Fisiopatología Digestivo

NEOPLASIA.

Entre una célula neoplásica y una normal hay solo pequeñas diferencias, que se conocen como mutaciones. Son cambios a nivel del ADN, que se expresan como cambios en ciertas proteínas (efectores de todas las funciones celulares).

De esta manera se establece la siguiente secuencia: mutaciones ADN – Transcripción – ARN – Traducción – Proteínas mutantes.

Los tumores se desarrollan por una desregulación de la replicación celular. Para que la célula se duplique, necesita recibir una señal a nivel de receptores de membrana. El receptor es una proteína. La señal llega a la célula en forma de otra proteína, que recibe el nombre general de ligando (hormonas de crecimiento: insulina, factor de crecimiento nervioso, etc). El receptor lanza señales al interior de la célula, mediadas por fosforilazión en residuos de tirosina (en tipo regulatorio), esta actividad es intrínseca a muchos receptores, conocida como actividad tirosina quinasa. Esta actividad está en reposo cuando el receptor no tiene el ligando. Estas proteínas intermediarias, conocidas como transductoras de señales llegan al núcleo. La llegada de estas señales al núcleo produce varias respuestas:- Replicación del DNA.- Transcripción del ADN, generándose ARN y proteína.

La célula normal está en un ambiente determinado y en contacto con otras células, existen proteínas que median este contacto, conocidas como proteínas de adhesión. Las hay que comunican célula con célula y otras que comunican la célula con la matriz extracelular.

Los factores de crecimiento son producidos a veces por las mismas células. Pero la mayoría de las veces son producidas por otras: fibroblastos, célula endotelial, eritrocitos, leucocitos, macrófagos.

Todo esto está controlado. Hay un mecanismo de inactivación. Cuando se genera el complejo receptor ligando, éste es internalizado, donde puede ser reciclado o degradado. En ese tiempo la célula se queda sin receptor, y aunque haya ligando, no se produce respuesta. Hay mecanismos de control además a nivel de proteínas transductoras de señales y a nivel de la replicación.

En la célula tumoral hay cambios, que hacen que la célula se multiplique indefinidamente. El receptor tiene un dominio extracelular y otro intracelular. La actividad tirosino quinasa está en el dominio intracelular. Cuando llega un ligando, muchas veces se forma un dímero, lo que hace que se active. Otros receptores forman trímeros. En algunos tumores el receptor está mutado, de tal manera que ha perdido el dominio extracelular, pero el receptor es activo en ausencia del ligando. Este receptor no puede ser desactivado, no es internalizado ni degradado. Un cambio de esta magnitud a nivel de ADN es relativamente simple. En otros casos el receptor está completo, y un cambio de 1 aminoácido en el dominio transcelular, activa al receptor y es capaz de dimerizarse.

Se han descrito 2 tipos de genes involucrados en la generación de tumores: Oncogenes: versiones mutadas de genes normales. Proto – oncogen: es el gen normal.

Teóricamente todos los genes del ADN son protooncogenes porque pueden dar origen a oncogenes. Pero en la práctica, solo un cierto número de protooncogenes puede convertirse en oncogenes: aquellos que regulan.

Cuando la proteína está mutada, está activa en ausencia de ligando y ha sufrido una ganancia de función, esa es la característica de las proteínas codificadas por los oncogenes.

Esteban Arriagada

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Hay otro grupo de genes, llamados genes supresores de tumores, involucrados en controlar el ciclo celular. Estas proteínas tienen la capacidad de unirse al ADN. En algunos tumores se han encontrado estas proteínas mutadas, inactivas, han sufrido una pérdida de función.

El equilibrio entre estos 2 tipos de genes determinan si la célula se transformará en tumor.

La actividad más importante de una célula normal es la replicación celular. Durante la replicación del ADN se producen errores de copia, introduciéndose mutaciones, las que se acumulan a través del tiempo (una mutación no basta).

Cuando se produce la primera célula tumoral hay acumulación de múltiples mutaciones. A medida que la célula se reproduce, sigue acumulando mutaciones, de tal forma que al analizar un tumor este es heterogéneo, las distintas células tienen distintas mutaciones. Esto dificulta el estudio y el tratamiento de los tumores.

En tumores avanzados hay mutaciones que dan resistencia a múltiples drogas. Hoy se han identificado proteínas de membranas capaces de bombear drogas hacia fuera, de tal forma que la célula nunca acumula suficiente droga en su interior como para morir. Estas proteínas resistentes a drogas no son consideradas como oncogenes, porque no determinan que una célula se convierta en tumoral.

Metástasis

A partir de una célula inicial normal, en la que se generan mutaciones en genes específicos (oncogenes y genes supresores) se produce una célula tumoral, distinta a la normal. Esta comienza a crecer y a multiplicarse.

Este tumor tiene requerimientos de tipo nutricional: altas cantidades de glucosa (su metabolismo está aumentado).

Uno de los mecanismos básicos del crecimiento tumoral es el proceso de angiogénesis. La angiogénesis está dirigida por la producción de factores de crecimiento específicos, tanto por las células tumorales como por otras células asociadas (macrófagos y fibroblastos inducidos por las células tumorales). Los tumores más agresivos son los que están más irrigados.

La glucosa entra a la célula no por difusión, sino por receptores específicos. La célula sobreexpresa este tipo de receptores (pero el receptor no está mutado). Las células del centro de la masa tumoral están menos irrigadas, pero expresan más transportadores de glucosa.

En el tumor se siguen acumulando mutaciones. Algunas de ellas favorecen la metástasis.

Los tejidos poseen una membrana basal, compuesta de proteínas, entre la más importante está la fibronectina. El resto del tejido intersticial es muy rico en proteínas fibrilares: laminina y colágeno. Ambos elementos corresponden a la matriz extracelular.

La suma de mutaciones hace que alguna célula pierda su capacidad para formar intercomunicaciones con las células vecinas, pierde adhesividad. Esto está relacionado con la producción de proteínas de adhesión, específicamente la proteína caderina. Como resultado, la célula se desprende del resto de las células tumorales, con lo que adquiere la capacidad de migrar.

Para poder llegar a los vasos sanguíneos deben pasar a través del componente intersticial, para lo que producen colagenasas. Además son capaces de inducir la producción de colagenasas por macrófagos, lanzando señales como TNF. La célula normal también produce colagenasas conocidas como metalo proteasas, pero en equilibrio con inhibidores de metalo proteasas; en el caso de un tumor, el equilibrio está desplazado al desarrollo de las células tumorales.

Esteban Arriagada

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El movimiento de cualquier célula está asociado a la quimiotaxis, y la célula tumoral posee receptores para fibronectina.

El proceso de entrada al vaso (intravasación) no se conoce bien. Las células de la sangre producen muchos factores de crecimiento, lo que permitiría que entren. No está claro si pasan entre las células endotelianes o a través de ellas.

Una vez en el torrente sanguíneo la célula tumoral se encuentran con el sistema inmune. Solo algunas sobreviven. Luego deben salir a los tejidos para producir una metástasis. La señal que hace que salga de la sangre es de tipo quimiotáctico: receptores de membrana y factores de crecimiento.

La célula metastásica es muy distinta a la del tumor inicial. Todas las adaptaciones de la metástasis producen una célula que es altamente agresiva.

Las células normales y tumorales dependen, para su crecimiento, de la interacción entre un receptor y un ligando (factor de crecimiento). En ausencia de ese factor de crecimiento la célula deja de crecer.

Pero las células de tumores matastásicos se hacen independientes de factores de crecimiento. Esto lo hacen de 2 modos distintos:

Generan sus propios factores de crecimiento. Sistema autocrino. Generan un receptor mutado que es activo en ausencia del factor de crecimiento.

Otra estrategia de crecimiento, pero que depende de factores de crecimiento, es que son capaces de generar un aumento en la expresión de receptores de factores de crecimiento.

Los tumores de próstata son dependientes de hormonas masculinas, por lo que el tratamiento es la castración. Así el tumor deja de crecer y comienza a disminuir su tamaño. Esto porque el crecimiento celular depende del equilibrio de replicación y muerte celular. En el tumor el equilibrio está desplazado hacia la replicación. En algunos pacientes algunas de estas células sobreviven, pero ahora independientes de factores de crecimiento. Estos pacientes mueren rápidamente.

Con respecto al aumento de la expresión de receptores, hay un porcentaje de tumores mamarios muy agresivos. Se descubrió que estas células tumorales expresaban gran cantidad de receptores (la mayoría de los tumores son de origen epitelial) llamado Her–2–Neu, con dominio extracelular, intracelular y actividad tirosina quinasa. Se descubrió que si se inhibía la actividad tirosina quinasa, el tumor dejaba de crecer. El problema es que casi todas las actividades de control de crecimiento y diferenciación celular están mediados por actividad tirosina quinasa, por lo que el sistema de inhibición no se pueden usar en todo el organismo. Se generó un anticuerpo monoclonal capaz de reconocer el receptor en su dominio extracelular y de bloquear la actividad tirosina quinasa. Así las células dejan de crecer. Al aplicar esto en mujeres se produjo un buen efecto, pero el sistema inmune reaccionó contra el anticuerpo (que se había obtenido en ratón). Por eso se humanizó el anticuerpo. En la parte constante del anticuerpo existe una secuencia que determina la especificidad de especie, la que se cambió. Al inyectar este anticuerpo, no se genera una respuesta inmune. El nombre comercial del anticuerpo se llama HERCEPTIN. Se está utilizando en tumores de ovario y de próstata.

Esteban Arriagada

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