialmente. Otra muestra seleccionada nodemostr diferencias entre los epilpticos de un centro especia-lizado frente a los individuos de la comunidad en la que se ubi-caba [4], pero aparecieron cuando se seleccionaron los epilpti-cos por su gravedad y tipo de medicacin, lo que sugiere rela-

cin con la organicidad y la polifarmacia.Las aproximaciones realizadas en los ltimos aos desde el

punto de vista neuropsicolgico han sido numerosas, y si bien laimpresin clnica de que tal deterioro existe se acepta universal-mente, los sistemas de estudio tradicionales suelen fallar en ave-riguar los factores ms relevantes en su produccin y, por ello, setrabaja hoy da en el estudio de valoraciones computarizadas [1]sobre la base de que las causas son multifactoriales. Tambin seha ensayado [5] la utilizacin de amplias bateras de pruebasneuropsicolgicas para identificar las caractersticas en esteaspecto de la epilepsia del lbulo temporal, y en un grupo de 107pacientes definidos electroclnicamente y con prdida de volu-men del hipocampo unilateral, demostrado por resonancia mag-

ntica, los hallazgos encontrados fueron dispersos y debidos a

NEUROPSYCHOLOGY AND EPILEPSY

Summary. Aims. The epileptic child has three times more risk of presenting cognitive disorders than other children with noneurological pathology, in accordance with three essential facts: 1. The effect exerted by the actual epilepsy. 2. Any associated

previously-existing neuropsychosocial deficits. 3. The side effects of the antiepileptic drug (AED). A certain amount ofdeterioration is universally accepted, without defining the factors involved in its production, but which are multifactorialaccording to computer studies. From this point of view, we analyse the relation between neuropsychology and epilepsy inPaediatrics. Development. The relation between epilepsy and behaviour must be seen as an exception and not the rule, unlessthere are coexisting personality disorders and/or mental deficiency. The cognitive effects of AED depend on the drug, the dosesused and on the polypharmacy, and these effects may be both adverse and beneficial. The differences from one drug to anotherare questionable due to the methodology used in the different studies and it should be remembered that with suitable doses theside effects are generally moderate, and AED monitoring is useful in this case. We recommend the use of MEDDRA assessmentto obtain a more reliable definition of side effects, which in turn will allow them to be better evaluated. Scaling time in theintroduction of the drug is important, especially with some of the new AED. The mechanisms governing the production of theside effects vary, but both the classical and the new ones, which are well used owing to the greater knowledge we have of theirmechanism of action, improve cognitive functioning by controlling the seizures. In infancy, idiopathic cognitive reactions are

produced. In childhood, the main disorders are a diminished reaction and information processing time with alterationsaffecting memory, attention and language. Conclusions. Epilepsy is associated to a number of different, generally mild,cognitive problems. The age of onset of epilepsy, type of syndrome, its aetiology, the response to treatment and polypharmacyare multifactorial elements conditioning side effects. There is a need for batteries of tests capable of forecasting the future andcontrolling the progression of cognition during therapy. It can be concluded that the side effects of AED affecting cognitionand behaviour are generally mild, but the cognitive side effect of an AED can be important for a particular child. [REV

NEUROL 2004; 39: 166-77]Key words.Antiepileptic drugs and cognition. Child neuropsychology and epilepsy. Epilepsy and paediatrics. Side effects of AED.

Recibido: 26.03.04. Aceptado: 15.04.04.a Servicio de Neuropediatra. Hospital Clnico San Carlos. b Facultad dePsicologa. Universidad Alfonso X El Sabio. Madrid, Espaa.

Correspondencia:Dr. J. Campos Castell. Servicio de Neuropediatra. Hos-pital Clnico San Carlos . Profesor Martn Lagos, s/n. E-28040 Madrid.E-mail: [email protected]

Este trabajo se present en el XVI Curso Iberoamericano de Posgrado deNeurologa Peditrica, celebrado del 12 al 14 de mayo de 2004 en Montevi-deo (Uruguay).

2004,REVISTA DE NEUROLOGA

Neuropsicologa y epilepsia

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factores tanto directos como indirectos del sndrome epilptico.Nosotros tenemos experiencia en la utilizacin en nios de labatera FePsy: The Iron Psyche [6].

Desde la perspectiva que hemos sealado, llevaremos a ca-bo un anlisis de la interrelacin entre aspectos neuropsicolgi-cos y epilepsia, con referencia a la edad peditrica.

FACTORES ETIOLGICOS POTENCIALESDE ALTERACIN NEUROPSICOLGICAEN LA EPILEPSIA

Es esencial el reconocimiento de los factores etiolgicos quesubyacen en el funcionamiento cognitivo del epilptico, no slocon fines diagnsticos, sino esencialmente por los teraputicos.As, una propuesta de encuesta etiolgica [7] debera atender alos aspectos sealados en la tabla I.

RELACIN ENTRE EPILEPSIAY RETRASO MENTAL

El retraso mental puede asociarse a la epilepsia con relacin a la

encefalopata causante de la misma, o bien ser secundario a un

deterioro por la propia epilepsia. En lneas generales, se admiteque un 70% de la poblacin epilptica infantil es susceptible deun buen control clnico y ello conlleva la posibilidad, no slo deun control, sino incluso, en las formas denominadas benignas,la curacin. En este grupo de epilepsias, prcticamente el 100%de los casos tienen un nivel de inteligencia normal.

La evaluacin de los problemas cognitivos intercrticos delos epilpticos, de todas las causas, demuestra que un 14% detodos los nios se afectan por retraso mental. Sin embargo, laepilepsia en la infancia comporta una serie de sndromes contendencia a la autolimitacin en muchos casos, y el grado deafectacin cognitiva depende, por tanto, de los factores etiolgi-cos causales, de la edad de inicio cuanto ms precoz, peor, dela duracin y de la frecuencia de las crisis en la fase activa, entreotros hechos. Hoy da se puede predecir, en algunas formas deepilepsia, la afectacin o normalidad de las funciones cogniti-vas (FC), como puede observarse en la tabla II.

Algunos estudios con detalle han demostrado dificultadesde aprendizaje en un 30% de los nios evaluados, pero no hayque olvidar que el 20% de la poblacin escolar, llamada normal,suele presentar estos trastornos disfuncionales [8]. La evalua-cin de cada caso a travs del abordaje por parte de un equipomultiprofesional para valorar los distintos factores relacionadoscon el tema, parece demostrar que los varones epilpticos tienenms dificultades de lectura, de pronunciacin y de aritmtica,mientras que las nias fracasaran ms selectivamente en as-pectos aritmticos. Hay que advertir que estas dificultades deaprendizaje que referimos se producen en condiciones de nor-malidad del cociente intelectual (CI), y se anotan tambin msdificultades manipulativas en las epilepsias parciales y en lassecundariamente generalizadas. Recalcaremos, por fin, que es-tas situaciones se pueden normalizar con la adecuada orienta-cin psicopedaggica [9].

INFLUYE LA EPILEPSIAEN EL COMPORTAMIENTO?

La epilepsia, como todas las enfermedades crnicas, influyesiempre de alguna manera en la vida diaria del epilptico, ya queexige al paciente una serie de normas imperativas o restrictivas,como la toma diaria de medicacin, la renuncia o restriccin deciertas actividades; pero, todas ellas pueden matizarse sin quelleguen a provocar una definitiva influencia en su calidad devida, en especial si se consiguen superar los aspectos mticos yde estigma social que suelen acompaarle.

En lneas generales, hay que admitir hechos que sugieren laexistencia de pacientes con epilepsia que, por razones de muy

diversa ndole, pueden tener ms fcilmente problemas psiqui-tricos que precisen un tratamiento adicional, pero que la gentecon epilepsia de una comunidad tiene pocas complicaciones eneste sentido, como antes hemos sealado. Los potenciales facto-res que pueden determinar estos trastornos pertenecen, comoya hemos sealado en la tabla I, bien a factores del propio pro-ceso (edad de comienzo, tipo de crisis, frecuencia, presencia dedao cerebral asociado, experiencias negativas con las propiascrisis), factores dependientes de la medicacin (dosis, tipo defrmaco, en especial barbitricos, mono o politerapia, deficien-cia en folatos, otros medicamentos asociados) y factores psico-sociales (percepcin del estigma, discriminacin, situacin deempleo, problemas econmicos, actitud de la sociedad, sobre-

proteccin paterna). Las epilepsias de base orgnica (lesin

Tabla I. Factores potenciales etiolgicos de alteracin neuropsicolgicaen la epilepsia (adaptada de [7]).

De la epilepsia en s misma

Edad de comienzo

Tipo de epilepsia, frecuencia y duracin de las crisis

Duracin del proceso

Alteraciones EEG ictales e interictales

Etiologa de la epilepsia (idioptica, criptognica, sintomtica)

Nivel neuropsicolgico previo al inicio del proceso

De carcter psicosocial

Calidad de vida con relacin a las crisis en s mismas (estigmatizacin)

Actitud de la sociedad (realimentacin emocional negativa)

Influencia de la epilepsia en las actividades de la vida diaria

Situacin econmica del paciente/familia

Actitud de la familia (rechazo/sobreproteccin)

Centro donde se controla la epilepsia

De la medicacin

Dosis y concentracin

Tipo de frmacos

Monoterapia frente a politerapia

Utilizacin de barbitricos

Deficiencia en folatos

Factores hormonales y endocrinolgicos

Alteracin del metabolismo de las monoaminas

Efectos generales sobre el metabolismo cerebral


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cerebral) son las que ms favorecen la aparicin de problemasdel comportamiento, como en otras encefalopatas, aunque nocursen con epilepsia.

Existen varios aspectos esenciales en los que la calidad devida afecta al nio epilptico: las eventuales restricciones en lavida diaria, la baja autoestima, las crisis impredecibles, las difi-cultades de aprendizaje y fracaso escolar, la prdida de indepen-dencia (sobreproteccin) y los efectos secundarios de los frma-cos antiepilpticos (FAE).

Es precisamente con relacin a estos aspectos que acabamosde enunciar dnde se inscriben los problemas de comporta-miento del epilptico y, por tanto, la disminucin de los mismoses la determinante de la normalizacin conductual, y no sontanto algunos de ellos aislados como los aspectos aditivos de losmismos los que condicionan los trastornos conductuales.

Si analizamos algunos aspectos que tradicionalmente se hansealado como directamente relacionados con epilepsia y com-portamiento, debemos indicar que la llamada personalidad epi-lptica ha sido un concepto utilizado de manera abusiva pordeterminados autores y la idea actualmente admitida es que lapersonalidad de los epilpticos posee una diversidad dependien-te del tipo de crisis, frecuencia de las mismas, tratamiento querecibe, de las vicisitudes psquicas y fsicas de cada individuo,del fenmeno de realimentacin negativa de la sociedad y quela nocin de personalidad epilptica debe rechazarse.

En cuanto a la pretendida peligrosidad de algunos epilpti-cos, pertenece esencialmente a los aspectos relacionados conlos mitos y, muy en especial, a la indicacin que algunos me-dios de comunicacin social han dado y siguen dando sobreel tema, al analizar de manera sensacionalista algunos aspectosde la delincuencia infantojuvenil. Tambin contribuye a ello elanlisis superficial de algunas manifestaciones clnicas de lascrisis, especialmente de las llamadas psicomotoras, que puedenadoptar gestos que recuerden una actitud antisocial, pero en losque realmente el paciente no es ni consciente de los mismos nitampoco condicionan una autntica peligrosidad. Por otra parte,hay que sealar que tanto estos episodios, como las llamadascrisis de clera o furor epilptico, son de excepcional observa-cin y se suelen confundir muchas veces con las reaccionesdefensivas en situacin de bajo nivel de conciencia en el cursode una crisis parcial compleja o en la situacin poscrtica confu-sional, en las que la peligrosidad real es mnima.

Los trastornos de la sexualidad son en los epilpticos jve-nes predominantemente de indiferencia, o de menor actividad,que de agresividad.

En conclusin, debe sealarse que salvo la existencia, dentrode un grupo general, de nios con trastornos de la personalidad

y/o deficiencia mental, existen casos que pueden presentar trastor-nos comportamentales, que deben conocerse y tratarse [10], perolos importantes deben considerarse una excepcin y no la regla.

EFECTOS INDESEABLES DE LOS FRMACOSANTIEPILPTICOS: ASPECTOS COGNITIVOS,ATENCIONALES Y MOTIVACIONALES

Los efectos de la medicacin antiepilptica, ya advertidos porLennox [11] sobre las FC, han sido objeto de numerosos estu-dios en los ltimos 30 aos [12]. Estos efectos dependen del fr-maco en s, de la dosis utilizada y de las asociaciones de frma-cos, y estos efectos pueden ser beneficiosos, caso de la carbama-

cepina (CBZ) sobre las tareas visuoperceptivas [13], o negativos.

En general, entre los FAE de primera lnea se consideran comoms dainos el fenobarbital (PB) y la fenitona (PHT), y conmenos efectos secundarios la CBZ y el cido valproico (VPA), sibien no siempre se ha conseguido contrastar este hecho.

Por lo que respecta a los nuevos FAE, se ha sealado la difi-cultad de su comparacin a travs de los diversos ensayos clni-cos, por lo que la decisin final de su uso se aconseja valorarlaindividualmente para un superior control de las crisis con losmnimos efectos secundarios; estos FAE muestran efectos ad-versos que predominantemente afectan al sistema nervioso cen-tral (SNC), aspectos psiquitricos y sistemas generales del orga-nismo; tambin llama la atencin que el TPM y la LTG mues-tran el mayor nivel de efectos adversos de todo tipo, tanto en elgrupo que toma el frmaco activo como el del placebo, y seseala que el uso riguroso del vocabulario COSTART para defi-

nir estos trastornos multiplica el nmero de efectos adversos,mientras que disminuyen si se utiliza la evaluacin MIDDRA[12]. Finalmente, otro factor importante de aumento de los efec-tos adversos es el tiempo de escalada de dosis, y as se ha com-probado como con el TPM estos efectos adversos disminuan allentificar dicha escalada [14].

Los efectos ms perjudiciales se suelen observar con la utili-zacin de mezclas de frmacos (politerapia), si bien la introduc-cin de la monitorizacin de los frmacos, manteniendo por ellolos niveles en sangre dentro del intervalo teraputico, ha sido unabuena medida preventiva de los efectos negativos de los mismosen el rea cognitiva, ya que los efectos son tanto menos impor-tantes cuanto menor es su concentracin en la sangre.

Las diferencias halladas entre los distintos frmacos en di-

Tabla II. Epilepsia y funciones cognitivas.

Epilepsias habitualmente asociadas a retraso mental

Encefalopata infantil precoz (Ohtahara)

Encefalopata mioclnica precoz

Sndrome de West

Sndrome de Lennox-Gastaut

Epilepsia mioclnica grave de la infancia (sndrome de Dravet)

Epilepsias mioclnicas progresivas

Epilepsias que con ms frecuencia pueden asociar retraso mental

Epilepsias que comienzan el primer ao de vida

Epilepsias mioclnicas criptognicas

Epilepsias parciales de origen orgnico

Epilepsias que rara vez se asocian a retraso mental

Convulsiones neonatales familiares benignas

Convulsiones del quinto da

Epilepsia-ausencia de la infancia

Epilepsia-ausencia juvenil

Epilepsia mioclnica juvenil de Janz

Epilepsias benignas de la infancia

Epilepsia del gran mal del despertar


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versos trabajos son criticables por la metodologa, y en todo ca-so debe retenerse que su accin negativa resulta leve en la ma-yor parte de los casos con la utilizacin de las dosis adecuadas;por otra parte, existe un hecho incuestionable: la mejora delas FC a travs del control que estos frmacos ejercen sobre laepilepsia.

Si concretamos en el tema de la memoria uno de los que,aparentemente, ms se han relacionado con la epilepsia, esespecialmente frecuente en aquellos pacientes afectos de unaepilepsia parcial o focal hasta un 20% aquejan prdida dememoria, que se puede confirmar en un 82% a travs de losoportunos tests, y se observa que este efecto suele relacionarsecon el origen lesional de la epilepsia, ya que en ausencia delesiones cerebrales las diferencias entre los epilpticos y loscontroles no demuestran una clara tendencia del epilptico adesarrollar deficiencias cognitivas. Se han determinado diversosfactores capaces de influir en las funciones mnsicas de lospacientes epilpticos. Algunos de ellos se relacionan directa-mente con las crisis, como el tipo y frecuencia de las mismas,pero otros son consecuencia indirecta de las crisis, la medica-cin antiepilptica y los traumatismos craneales.

Se sabe poco de la posible influencia que ejercen los FAEsobre la memoria. Slo uno de ellos, el PB, ha sido objeto deestudios ms sistemticos y la mayora apuntan a que podraejercer efectos perjudiciales. Estos posibles efectos sobre lamemoria y las FC con ella relacionada se han analizado [15]comparando PHT, CBZ, clobazam (CLB) y VPA; se ha obser-vado que la PHT fue el nico de los cuatro agentes que ejerciuna influencia significativa sobre el rendimiento en los tests dememoria, y se registraron deterioros para concentraciones sri-cas medias subteraputicas. Se obtuvieron correlaciones signifi-cativas entre las concentraciones sricas individuales de la PHTy el grado de deterioro manifestado en algunos tests. Respecto ala modificacin de la medicacin, al comparar un grupo en elque redujo el nmero de agentes anticonvulsionantes y otro enel que, adems, introdujo CBZ despus de reducir la medica-cin anterior, se observ que en ambos grupos aparecan nota-bles mejoras en los tests de atencin, percepcin y velocidadmental y motora despus de someterse a correcciones farmaco-lgicas; con todo, las mejoras registradas en los tests de memo-ria se produjeron mucho antes y fueron mucho ms generaliza-das en el grupo que se introdujo la CBZ.

Se han estudiado los efectos secundarios de la CBZ, valpro-ato y PHT [16] y, respecto a su incidencia sobre la memoria, seha encontrado que la PHT produca ms alteracin de la memo-ria que el valproato, mientras que la CBZ pareci no afectar adicha funcin cognitiva. Sin embargo, se seala que el perjuicio

de la PHT sobre la memoria no era significativamente superioral observado en pacientes no tratados, es decir, al causado por laenfermedad en s.

Los resultados de estos estudios indican que el tratamientoantiepilptico puede ejercer una influencia perjudicial sobre lamemoria, pero en definitiva ningn medicamento ha demostra-do tener efecto selectivo alguno sobre la memoria, ni adverso nibeneficioso [17].

Los nuevos FAE vigabatrina (VGB), lamotrigina (LTG),gabapentina (GBP), felbamato (FBM), tiagabina (TGB), topira-mato (TPM), levetiracetam (LEV) no parecen tener efectossecundarios graves, estadsticamente significativos, sobre las FC,y, aunque algunos sealan incluso efectos beneficiosos, no exis-

ten todava pruebas absolutamente concluyentes de que en algu-

nos aspectos, como el mencionado de la memoria, exista una alte-racin positiva o negativa de manera permanente provocada porla medicacin utilizada racionalmente. Un metanlisis [18] nodemostr diferencias en la tolerabilidad entre estos nuevos fr-macos, pero s otros estudios hacen hincapi en estos aspectos[12,19,20].

La relacin entre epilepsia, su tratamiento y el deteriorocognitivo es de carcter complejo y todava poco conocida, y sedebe esperar a nuevos estudios que aclaren definitivamente lacuestin.

Cuatro argumentos apoyan la influencia de los FAE sobrelas FC:

Cuando se reduce el nmero de FAE o se pasa de la polite-rapia a monoterapia, mejora el rendimiento intelectual.

Existe una relacin directa entre concentraciones sricas delos FAE y deterioro de las FC.

En voluntarios sanos a los que se administran FAE se redu-ce significativamente su rendimiento intelectual.

Los pacientes epilpticos nuevos tienen menor rendimientointelectual despus de tomar durante un mes un FAE que losque no reciben tratamiento alguno, con diferencias signifi-cativas en las pruebas motoras, de atencin y de estado denimo.

El gran problema que encontramos a la hora de valorar lasrepercusiones de los FAE sobre las FC, estriba en el hecho deque en la mayor parte de las investigaciones realizadas se detec-tan defectos metodolgicos que dificultan la interpretacin delos resultados realizados con politerapia, sin conocimiento delas concentraciones plasmticas alcanzadas por los frmacos yello condiciona en la mayora de las ocasiones conclusionescontradictorias [21].

La influencia de la medicacin antiepilptica clsica en lostrastornos de personalidad y deterioro psicolgico se observasobre todo cuando se emplea en dosis excesivas durante pero-dos largos de tiempo, ya que la torpeza, bradipsiquia, irritabili-dad, defectuosa coordinacin psicomotora, etc., interfieren elaprendizaje y dificultan la integracin del paciente con sumedio, llegando en casos extremos a cuadros confusionales y alas seudodemencias epilpticas por intoxicacin crnica gravecon hidantonas. A grandes rasgos, los hallazgos ms difundi-dos han sido los siguientes [22]:

Algunos tratamientos antiepilpticos, sobre todo cuando losniveles de dichos frmacos son altos, ejercen una influenciaperjudicial sobre la memoria.

En el proceso de deterioro de muchos epilpticos, desempe-an un papel importante los medicamentos anticonvulsio-

nantes, especialmente el PB, por la accin hipntica queapareja, que produce una disminucin del nivel de concien-cia, con una menor capacidad de recepcin y conservacinde engramas y origina, por tanto, dificultades escolares y deaprendizaje.

Los niveles txicos de PB llevan aparejados como quejasms frecuentes la fatiga, cansancio, torpeza, falta de espon-taneidad y somnolencia, y pueden presentar dificultades aldespertarse, y la necesidad, a veces, de dormir un tiempodespus del trabajo. Tambin refieren falta de inters, parti-cularmente en actividades sociales o en los juegos. Con eluso crnico de PB se han descrito cambios en la afectividady alteraciones de la memoria a corto plazo, que explican las

dificultades de estos pacientes para adquirir informacin.


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El uso crnico de la PHT puede inducir alteraciones en elestado mental, incluyendo confusin, delirio, psicosis yafectacin de las funciones intelectuales, nivel de vigilanciay conducta.

Respecto a la CBZ, se ha descrito en un 11% de los casosuna sensacin de borrachera, de carcter transitorio y segnla dosis, sin que al parecer se afecten las FC. Se ha descritotambin la aparicin de astenia, inquietud y, ocasionalmen-te, psicosis. Con este frmaco se describen efectos psicotr-picos positivos [13].

El VPA rara vez produce sedacin, y cuando sta aparece,suele relacionarse con el aumento que induce en los nivelesplasmticos de otros FAE asociados. Se han descrito cam-bios de conducta, fundamentalmente hiperactividad, agresi-vidad, irritabilidad y trastornos en el patrn normal de sueo.Varios estudios sealan efectos adversos mnimos sobre lasFC, y stos estn en funcin de la dosis. Aseguran que causamenos detrimento en las funciones intelectuales que otrosfrmacos comnmente usados, tales como la PHT o el PB.

Referente al clonacepam, se ha observado sedacin y sensa-cin de borrachera al inicio del tratamiento, y puede apare-cer en casos ms raros trastornos de conducta, con irritabili-dad y agresividad.

Con respecto a los nuevos FAE, el mejor conocimiento de sumecanismo de accin, su cintica ms favorable y, en general,un menor nmero de efectos adversos ha permitido un mayorcontrol en nmero y calidad de vida de determinadas formas deepilepsia, especialmente de algunas farmacorresistentes.

MECANISMOS DE PRODUCCIN DE TRASTORNOSCOGNITIVOS Y CONDUCTUALES DE LOSFRMACOS ANTIEPILPTICOS

Los mecanismos de accin posiblemente involucrados en laproduccin de trastornos de conducta y de las FC por parte delos FAE son [23]:

Lesiones neuropatolgicas. Los FAE, en concreto PB yPHT en politerapia, pueden producir lesiones irreversiblesen los nervios perifricos, hecho que podra extrapolarse alSNC, aunque los estudios con PHT en el cerebelo no hansido de momento definitivos.

Dficit de cido flico. Varios trabajos indican que la reduc-cin de los folatos sricos y del cido flico de los hematestiene relacin directa con el estado de humor y con determi-nadas patologas psiquitricas. Tambin se apunta a una rela-cin entre el tratamiento antiepilptico y los niveles sricos

bajos de cido flico, especialmente con PB o PHT. Adems,adultos epilpticos o con trastornos psiquitricos tienenanormalmente bajos los folatos en el suero y en los hemates.

Alteracin del metabolismo de las monoaminas centrales.Los FAE inhiben el metabolismo de la 1-5-hidroxitriptami-na; la CBZ eleva significativamente el triptfano plasmti-co, mientras que PHT y PB lo reducen, lo que podra expli-car en parte las diferencias entre los FAE con respecto alhumor y rendimiento intelectual.

Alteraciones metablicas hormonales. La influencia de losFAE sobre el lbulo anterior de la hipfisis y las hormonassexuales podra tener consecuencias sobre la psicopatologay las FC. Estos efectos se han descrito con todos los FAE.

Hiperamoniemia. En el caso del VPA, que producira som-

nolencia y reduccin de la atencin, efectos dosisdepen-dientes y probablemente ocasionados por deplecin del ace-til-CoA mitocondrial y menor produccin de N-acetil-gluta-mato, activador de la primera enzima del ciclo de la urea.

Trastornos neurolgicos y de la conducta. Estos trastornos,directa o indirectamente, reducen la rapidez de pensamien-to, estado de alerta, atencin, etc., y se producen con todoslos FAE, incluso con el uso de niveles plasmticos terapu-ticos. Evidentemente, el nio que debido al tratamiento conPB tenga irritabilidad, inquietud motora, dificultad paraconciliar el sueo, etc., va a desarrollar un cuadro de hiper-actividad con dficit de atencin, con las consabidas conse-cuencias negativas para el aprendizaje. Del mismo modo,los que presenten somnolencia por sensibilidad especial opor exceso de dosis, reducirn su atencin y comprensin.

En una revisin bibliogrfica [24], los estudios sobre los efectosadversos del tratamiento antiepilptico sobre las FC muestrantodava en los diversos trabajos resultados en ocasiones contra-dictorios o poco fiables por problemas metodolgicos en elplanteamiento de la investigacin, sin que se pueda dar una con-testacin satisfactoria.

A modo de resumen, los hallazgos ms sobresalientes enrelacin con cada frmaco seran los siguientes:

Fenobarbital (PB)

Se advierten efectos secundarios negativos sobre la conducta ylas FC en adultos epilpticos. Para algunos no hay ninguna rela-cin con los niveles plasmticos del frmaco, pero para otroslos peores resultados en las pruebas se obtienen cuanto ms seelevan las concentraciones en plasma, especialmente en laspruebas de atencin, concentracin y coordinacin visuomoto-ra. Aunque hay autores que no encuentran este resultado ennios, otros han podido observar que en nios con convulsionesfebriles baja el CI 8,4 puntos sobre todo el CI total y el CImanipulativo tras dos aos de profilaxis diaria con PB, encomparacin con nios no tratados y dicha diferencia es todavade 5,2 puntos seis meses despus de haber anulado el frmaco.

Las alteraciones de la conducta se aprecian, principalmen-te, con niveles plasmticos subteraputicos en forma de hipe-ractividad, irritabilidad, excitacin, agresividad, dificultad paraconciliar el sueo, sueo inquieto y, excepcionalmente, cua-dros de hiperactividad con dficit de atencin. En un estudiosobre estos efectos con PB en monoterapia [25] se encuentrairritabilidad en el 24%, sueo inquieto y breve en el 24% y difi-cultad para conciliar el sueo en el 11% de nios, precisamen-te en los que reciben dosis significativamente menores y alcan-

zan niveles plasmticos inferiores a los de los nios sin efectossecundarios.

Datos relativos a una alteracin en la ejecucin perceptivo-motora aparecen en pacientes adultos tratados con este frmaco,aunque no parecan afectarse las tareas de ejecucin continua[26]. Con niveles altos de PB se alteraban la vigilancia, aprendi-zaje verbal y el discurso oral. Tambin se sealan estudios don-de pacientes deprimidos tratados con PB como parte de la poli-terapia mostraban un grado mayor de depresin.

Primidona (PRM)

Existen muy pocas referencias bibliogrficas sobre este frma-co y la mayora son estudios comparativos. stas advierten que

la PRM tiene ms repercusin negativa que la CBZ en los tests


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perceptivomotores y que induce mayor depresin. En nios,tanto la PRM como la PHT alteran las FC y motoras, pero losefectos motores son ms negativos con la PRM. Estos mismosresultados referidos los han contrastado otros autores [27], que,adems, sealan la existencia de quejas de pacientes relativas adificultades inespecficas de memoria, concentracin y energadurante la terapia prolongada con PRM.

Respecto a la conducta, no se objetiva una relacin entre losniveles plasmticos de PRM y las alteraciones de conducta ennios; se constata con PRM una menor frecuencia de trastornospsicticos, que sugiere cierto efecto psictropo del frmaco.Tambin se ha referido [25], como con el PB, un efecto excita-dor de la conducta, sin diferencias significativas de las dosis nide los niveles plasmticos de PRM, ni de PB derivado de la mis-ma, respecto a los de los nios sin efectos secundarios.

Fenitona (PHT)

En la mayor parte de los trabajos existe unanimidad al referirefectos secundarios desfavorables de la PHT, que conllevanrepercusin negativa sobre el rendimiento escolar de los nios,empeoramiento de neurosis depresivas en adultos, as comomenoscabo de la memoria visual y verbal en voluntarios sanos ode las habilidades globales en comparacin con los que recibenplacebo. Se ha observado una relacin directa entre los nivelessricos de PHT y sus efectos negativos sobre la conducta y/ofunciones intelectuales, efectos que son ms frecuentes e inten-sos cuanto ms se superan ciertos niveles, pero que puedenpasar inadvertidos cuando no se presentan los signos clnicosque traducen la toxicidad de la PHT, como nistagmo, ataxia ydiplopa. Puede incluso producirse una verdadera encefalopata,con deterioro progresivo de las funciones intelectuales, somno-lencia, confusin, bradicinesia o, por el contrario, hiperactivi-dad y movimientos involuntarios, e incrementarse las alteracio-nes del EEG, e inducirse crisis epilpticas.

Como efectos adversos ms frecuentes se citan [28] altera-ciones de memoria, concentracin, procesamiento y rapidezmental y motora, y dichas alteraciones se relacionan con los ni-veles sanguneos del frmaco.

Respecto a la conducta, se ha descrito cansancio en el 16%y somnolencia en el 3% de adultos con niveles sricos superio-res al intervalo teraputico, pero tambin en el 17% de pacien-tes de todas las edades, dentro de este intervalo. Al contrario delo referido con PB y PRM [25], se han encontrado en la infanciaefectos excitadores: irritabilidad, sueo inquieto y breve e hipe-ractividad en relacin con niveles plasmticos de PHT suprate-raputicos, e incluso la aparicin de una encefalopata con afec-tacin de la conciencia y convulsiones.

Carbamacepina (CBZ)

Aunque la CBZ se suele presentar como prototipo de antiepi-lptico con efectos psictropos, dicho beneficio no ha podidoobjetivarse en algunos ensayos.

En los estudios comparativos, la CBZ repercute menos ne-gativamente que los otros FAE sobre las FC y en algunos ensa-yos muy recientes apenas se aprecia repercusin sobre estasfunciones.

La relacin con los niveles plasmticos de CBZ es evidente.En adultos con monoterapia, la influencia negativa del frmacosobre su rendimiento depende del aumento de las concentracio-nes sricas del frmaco. En los nios tambin empeoran la rapi-

dez y eficacia mentales al aumentar los niveles sricos. La apa-

ricin intermitente de los efectos secundarios, en relacin conlas fluctuaciones plasmticas de CBZ, se ha referido en nume-rosas ocasiones, y se ha acentuado ms en politerapia. Estasfluctuaciones son especialmente evidentes en lo que respecta alas alteraciones de conducta, cuantificadas en una revisinbibliogrfica [29] como: 51% somnolencia, 20% astenia, 3%inquietud, 3% estupor, 3% insomnio, 1% agitacin y 1% ansie-dad, aunque otros autores encuentran incidencias ms bajas.

No hay que olvidar la posibilidad de inducir un estadoelctrico durante el sueo, con el consiguiente deterioro cog-nitivo y del lenguaje, en algunos nios con epilepsia rolndi-ca. Asimismo, la asociacin con VPA puede causar un cuadroconfusional.

Valproato sdico (VPA)

Repasando la bibliografa referida a este frmaco, se deduceque los efectos adversos mnimos del VPA sobre las FC sonprobablemente dosisdependientes, y siempre menos frecuentese intensos que con otros FAE. En algunos estudios no se descri-ben efectos negativos e incluso se refieren efectos favorables.Por ejemplo, en voluntarios sanos se ha observado mayor vigi-lancia, necesidad de menor tiempo de reaccin y sensacin debienestar y de mayor coordinacin que con placebo. En adultosepilpticos tambin se reduce el tiempo de reaccin y en niosepilpticos mejora el rendimiento escolar, aunque esto suelecoincidir con la anulacin de otros FAE.

Sin embargo, el efecto psictropo del VPA lo descartanotros autores, que no observan diferencias en la concentracin,atencin, sociabilidad, actitudes ni estado de alerta en epilpti-cos. Incluso algunas investigaciones encuentran un empeora-miento del rendimiento en forma de menoscabo ligero en la to-ma de decisiones. La somnolencia puede ser, en gran parte, laresponsable del perjuicio intelectual, y se describe prcticamen-te en todos los estudios del frmaco [25]. Encontraron somno-lencia en el 5,4% de nios que reciben VPA en monoterapia,con una dependencia significativa con las dosis y niveles sricosdel frmaco. Son casi inexistentes otros efectos negativos sobrela conducta cuando se utilizan dosis teraputicas.

En lo que suele haber consenso es en que el VPA repercutemenos negativamente en la conducta y FC que otros FAE.

Se ha descrito [30] deterioro intelectual progresivo en unpaciente de 21 aos de edad tratado con VPA en politerapiadurante dos aos y despus en monoterapia durante tres aos,en el que se redujo el CI desde 116 a 109, 98, 70 y 69, y seapreci un aumento del mismo a 96 a las siete semanas de anu-lar el frmaco. Aunque este caso es excepcional, debe tenerseen cuenta para no confundir esta posible evolucin con un cua-

dro neurolgico regresivo o degenerativo, como se ha descritocon la PHT.

Etosuximida (ESM)

Se ha descrito somnolencia durante los primeros das de trata-miento con ESM y, en cuanto a las FC, se refieren alteracionesde la memoria y del lenguaje y cambios emocionales en nioscon ausencias epilpticas tratados con ESM, aunque general-mente reciben politerapia y algunos presentan retraso mentalprevio. Otros estudios con nios observan mejoras o nulidad deefectos adversos.

Vigabatrina (VGB)

La VGB no parece influir negativamente en las funciones inte-


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lectuales, ya que no se aprecia deterioro de la atencin, de losprocesos cognitivos ni de las habilidades perceptivomotoras enpacientes tratados con dicho frmaco. Los efectos secundariossobre la conducta son similares a los de otros FAE, y alcanzanal 10% de los nios: somnolencia, cansancio y, rara vez, insom-nio. La somnolencia y el cansancio suelen aparecer al comienzodel tratamiento y, si no motivan la supresin del frmaco, des-aparecen aunque se mantenga la dosis de VGB.

Los efectos de tipo psiquitrico son poco frecuentes [31],pero con mucha repercusin, en forma de nerviosismo (2,7%),depresin (2,5%), agresividad (2%) o hiperactividad (1,8%);estas ltimas ms frecuentes en nios que en adultos, especial-mente en los que presentan retraso mental. Se han descrito cua-dros de psicosis en adultos; casi la mitad de estos pacienteshaban tenido psicosis previas al tratamiento con VGB, y entodos los casos desaparece la psicosis y se reduce o anula el tra-tamiento. Se han descrito tambin casos de psicosis tras anularbruscamente el tratamiento [32].

En un estudio espaol multicntrico, en el que participamos,de un total de 197 nios, 68% no presentaron efectos secunda-rios valorables; entre los efectos adversos sobre cognicin yconducta se registraron hiperactividad y irritabilidad como msfrecuentes y no graves, y tres casos de psicosis.

Clonacepam (CZP)

En voluntarios sanos y nios hiperactivos no epilpticos, el CZPreduce significativamente la atencin, menoscaba las memoriasprxima y remota, empeora la habilidad para pruebas matemti-cas y reduce la agilidad mental. Simultneamente, produce alte-raciones de la conducta en la mayora de los casos, con somno-lencia, cuadros de hiperactividad e incluso agresividad, conmayor frecuencia en nios que en adultos [33]; se afirma que losefectos secundarios ms comunes del CZP incluyen somnolen-cia, ataxia y cambios conductuales y de personalidad. Los cam-bios comportamentales y de personalidad tales como hiperacti-vidad, activacin, disminucin de la atencin, irritabilidad, agre-sividad y conducta disruptiva, son comunes en nios y ocasiona-les en adultos. Las reacciones psicticas son menos frecuentes.

Clobazam (CLB)

Suele considerarse que el CLB repercute menos sobre la memo-ria, es menos sedante y miorrelajante y ms ansioltico queotras benzodiacepinas, incluidos el CZP y el diacepam. Se ob-serva fatiga y somnolencia, sobre todo en pacientes tratados conpoliterapia, pero desaparecen a pesar de mantener la dosis delfrmaco.

Lamotrigina (LTG)No existe una incidencia significativa de efectos neurotxicos, ycuando se objetivan parecen relacionarse con dosis altas o conla asociacin a otros frmacos (CBZ, VPA). Se describen comoms frecuentes [34] la somnolencia (0,4%, 17,8% en terapiaaadida), depresin (0,3%) y psicosis (0,2%) [35].

Gabapentina (GBP)

La somnolencia, de carcter transitorio, suele ser el efecto msdestacado de este nuevo frmaco (20,2%), si bien en general setolera bien an en dosis altas [36]. Se han descrito alteracionesconductuales puntuales [37], pero tambin efectos psictropospositivos e incluso efectividad en algunas conductas autoagresi-

vas, como en el sndrome de Lesch-Nyhan [38].

Felbamato (FBM)

Su nivel de toxicidad es muy bajo, referido al SNC, y los efec-tos secundarios ms frecuentes son el insomnio y nerviosismo,que se presentan sobre todo en asociaciones [39].

Topiramato (TPM)

Los efectos secundarios neuropsicolgicos suelen aparecer enlas primeras ocho semanas de tratamiento, pero acostumbran adesaparecer posteriormente, por lo que se recomienda un pero-do de escalada en la introduccin del frmaco lento [40]; nues-tra experiencia personal seala que desde que usamos esta esca-lada lenta hemos tenido una importante disminucin de efectosadversos graves que nos obliguen a la retirada del frmaco. Losefectos descritos han sido [41] somnolencia (26%), afasia y difi-cultades del lenguaje (4%), nerviosismo (14%), amnesia y al-teracin de la concentracin (10%), pensamiento anmalo (4-5%), depresin y agresividad (9%); se ha descrito un caso conalucinaciones [42]. Los efectos cognitivos del TPM en estudiosadd-on [43] concluyen en una evidente afectacin cognitiva, yse debe tener en cuenta que todos eran epilpticos farmacorre-sistentes en politerapia [19]. En un estudio retrospectivo sobre75 nios [44] no se encontraron ms que dos variables asocia-das a problemas cognitivos y conductuales: una historia previade trastornos de conducta y el uso concomitante de LTG, lo queprobablemente indica que eran casos de difcil manejo.

Tiagabina (TGB)

Se han sealado como ms tpicamente observados aturdimien-to, depresin y labilidad emocional [45], no superando indivi-dualmente al 1% de los casos; en general, no requieren inter-vencin mdica, fueron transitorios, de gravedad leve a modera-da y son menos frecuentes si la escalada de dosis es lenta [46].En un estudio abierto en epilepsia parcial [47] del que 18 casoseran de edad inferior a 12 aos, el efecto adverso de carcterleve o transitorio ms comn fue la somnolencia (28,2%),seguido de las dificultades de atencin/concentracin (15,5%),y, de manera ocasional, se refiere depresin, ansiedad y un casode psicosis; no se especifica si dichos efectos eran particularespara una edad determinada. De manera ocasional, se han descri-to cmo en otros frmacos la introduccin lenta disminuye losefectos adversos, y en los nios [48] los ms frecuentes son elnerviosismo (19%) y la somnolencia (17%).

Oxcarbacepina (OXC)

De reciente aparicin en el mercado espaol, aunque existeamplia experiencia en otros pases desde 1990, es un productobien tolerado [49], mejor en monoterapia 17% de efectos

adversos, en especial un 10% de somnolencia, y son muy oca-sionales los cognitivos bajo forma de dificultades en la concen-tracin, que en politerapia (43%), como su pariente la CBZ,que si bien tiene una estructura qumica similar, posee un perfilmetablico diferente. Nosotros hemos participado en un ensayomulticntrico, abierto, aleatorizado, multinacional y controladomediante la batera FePsy [6], y en nuestros casos no hemosobservado diferencias significativas entre la evaluacin al inicioy tras seis meses de tratamiento en un nmero limitado de ochopacientes. En fechas recientes [50] un estudio abierto, no alea-torizado, multicntrico y prospectivo en 42 pacientes peditri-cos seala somnolencia en 12 de los casos, y la funcin cogniti-va evaluada por el WISC-R o el test de Denver segn edades

antes y despus del sexto mes de tratamiento no mostraron dife-


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rencias estadsticamente significativas. Se ha sealado un ciertoefecto psicoestimulante [51].

Levetiracetam (LEV)

Es el de ms reciente introduccin en Espaa, y se han referidocomo efectos adversos ms frecuentes [52] somnolencia (17,7%),agresividad (10,3%), confusin y alucinaciones (0,65%) en ungrupo de 200 epilpticos rebeldes al tratamiento, sin aparenterelacin con la velocidad de introduccin. En nios se ha estudia-do menos debido a la limitacin de su uso por debajo de los 16aos; sin embargo [53], se han sealado efectos adversos en untercio de los casos bajo forma de somnolencia, agresividad y agi-tacin, slo un caso de psicosis y problemas de aprendizaje condosis altas; una historia previa de problemas psiquitricos, difi-cultades de aprendizaje y estado epilptico se relacionaron conestos efectos adversos [54]. En dosis inferiores a 40 mg/kg/ da,los efectos adversos se califican de leves [55].

COMPARACIN DE LOS EFECTOSSECUNDARIOS DE DISTINTOS FAE

Se han realizado varios estudios comparativos sobre los efectosadversos de los diferentes FAE en las FC y conducta. En latabla III se exponen algunos de ellos, donde dichos efectosse deben comparar teniendo en cuenta variables distintas, co-mo tipo de estudio, homogeneidad de las series, tipo de efecto,grado de alteracin, posibilidad de producir alteracin segn laseleccin de la muestra volumen de pacientes de las mismas,tiempo de seguimiento, etc.

Algunas investigaciones se han centrado en valorar los efec-tos en el funcionamiento cognitivo de la retirada de los FAE cl-sicos, especialmente en aquellos sometidos a politerapia. En unestudio [56] sobre el rendimiento cognitivo de varios pacientestras la supresin de la PHT, CBZ y valproato, los resultados msconcluyentes fueron los siguientes:1. Coordinacin manual: afectada por PHT, CBZ y VPA.2. Atencin y concentracin: afectada por la PHT, no afectada

por la CBZ ni por VPA.3. Agilidad mental: afectada por benzodiacepinas y barbitri-

cos. No afectada por PHT, CBZ ni VPA.4. Destrezas de aprendizaje: afectadas por PHT y benzodia-

cepinas.

La implicacin prctica de estos hallazgos es que la PHT pare-ce afectar funciones cerebrales superiores que no se influyenpor la CBZ ni el valproato. Sin embargo, estos tres frmacosafectan en grado similar a las destrezas motoras simples.

EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS FAE EN NIOS

Los efectos adversos del tratamiento antiepilptico en la infan-cia merecen un captulo aparte, ya que los resultados de lasinvestigaciones con adultos no son extrapolables a los nios.Aunque al hablar de los efectos secundarios de los FAE sobre elfuncionamiento cognitivo ya hicimos algunas referencias a lainfancia, creemos de utilidad tratarlo de forma ms amplia.

Existe un subgrupo de nios epilpticos con riesgo de pade-cer alteraciones cognitivas debidas, entre otras causas, al trata-miento antiepilptico [57]. Los problemas observados suelenreferirse a deficiencias cognitivas especficas ms que a una

disfuncin cognitiva generalizada. Aunque las variables clni-

cas de las crisis epilpticas han sido las que ms inters handespertado como factor etiolgico de las alteraciones cogniti-vas del nio epilptico, se sabe bien que el tipo de frmacoempleado en el tratamiento antiepilptico desempea tambinun papel esencial en este campo de estudio. Las disfuncionescognitivas contribuyen al desarrollo de trastornos de aprendiza-

je y problemas psicosociales, que condicionarn la vida acad-mica y personal del nio. La evaluacin neuropsicolgica seconvierte as en un instrumento de gran utilidad, porque puedeser una valiosa gua para el tratamiento y para una intervencineducativa o conductual.

A pesar de que existen importantes diferencias individualesen la respuesta al tratamiento, podemos establecer unas puntua-lizaciones generales de presentacin de efectos secundarios conlos diferentes FAE en nios.

El criterio ms comn [58] es que los barbitricos y laPRM relacionada con ellos encabezan la lista de efectos adver-sos sobre la conducta. Tanto la irritabilidad como la agitacin ydisforia son los sntomas ms frecuentemente observados, ypueden alcanzar tal magnitud que en ocasiones los padres supri-men la administracin del frmaco sin comunicarlo previamen-te al mdico. Tambin se han encontrado efectos secundariosdel PB, tales como alteraciones caractersticas del sueo. Otrosdatos sealan la aparicin de trastornos conductuales en nioscon el uso de PB [26], especialmente hiperactividad (42%),aunque se precisa anotar que el 18% de nios que no recibeneste tratamiento desarrollan un trastorno de conducta, comn-mente la hiperactividad. Respecto a alteraciones cognitivas,existen estudios donde se observa una disminucin del rendi-miento intelectual. Aunque en adultos el principal efecto del PBes la sedacin, en nios se produce un efecto paradjico y pue-de aparecer insomnio y actividad hipercintica (79% de los ca-sos), sobre todo en varones [59]. El PB suele exacerbar la agre-sividad y sobreactividad. El patrn de comportamiento incluyesignos de distraccin, acortamiento de la atencin, fluctuacio-nes de humor y estallidos agresivos. Sorprendentemente, estetipo de problemas puede aparecer incluso en lo que podra con-siderarse un intervalo bajo o subteraputico, si bien es ciertoque las alteraciones conductuales aparecen con mayor frecuen-cia en nios que presentan una disfuncin cerebral orgnica odficit. Respecto a las FC, se alteran especialmente en nios,sobre todo la memoria a corto plazo, concentracin y atencinsostenida. Tambin se afectan las tareas perceptivomotoras conrelacin a la concentracin srica de este frmaco.

Respecto a las benzodiacepinas [60], se observan sntomasde irritabilidad, inatencin, sedacin e hipotona, en nios trata-dos con diacepam. El CZP se ha valorado relativamente poco en

relacin con los trastornos de conducta [58], pero la impresingeneral es que da lugar con frecuencia a sobresedacin, agita-cin y desinhibicin.

El tratamiento con PHT puede producir deterioro del aspec-to personal (rash acneiforme, hirsutismo, tosquedad de caracte-res faciales), lo que puede asociar importantes consecuenciaspsicolgicas y de mala adaptacin social [58]. Adems, se haobservado que parece producir un efecto directo de deteriorocognitivo, especialmente en niveles sricos altos. Se encuentrandatos relativos a una disminucin de 14-40 puntos en el CI denios con altos niveles de PRM y PHT, y se observa una tenden-cia similar con el PB [61].

Aunque se ha estudiado poco desde el punto de vista de sus

efectos conductuales, la ESM se sita posiblemente en un nivel


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intermedio entre los FAE [58]. Los resultados de las investiga-ciones no son concluyentes, pero los efectos descritos hacenreferencia a sntomas de sobresedacin y disforia.

Entre los neuropediatras, el VPA y la CBZ se consideraninocuos a efectos de trastornos de conducta, aunque no hayduda de que algunos nios pueden tener alteraciones con laadministracin de uno de ellos, incluso en monoterapia. Enalgunos pacientes, el VPA da lugar a un trastorno social o psico-lgico debido a una prdida transitoria del cabello o aumentodel peso corporal. El VPA y la CBZ provocan pocas alteracio-nes cognitivas, aunque niveles altos pueden producir alteracionesmotoras [62].

Las respuestas neuropsicolgicas patolgicas de tipo idio-sincrtico parecen ser infrecuentes. Las reacciones a dosis ini-ciales de PRM, incluso pequeas, son las mejor documentadas(grado extremo de hiperactividad). Adems, se ha observadoque niveles sricos altos de este frmaco puede producir dete-rioro del CI de nios epilpticos [61].

En algunos nios afectos de epilepsia benigna de la infan-cia, las anomalas neuropsicolgicas mayores aparecen duranteel tratamiento farmacolgico y desaparecen o mejoran al cam-biar el rgimen del mismo, describiendo como complicacionessndrome bifrontal con demencia, estado epilptico parcial be-

nigno con sndrome biopercular y sndrome de Landau-Kleff-ner, todos ellos reversibles [63].

Las diferencias individuales en la respuesta a los frmacoshacen necesaria la identificacin de nios especficamente pre-dispuestos a desarrollar complicaciones. Es evidente que si laconducta del nio se altera de algn modo (falta de atencin,agitacin, desinhibicin), frmacos tales como el PB o el CZP,que comportan un riesgo especial como inductores de alteracio-nes conductuales, podran intensificar el problema, por lo quedeberan evitarse en la medida de lo posible. De ello se deducela importancia de una evaluacin precisa de la conducta previaal tratamiento.

Adems de las caractersticas conductuales previas, existen

otras variables a tener en cuenta. La existencia de dficit cere-

brales puede suponer un riesgo especial de complicaciones,especialmente con el uso de CBZ y PHT. La edad es otro factora considerar, ya que la accin de la ESM sobre el aprendizaje seda con mayor incidencia en adolescentes que en nios.

Con respecto a los nuevos FAE la impresin general es quelos efectos sobre la cognicin son pequeos, menores que algu-nos de los clsicos como el PB, la PHT y la PRM, y existe confrecuencia cuando aparecen una relacin con el ritmo de in-troduccin del frmaco escalada de dosis y evidentementecon dosis diarias altas.

Como medidas preventivas de efectos secundarios indesea-bles se aconsejaran:

No prescribir tratamiento alguno cuando no sea indispensa-ble (p. ej., crisis infrecuentes y de moderada intensidad) ono prolongarlo ms all de lo necesario.

Utilizar monoterapia siempre que sea posible. Seleccionar el frmaco ms apropiado para el tipo de crisis

de entre el grupo de menor toxicidad, es decir, comenzarcon VPA o CBZ (ambos con amplio espectro de accin).

Controlar las dosis de frmaco en funcin de la eficacia,tolerancia y nivel plasmtico (si es asequible). Utilizar ladosis mnima que proporcione el control efectivo de las cri-sis. No obstante, en ocasiones se renunciar al control com-

pleto del cuadro si ello implica la aparicin de efectos ad-versos importantes, sean de ndole fsica o cognitiva.

Para asegurar la deteccin precoz de complicaciones, elpaciente deber controlarse peridicamente para buscar sig-nos y sntomas de toxicidad digestiva, neurolgica, cutnea,cambios sobre el humor, sueo, conducta, atencin, memo-ria, rendimiento cognitivo, habilidad manual, etc. La deter-minacin de los niveles plasmticos deber formar parte deesta valoracin sistemtica.

Estar alerta sobre las posibles interacciones del antiepilpti-co usado con otros frmacos.

Cuando se suprima un frmaco, hacerlo de manera lenta,especialmente al anular de forma definitiva el tratamiento

crnico.

Tabla III. Efectos secundarios de los frmacos antiepilpticos sobre cognicin y conducta.

PHT PB/PRM CBZ ESM VPA BZP VGB LTG GBP TPM TGB OXC LEV

Somnolencia + ++++ + ++ + +++ + + + + + +

Sedacin + +++ + ++ + +++ + + + + + +

Confusin ++ ++ + ++ + + +

Cognicin ++ ++ + ++ + + + + + + + +

Depresin ++ ++ + + +

Trastornosde la conducta ++ + ++ ++ + + + +

Irritabilidad ++ + ++ ++ + + + + + +

Conductas delirantes ++ + ++ ++ + ?y alucinatorias

Hiperactividad ++ + + + ++ + + +

Efecto psictropo + + + + + + +

PHT: fenitona; PB: fenobarbital; PRM: primidona; CBZ: carbamacepina; ESM: etosuximida; VPA: valproato sdico; BZP: benzodiacepina; VGB: vigabatrina;

LTG: lamotrigina; GBP: gabapentina; TPM: topiramato; TGB: tiagabina; OXC: oxcarbacepina; LEV: levetiracetam.


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NEUROPSICOLOGA Y CIRUGA DE LA EPILEPSIA

Hoy da, el tratamiento quirrgico se ofrece como una alterna-tiva vlida en el enfermo farmacorresistente y el equipo multi-profesional, que debe evaluar prequirrgicamente a estos pa-cientes, debe contar de modo inexcusable con un neuropsic-logo entrenado especficamente. As sucede en la mayor partede las unidades de Ciruga de la Epilepsia, cuya funcin debeser [64]:

Valoracin de las funciones superiores y de los efectos de laciruga cerebral sobre las mismas. Para ello, se utilizan ba-teras neuropsicolgicas, a las que antes ya nos hemos refe-rido, y cuya confeccin vara segn las diferentes unidades;abarcan la dominancia manual, orientacin espacial, len-guaje, capacidad intelectual (CI), memoria, funciones moto-ras, praxias, gnosias, percepcin visuomotora, funcionesejecutivas y atencionales aqu, la utilizacin complementa-ria de potenciales evocados cognitivos, onda P 300, puedeser de utilidad.

Estudio de la localizacin del complejo lesivo epileptgenoy lateralizacin hemisfrica. Se utiliza en especial para eltratamiento de las epilepsias del lbulo temporal, neocrtexe hipocampo, y entre las extratemporales, las frontales. Enla valoracin de la lateralizacin se utilizan tests de escuchadictica y el test de Wada (infusin carotdea de amital), aun-que en los ltimos aos se ha cuestionado su validez al limi-tarse su accin al neocrtex, amgdala y parte anterior delhipocampo; por ello, se piensa que su mayor utilidad es laprediccin de cmo quedar la facultad mnsica del pa-ciente tras la ciruga; el test, cuando se aplica en nios, esde escasa utilidad para la valoracin de las funciones late-ralizadas por debajo de los 8 aos de edad, mientras quepuede suministrar informacin sobre la lateralizacin dellenguaje y capacidad de memoria hemisfrica por encimade dicha edad.

Sin embargo, hay que tener en cuenta que en la infancia el obje-tivo prioritario es la supresin de las crisis epilpticas paramejorar la calidad de vida, especialmente de las ms invalidan-tes, as como evitar el deterioro por las mismas crisis y el efectoadverso cognitivo de la polifarmacia; por ello, el abanico deindicaciones es ms amplio que en el adulto y en muchas oca-siones el tratamiento deber ser muy precoz, en pocas en quela posibilidad de una valoracin neuropsicolgica se limitamucho [65]; por ello, es frecuente que en estas series infantilesel nmero de nios con retraso mental sea alto.

CONCLUSIONES

En el siglo XX se desarroll un enorme trabajo por parte de ml-tiples autores, y se ha demostrado que la epilepsia, de maneraglobal considerada, se asocia a diversos problemas cognitivosque, en ocasiones, son ms graves que la propia enfermedad,pero que en general entran dentro del grupo de trastornos decarcter leve [66].

En el nio se ha demostrado [67,68] que las principales alte-raciones se refieren a una disminucin del tiempo de reaccin ydel procesamiento de la informacin, alteraciones de la memo-ria, del lenguaje y dficit de atencin.

El tipo de sndrome epilptico, la etiologa del mismo, edadde comienzo, respuesta al tratamiento o el retraso en el iniciodel mismo, junto a los efectos indeseables de la polifarmaciason aspectos importantes que hay que retener en la aparicinde una afectacin cognitiva secundaria. Incluso las descargasinterictales, en determinados sndromes, se han sealado comopotencialmente dainas. Por tanto, una conclusin es clara: losproblemas cognitivos del nio epilptico son de origen multi-factorial.

Como normas generales para minimizar las alteraciones cog-nitivas en el nio epilptico, sealaremos el diagnstico y trata-miento precoz de la epilepsia:

Reconocimiento de los factores potenciales adversos paralas FC para su modificacin, si es factible.

Uso de la monoterapia, en las ms bajas dosis tiles para elcontrol de las crisis.

Uso limitado de los FAE que poseen un mayor efecto cogni-tivo negativo.

Para el diagnstico del problema hay que crear bateras de testsque puedan establecer un pronstico, al paso que controlar demanera evolutiva los aspectos cognitivos ligados a cada caso enparticular. Los actuales mtodos de diagnstico (vdeo-EEG,neuroimagen funcional, magnetoencefalografa) pueden ser dealta importancia en esta precisin pronstica, y debe establecer-se por un grupo de consenso.

Se podra concluir que los efectos adversos de los FAE so-bre la cognicin y conducta, en general, son modestos y com-pensados por su efecto beneficioso en el control de las crisis, sibien el efecto cognitivo de un FAE en concreto puede en efec-to ser importante para un nio determinado [69]. En general,los nuevos FAE no parecen demostrar, o lo hacen de maneraleve, trastornos en la cognicin y, segn algunos autores [70],parecen ms fiables en este aspecto que los tradicionales.

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NEUROPSICOLOGA Y EPILEPSIAResumen. Objetivo. El nio epilptico tiene tres veces ms riesgode presentar problemas cognitivos que otros nios sin patologaneurolgica, segn tres hechos esenciales: 1. El efecto de la propiaepilepsia. 2. Los eventuales dficit neuropsicosociales previos aso-ciados. 3. El efecto adverso del frmaco antiepilptico (FAE). Cier-to deterioro se acepta universalmente, sin concretarse factoresrelevantes para su produccin, multifactoriales segn estudios

computarizados. Desde esta perspectiva, analizamos la relacinneuropsicologa/epilepsia en Pediatra. Desarrollo.La relacin en-tre epilepsia y comportamiento debe considerarse una excepcin yno la regla, salvo que coexistan trastornos de personalidad o defi-ciencia mental. Los efectos cognitivos de los FAE dependen del fr-maco, dosis utilizada y de la polifarmacia, y estos efectos son tantoadversos como favorables. Las diferencias entre distintos frmacosson criticables por la metodologa de los diversos trabajos, y sedebe retener que con dosis adecuadas los efectos adversos songeneralmente discretos, y es de utilidad para ello la monitorizacindel FAE. Para valorar efectos adversos se aconseja mejor fiabili-dad en su definicin mediante evaluacin MIDDRA. El tiempo deescalada en la introduccin del frmaco es importante, en especialcon algunos nuevos FAE. Los mecanismos de produccin de efectos

adversos varan, pero tanto los clsicos como los nuevos, bien uti-lizados por el mejor conocimiento del mecanismo de accin, mejo-ran el funcionamiento cognitivo por el control de las crisis. En lainfancia existen reacciones cognitivas idiopticas. En el nio las

principales alteraciones son disminucin del tiempo de reaccin ydel procesamiento de informacin con alteracin de la memoria,atencin y lenguaje. Conclusiones. La epilepsia se asocia a diver-sos problemas cognitivos, generalmente de carcter leve. La edadde inicio de la epilepsia, tipo de sndrome, etiologa del mismo,respuesta al tratamiento y la polifarmacia son elementos multi-

factoriales condicionantes de efecto adverso. Se precisa crearbateras de tests que puedan pronosticar el futuro y controlarevolutivamente la cognicin durante el tratamiento. Se puedeconcluir que los efectos adversos de los FAE sobre la cognicin yconducta, en general, son modestos, pero el efecto cognitivo ad-verso de un FAE puede ser importante para un nio determinado.[REV NEUROL 2004; 39: 166-77]

Palabras clave.Antiepilpticos y cognicin. Efectos adversos de losFAE. Epilepsia y pediatra. Neuropsicologa infantil y epilepsia.

NEUROPSICOLOGIA E EPILEPSIAResumo. Objectivo. A criana epilptica corre trs vezes mais ris-co de apresentar problemas cognitivos do que outras criana sem

patologia neurolgica, segundo trs factos essenciais: 1. O efeitoda prpria epilepsia. 2. Os eventuais dfices neuropsicossociais

prvios associados. 3. O efeito adverso do frmaco antiepilptico(FAE). Certa deteriorao universalmente aceite, sem que se con-cretizem factores relevantes para a sua produo, multifactoriais

segundo estudos computorizados. Sob esta perspectiva, analismosa relao neuropsicologia/epilepsia em pediatria. Desenvolvimen-to. A relao entre epilepsia e comportamento deve ser considera-da uma excepo e no a regra, a no ser que coexistam perturba-es da personalidade ou deficincia mental. Os efeitos cognitivosdos FAE dependem do frmaco, da dose utilizada e da polimedica-o, sendo estes efeitos tanto adversos quanto favorveis. As dife-renas entre frmacos distintos so criticveis pela metodologiados diversos trabalhos, e deve-se reter que com doses adequadasos efeitos adversos so geralmente discretos, e para tal ser til amonitorizao do FAE. Para a avaliao dos efeitos adversosaconselha-se uma melhor fiabilidade na sua definio mediante aavaliao MedDRA. A introduo gradual do frmaco importan-te, especialmente com alguns novos FAE. Os mecanismos de pro-

duo de efeitos adversos variam, mas tanto os clssicos, como osnovos, bem utilizados pelo melhor conhecimento do mecanismo deaco, melhoram o funcionamento cognitivo para o controlo dascrises. Na infncia existem reaces cognitivas idiopticas. Nacriana, as principais alteraes so a diminuio do tempo dereaco e do processamento de informao com alterao da me-mria, ateno e linguagem. Concluses.A epilepsia est associa-da a diversos problemas cognitivos, geralmente de carcter ligeiro.

A idade de incio da epilepsia, o tipo de sndroma, etiologia damesma, resposta ao tratamento e a polimedicao so elementosmultifactoriais condicionantes dos efeitos adversos. necessriocriar baterias de testes que possam prognosticar o futuro e contro-lar evolutivamente a cognio durante o tratamento. Pode-se con-cluir que os efeitos adversos dos FAE sobre a cognio e o compor-tamento so, em geral, modestos, mas o efeito cognitivo adverso deum FAE pode ser importante para uma determinada criana. [REV

NEUROL 2004; 39: 166-77]Palavras chave. Antiepilpticos e cognio. Efeitos adversos dosFAE. Epilepsia e pediatria. Neuropsicologia infantil e epilepsia.

neuropsicologia y epilepsia - j. campos-castelló a, s. campos-soler

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