nefrolitiasis. fisiopatología, evaluación metabólica y manejo terapéutico (dres. sánchez,...

Actualizaciones en Osteologa, VOL. 7 - N 3 - 2011 195

Actual. Osteol 7(3): 195-234, 2011.Internet: http://www.osteologia.org.ar

ResumenLa nefrolitiasis es un trastorno frecuente enpases desarrollados y en desarrollo. Su pre-valencia vara entre el 4 y 20% segn diferen-tes series y depende de la edad de la pobla-cin analizada, las condiciones geogrficas ysocioeconmicas del grupo en estudio. Laprevalencia de litiasis renal aumenta con laedad tanto en varones como en mujeres; esms comn en varones jvenes. Una de lascaractersticas de la litiasis renal es la altarecurrencia y muchas veces la solucin de losclicos requiere de intervenciones endoscpi-cas u otro tratamiento urolgico y esto hace ala morbilidad de la enfermedad. El promediode diferentes trabajos que estudiaron la evo-lucin natural de la enfermedad muestra quela posibilidad de recurrencia al ao del primerepisodio es del 15%, a los 5 aos 40% y a los10 aos del 60%. Tanto los factores genticoscomo los medioambientales contribuyen a laformacin de clculos. Los factores genticosexplican la tendencia a la agregacin familiarde la enfermedad. El rol de la herencia es

claro en algunas enfermedades como cistinu-ria o hiperoxalurias primarias, pero la litiasisidioptica tambin tiene una tendencia fami-liar, si bien los genes involucrados an no seconocen. Dentro de los factores medioam-bientales se destaca la dieta, o sea determi-nados hbitos de ingesta que expresan lapropensin a la litognesis que tienen algu-nos sujetos. En aproximadamente 90% de losafectados es posible identificar alteracionesmetablicas que ayudan no slo al diagnsti-co etiolgico sino que permiten tambin unmanejo adecuado, con modificaciones diet-ticas e intervenciones farmacolgicas espec-ficas. El tratamiento es eficaz en disminuirsignificativamente la tasa de recurrencias. Enesta revisin analizamos la fisiopatologa de lahipercalciuria, la hiperoxaluria, la hipocitratu-ria, y las litiasis rica y cistnica. Se detallan elmanejo del clico renal y el tratamiento diet-tico y farmacolgico apropiado para cada tipode litiasis.Palabras clave: nefrolitiasis; fisiopatologa;diagnstico; anomalas metablicas.

ACTUALIZACIONES / Reviews

NEFROLITIASIS. FISIOPATOLOGA, EVALUACIN METABLICA Y MANEJO TERAPUTICO.

Ariel Snchez1*, Daniel Sarano2, Elisa del Valle3

1. Centro de Endocrinologa, Rosario. 2. Profesor Adjunto de Nefrologa, y Director de la Carre-ra de Mdico Nefrlogo Universitario, Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional deRosario. 3. Instituto de Investigaciones Metablicas, Buenos Aires. Argentina.

* Direccin postal: San Lorenzo 876, 1er. piso, 2000 Rosario (SF), Argentina. Correo electrnico: [email protected]

196 Actualizaciones en Osteologa, VOL. 7 - N 3 - 2011

Snchez y col.: Nefrolitiasis

Summary

NEPHROLITHIASIS. PATHOFISIOLOGY,METABOLIC EVALUATION, AND THERAPY.

Nephrolithiasis is a frequent disease in deve-loped and developing countries. Its prevalen-ce varies from 4 to 20%, and increases withage in both sexes. It is more frequent amongyoung men. Recurrences are common, andmany times the episodes of renal colic requireendoscopic procedures or surgical interven-tions. In average, 15% of the patients have arecurrence within the year after the first episo-de of renal colic, and the rates of recurrenceclimb to 40 and 60% after 5 and 10 years, res-pectively. There are genetic factors thatexplain familial aggregation of kidney stones.There are dietary factors that contributeimportantly to the future risk of recurrence. Inmore than 90% of those affected it is possibleto identify metabolic alterations that not onlyhelp in making an etiological diagnosis, butalso allow a more rational management, withdietary intervention and pharmacological tre-atment when indicated. This management cansignificantly decrease the rate of recurrence.This review considers the pathophysiology ofhypercalciuria, hyperoxaluria, hypocitraturia,and of uric acid and cystine stone formation.Guidelines are provided for the managementof the renal colic, and for the long term dietaryand pharmacological treatment of each typeof urolithiasis.Key words: nephrolithiasis; pathofisiology;diagnosis; metabolic alterations.

SECCIONES

Datos epidemiolgicosEtiologaFactores de riesgo Fisiopatologa de la hipercalciuriaFisiopatologa de la hiperoxaluria

Fisiopatologa de la hipocitraturia Propiedades del citrato Actividad inhibitoria del citrato Manejo renal del citrato Metabolismo del citrato en el rin Causas de hipocitraturia en pacientes

nefrolitisicos Litiasis rica

Clculos infrecuentes de purinas Clculos de cido rico y amonio Fisiopatologa de la hiperuricosuria

Litiasis cistnicaClnica de la urolitiasis

Manejo en la urgencia Criterios de internacin Indicaciones al alta

Evaluacin del paciente con clculos renalesPrevencin de las recurrenciasTratamiento mdico de la urolitiasis

Tratamiento de la hipercalciuria Tratamiento de la hipocitraturia Tratamiento de la litiasis rica Tratamiento de la cistinuria

La formacin de piedras en el tracto urinariode adultos es un problema mdico-urolgicocada vez ms frecuente en pases industriali-zados, y tiene un alto impacto en los costosdel sistema de salud.

Datos epidemiolgicosLa nefrolitiasis es el problema urolgico msfrecuente segn varias estadsticas hospita-larias mundiales, responsable de 7-10 decada 1.000 internaciones,1 aunque algnestudio revela que 1 de cada 4 formadoresde clculos renales nunca ha sido hospitali-zado.2

La probabilidad de formar piedras renalesoscila desde 1-5% en Asia, a 5-9% en Euro-pa, 13% en Norteamrica, y hasta 20% enArabia Saudita.3,4a

En nuestro pas la prevalencia de la litiasisrenal en en poblacin general de la ciudad deBuenos Aires es de 5%, muestra leve predo-minio en los varones (6% vs. 4.5% en muje-



res).4b La relacin hombre/mujer es de 1.2/1 yresulta similar a la encontrada en Italia.4c

La frecuencia de nefrolitiasis es ligeramentemayor en blancos que en negros. Es un tras-torno sobre todo de adultos jvenes (25-45aos), pero hay casos en nios y adolescen-tes, y tambin en ancianos. Raramente sepresentan clculos urinarios en mujeresembarazadas. La composicin de los clculos y su localiza-cin en el tracto urinario difiere mucho en dis-tintos pases. Las piedras en el rbol urinarioalto parecen relacionarse con el estilo de vida,ya que son ms comunes en personas aco-modadas que consumen mucha protena ani-mal, mientras que las piedras vesicales se vensobre todo en sujetos de pobre condicinsocio-econmica. Actualmente los clculosvesicales son hallazgos poco frecuentes yestn relacionados sobre todo a patologaurolgica. Se ha informado mayor incidenciade litiasis en pacientes obesos y en hiperten-sos.5

EtiologaOchenta por ciento de los pacientes litisicosforman piedras clcicas, la mayora compues-tas por oxalato de calcio o, menos frecuente-mente, por fosfato de calcio. Siguen los cl-culos de cido rico, estruvita (fosfato doblede amonio y magnesio), y cistina. El mismopaciente puede tener al mismo tiempo msde un tipo de clculo.6

Hay distintas teoras sobre el proceso de for-macin de piedras clcicas. Una es que cuan-do alguna sal normalmente soluble (p. ej., eloxalato de calcio) sobresatura la orina,comienza a formar cristales. Si los cristalesson suficientemente grandes pueden fijarse alepitelio urinario (generalmente en la porcinterminal de los tbulos colectores) y luegocrecer lentamente. El sitio de fijacin podraestar determinado por lesiones previas delepitelio, quiz inducidas por los propios cris-tales. Otra teora supone que la formacin delitos se inicia en el intersticio medular; luegolas concreciones son extruidas hacia la papi-

la, formando la clsica placa de Randall.7

Sobre este nido seguiran depositndose cris-tales de oxalato o de fosfato de calcio.Mediante un modelo matemtico se ha calcu-lado que durante el trnsito normal de la orinapor el rin pueden formarse partculas cris-talinas suficientemente grandes como paraser retenidas, las que sirven de nido parafuturas piedras. El mayor riesgo se encuentraal final de los tubos colectores, donde loscristales formados en nefrones con una largaasa de Henle se encuentran y se aglomeran.8

La orina de sujetos normales habitualmenteest sobresaturada para oxalato de calcio, loque es una dificultad para explicar la forma-cin de clculos en algunos sujetos y no enotros por la teora de la sobresaturacin uri-naria.9

La hipercalciuria es un factor de riesgo derecurrencia de litiasis, sobre todo en presen-cia de otros factores como baja diuresis,hiperuricosuria, y alteraciones del pH. Las piedras de estruvita estn compuestas defosfato amnico-magnsico, de carbonato decalcio (apatita), o de ambas sustancias.10 Lalitognesis ocurre cuando la produccin deamonio est aumentada y el pH urinario seeleva, de modo que disminuye la solubilidaddel fosfato. Ambos requisitos se cumplencuando hay infeccin del tracto urinario gene-rada por microorganismos productores deureasa, como Proteus o Klebsiella spp. Laureasa degrada la urea en amonaco y anh-drido carbnico; el amonaco se combina conel agua generando amonio y radicales oxhi-drilo, aumentando el pH urinario.Las piedras de cido rico obedecen a dosfactores que favorecen la precipitacin deeste cido: su alta concentracin urinaria y unpH bajo, lo que convierte a los uratos relativa-mente solubles en cido rico poco soluble.La solubilidad del cido rico es de 96 mg/l.La cantidad de cido rico no disociadodepende del pH urinario: a un pH de 7 el 95%del cido rico est en forma de anin urato,ms soluble; a pH 5 casi todo el cido ricoest sin disociar.11



Una mnima proporcin de piedras urinariasson de cistina (1-2%, aunque esta tasa esmayor en nios). Se dan en el trastorno meta-blico llamado cistinuria, una entidad familiarde transmisin autosmica recesiva, causan-te de una alteracin en el transporte renal eintestinal de cistina. La cistina filtrada nopuede ser reabsorbida en el tbulo contorne-ado proximal, y aumenta su excrecin urina-ria. Tambin est aumentada la excrecin deotros aminocidos dibsicos (ornitina, argini-na y lisina) que por ser ms solubles no cau-san concreciones litisicas.12

Factores de riesgo (FR) El riesgo de nefrolitiasis est determinado porla composicin de la orina, la que puede alte-rarse en ciertas enfermedades, y debido tam-bin a determinados hbitos de cada pacien-te. Los FR de litiasis clcica son: hipercalciu-ria,13 hiperoxaluria, hiperuricosuria, hipocitra-turia, hipomagnesuria, y hbitos nutricionalescomo baja ingesta de calcio, alta ingesta deoxalato, protena animal y sodio, o baja inges-ta de fluidos. El pH excesivamente cido oalcalino puede considerarse tambin un FR: apH cido, tienden a precipitar los cristales decido rico, mientras que el pH alcalino favo-rece la precipitacin de cristales de fosfato decalcio.El 80% de los litos contienen calcio. La hiper-calciuria idioptica es definida como aquellaexcrecin de calcio mayor a 4 mg/kg.da, condieta no restringida en calcio y sin evidenciasde causas secundarias como hiperparatiroi-dismo primario, acidosis tubular renal, malig-nidad, intoxicacin por vitamina D, inmoviliza-cin, sndrome de Bartter, etc.14 Es una de lasanomalas metablicas hereditarias ms fre-cuentes. Se han informado tasas de prevalen-cia en poblacin sana entre 2.9 y 6.5%.15

Aproximadamente la mitad de los formadoresde clculos urinarios tienen hipercalciuria.6,16-18 La fisiopatologa de la hipercalciuria idiop-tica es altamente compleja y ha sido atribuidaa numerosos factores que afectan el metabo-lismo fosfoclcico.

Constituye un FR el antecedente de piedrasrenales. La probabilidad de que un pacientecon el primer episodio de urolitiasis forme unsegundo clculo es de aproximadamente15% al ao, 35-40% a los 5 aos, y 50% a los10 aos, con mayor riesgo en pacientes varo-nes.19 La historia natural de la litiasis es queluego del primer episodio hay un perodo librede sntomas que dura 4-5 aos, y de ah enms suele haber un episodio sintomticoanual. Igualmente el nivel de recurrenciadepende fuertemente de la alteracin meta-blica subyacente. Tambin el antecedente familiar de nefrolitia-sis es un FR.20 Un estudio norteamericanoentre profesionales de la salud hall que elriesgo se duplica en individuos con una histo-ria familiar positiva con respecto a los que notienen ese antecedente.21a Una historia fami-liar fuertemente positiva puede poner en lapista de formas hereditarias raras de urolitia-sis, como la enfermedad de Dent (una nefroli-tiasis hipercalcirica recesiva ligada al cromo-soma X) o la cistinuria.21b Los pacientes concirugas gastrointestinales que potencialmen-te aumentan la absorcin entrica de oxalato(bypass gstrico, ciruga baritrica, sndromede intestino corto) suelen tener hiperoxaluria ysaturan su orina con oxalato de calcio.22 Otrascausas predisponentes son las infeccionesurinarias frecuentes, y el uso de medicamen-tos que pueden cristalizar en la orina comoindinavir, aciclovir, sulfadiazina y triamtireno; aesta lista se ha agregado la efedrina.23 Yamencionamos la mayor frecuencia de nefroli-tiasis en obesos e hipertensos; tambin ladiabetes y la gota son predisponentes. Quie-nes practican ejercicios fsicos intensosaumentan el riesgo, por el exceso de sudora-cin y la eliminacin de orina concentrada;otro grupo de riesgo por la misma raznson las personas que desarrollan su actividadlaboral en ambientes muy caldeados (fogone-ros, maquinistas, cocineros). La mayor fre-cuencia actual de nefrolitiasis en mujeres hasido atribuida a la obesidad y a los cambiosen estilo de vida. La baja ingesta de lquidos



se asocia a mayor riesgo litisico. El tipo defluido ingerido podra ser importante en lagnesis de algunas piedras, aunque los datosson contradictorios.24 Una orina persistente-mente cida favorece la precipitacin de cris-tales de cido rico; esta situacin se ve endiarreas crnicas por prdida intestinal debicarbonato y agua (la acidosis metablica,adems, causa hipocitraturia), o en otrosestados dismetablicos como la gota, la obe-sidad, la diabetes, o la resistencia a la insuli-na.25-29 La Tabla 1 resume los FR de nefrolitia-sis ms importantes.

Tabla 1. Factores de riesgo de litiasis urinaria

Hipercalciuria Hiperuricosuria Hiperoxaluria Hipocitraturia Hipomagnesuria Bajo volumen urinario pH excesivamente cido o alcalino Factores dietticos (baja ingesta de fluidos,calcio, potasio y fibras, y alta ingesta desodio, azcar y protena)

Enfermedades predisponentes, incluyendohiperparatiroidismo primario, obesidad, gota,diabetes y rin en esponja.

Fisiopatologa de la hipercalciuriaTradicionalmente se han considerado tresmecanismos posibles: hiperabsorcin intesti-nal, bajo umbral renal para el calcio, e hipe-rresorcin sea (hipercalciurias absortiva,tubular y resortiva, respectivamente).La excrecin urinaria de calcio depende de laingesta del catin y de su absorcin intestinal.Hay factores genticos que influencian lacaptacin de calcio por parte de las clulasdel epitelio del intestino delgado. El calcio esabsorbido por dos mecanismos: pasivo (para-celular) y activo (transcelular). El primero secorrelaciona con el contenido clcico de la

dieta, mientras que el segundo est controla-do por hormonas e involucra canales clcicosespecficos (TRPV5, TRPV6)* expresadostambin en la superficie celular de los entero-citos, protenas intracelulares ligantes del cal-cio, calcitriol y el receptor de vitamina D(VDR). Mutaciones en estas protenas podranmodificar tanto la absorcin intestinal de cal-cio como su excrecin renal. As, por ejemplo,la disrupcin del TRPV6 en ratones disminuyela absorcin intestinal en 60%, pero los ani-males son hipercalciricos porque la delecinde ese canal en los riones altera la reabsor-cin tubular.30 Los animales tienen baja densi-dad mineral sea, pero no se ha reportado sipadecen nefrolitiasis. La disrupcin del canalTRPV5 en ratones aumenta la absorcinintestinal de calcio y la prdida renal; los ani-males mutados tienen hiperparatiroidismosecundario y altos niveles sricos de calci-triol.La hiperabsorcin intestinal de calcio puededeberse a una sobreproduccin de calcitriol,o a una hipersensibilidad al mismo. No se hanidentificado todava polimorfismos del genede la 1-alfa hidroxilasa o del gene del VDRasociados a la nefrolitiasis, aunque el nmerode VDR est aumentado (al doble) en mono-citos de pacientes con hipercalciuria idiopti-ca.31

El calcio plasmtico no ligado a protenas esfiltrado en el glomrulo renal. El tbulo con-torneado proximal reabsorbe 60% de la cargafiltrada. El transporte de calcio es motorizadopor la reabsorcin de agua y osmoles por vasparacelulares. Las tubulopatas proximalesalteran la reabsorcin de calcio produciendohipercalciuria; p. ej., en la enfermedad de Wil-son la nefrolitiasis no es rara, y hasta puedeser la manifestacin inicial. En la parte gruesa de la rama ascendente delasa de Henle el Ca es reabsorbido por un

* TRPV: transient receptor potential channel vanilloid = Canal receptor vainilloide con potencial [elctrico] de despola-rizacin transitoria (antes llamado canal epitelial de calcio).



sofisticado mecanismo motorizado por unpotencial transepitelial generado por el trans-porte de sodio-potasio-cloro. La disminucinde la reabsorcin de cloruro de sodio en estaregin del nefrn como se observa en el sn-drome de Bartter disminuye el transporte decalcio. Este trastorno puede deberse a muta-ciones inactivantes en el transportador Na-K-2Cl, el canal de potasio ROMK, el canal decloro ClCKa-b, o en una protena asociada(barttina). Los pacientes tienen hipercalciuriay nefrolitiasis concomitante. Las mutacionesactivantes del receptor-sensor de Ca (CaR),que controla la actividad del ROMK, disminu-yen la reabsorcin tubular de Ca, con hiper-calciuria y formacin de clculos. Los poli-morfismos del gene del CaR tambin modifi-can el riesgo de nefrolitiasis.32

Un porcentaje relativamente alto de pacienteslitisicos presenta franca hipofosfatemia, o almenos un valor bajo de la tasa de reabsorcintubular de fsforo. La hipofosfatemia estimu-lara la actividad de la 1-alfa hidroxilasa renal,con aumento en la sntesis de calcitriol.33 Enalgunos pacientes, el mecanismo de la prdi-da urinaria de fosfatos podra originarse enmutaciones del factor 1 regulador del inter-cambio sodio-hidrgeno (NHERF1), que inte-racta con los transportadores renales desodio y de fsforo para facilitar la regulacinnormal de este elemento.34 Tambin se sos-pecha de un posible papel del factor de creci-miento fibroblstico 23 (FGF-23), importantefactor fosfatrico.35

Otra protena implicada en la reabsorcintubular distal de calcio es klotho.** sta hidro-liza el canal TRPV5 N-glicosilado, estabilizan-do el complejo del canal en la membrana api-cal, facilitando as el transporte transcelularprolongado de Ca.36 La deficiencia de klothopodra explicar algunos casos de hipercalciu-ria idioptica. Adems, la deficiencia de una

enzima, la kalicrena, podra causar hipercal-ciuria por defecto en la reabsorcin tubular: lakalicrena tisular activa el receptor de bradiki-nina tipo 2 (B2R), y lleva a la activacin de laPKC y a la fosforilacin del TRPV5, el que seestabiliza, facilitando la entrada de calcio alas clulas tubulares. Ergo, una deficiencia dekalicrena puede aumentar el Ca urinario.36

Finalmente, el pH urinario controla dinmica-mente el trfico de Ca a travs del canal epi-telial: la alcalosis aumenta el trfico reclutan-do vesculas con TRPV5 hacia la membranaapical, y la acidosis lo disminuye alejandodichas vesculas, con lo que la reabsorcintubular de Ca disminuye y el Ca urinarioaumenta.36

Un modelo animal de hipercalciuria idiopticaayuda a entender algunos aspectos de estetrastorno. A travs de 70 generaciones deendocra de la progenie ms hipercalciricade ratas hipercalciricas, se ha logrado unacepa que excreta 8-10 veces ms Ca urinarioque la cepa salvaje. La anomala ms salientees la hiperabsorcin intestinal de Ca, perocuando se restringe la ingesta de este ele-mento la hipercalciuria persiste, indicando undefecto en la reabsorcin tubular y/o unaumento en la resorcin sea: ambos defec-tos han sido comprobados. Hay un mayornmero de VDR en intestino, hueso y rin deestos animales, sugiriendo un verdaderodefecto sistmico en la homeostasis del Ca.37a

Como ya se mencion, algunos pacientescon hipercalciuria idioptica tienen fosfatemiabaja y presentan una baja tasa de reabsorcintubular de fsforo. En una serie argentina seencontr que solo 9% tenan prdida renal deP,37b pero otros autores describen este trastor-no con mayor frecuencia.Por otra parte, es frecuente comprobar oste-openia en los sujetos afectados de ambossexos, y tanto en sitios ricos en hueso trabe-

** En la mitologa griega, las Parcas (Klotho, Lchesis y tropos) eran hijas de Zeus y de la titn Themis. Klotho quieredecir hilandera.



cular (vrtebras, trocnter) como en huesocompacto (cuello femoral).37c La osteopeniaes mayor en enfermos con formas de hiper-calciuria no dependientes de la dieta. Losmarcadores bioqumicos de la resorcin seaestn generalmente aumentados, y la histo-morfometra sea ha comprobado incrementoen la tasa de resorcin con tasa de formacindisminuida; adems, habra defectos en lamineralizacin del osteoide. Los mecanismospropuestos para explicar el impacto seo dela hipercalciuria son: hipofosfatemia, aumentodel calcitriol con freno paratiroideo crnico, obien hiperparatiroidismo secundario, acidosistubular renal leve, aumento de citoquinas esti-mulantes de los osteoclastos, etc. La Tabla 2 resume los mecanismos fisiopato-lgicos probables de la hipercalciuria idiopti-ca.

Tabla 2. Resumen de anomalas fisiopatolgicasen la hipercalciuria idioptica.

Aumento de calcitriol, cambios en la secre-cin de PTH

Aumento del receptor de vitamina D (nmero,sensibilidad)

Polimorfismos del receptor-sensor de calcio

Deficiencia de la protena klotho

Deficiencia de la enzima kalicrena tisular

Formas sutiles de acidosis tubular

Fisiopatologa de la hiperoxaluriaEl riesgo de formacin de piedras de oxalatode calcio aumenta con la mayor excrecin uri-naria de oxalato. Se crea que pequeosaumentos en la concentracin urinaria deoxalato tenan un gran impacto en la sobresa-turacin urinaria con oxalato de calcio; sinembargo, en nuestra experiencia la sobresa-turacin se correlaciona mejor con el calcioque con el oxalato urinario.38

El oxalato endgeno deriva del metabolismode la glicina y del cido ascrbico.39 La excre-cin urinaria de oxalato es muy alta (100-300mg/da) en la hiperoxaluria primaria (HP), untrastorno raro del metabolismo en el que defi-

ciencias de enzimas hepticas llevan a lasobreproduccin de oxalato a partir del glio-xalato.40 Puede haber depsito tisular de oxa-lato. La HP tipo 1 est causada por deficien-cia de la alanina-glioxilato aminotransferasa;la tipo 2 por falta de D-glicerato reductasa yglioxilato reductasa. En general se considera que el impacto deloxalato contenido en la dieta sobre el riesgode nefrolitiasis es relativamente pequeo.Aunque se acepta que un aumento en laingesta de oxalato incrementa la oxaluria, lacantidad de dicho incremento depende deltipo de alimento y de la composicin de lacomida. As, una porcin de espinaca comonica comida aumentar la oxaluria muchoms que si la misma es acompaada porqueso (ya que se formar oxalato de calcio enla luz intestinal, que es inabsorbible).24 Estemecanismo subyace en la mayor tendencia alas recidivas calculosas en pacientes quesiguen dietas restringidas en productos lcte-os.41 Es probable que los pacientes litisicostiendan a hiperabsorber el oxalato intestinal.42

El consumo de cantidades altas de vitamina Cpuede aumentar la oxaluria en sujetos norma-les y en una alta proporcin de litisicos. Unestudio en formadores de clculos estimque el oxalato urinario aumenta 6-13 mg/dapor cada 1.000 mg de vitamina C ingerida porencima de 500 mg/da.43

En los sndromes de malabsorcin, los cidosgrasos no absorbidos se combinan con el cal-cio, formando jabones que se pierden porheces, dejando ms oxalato libre para serabsorbido; las sales biliares no absorbidasaumentan la permeabilidad de la mucosa delcolon a molculas pequeas como el oxala-to.44

La administracin crnica de antibiticos(como se da en la fibrosis qustica del pncre-as) puede alterar la flora intestinal. La dismi-nucin de la bacteria Oxalobacter formigenes,capaz de degradar el oxalato, podra explicarla hiperoxaluria observada en estas situacio-nes.45

Una hiperoxaluria leve podra deberse a una



anormalidad gentica con herencia autosmi-ca dominante, caracterizada por aumento enla actividad del intercambiador aninicocloro/oxalato; esta anomala se ha documen-tado en eritrocitos de pacientes con litiasisoxaloclcica y en sus parientes de primergrado, y se piensa que tambin existe en lasclulas del tbulo renal.46

Fisiopatologa de la hipocitraturiaEn los ltimos aos el citrato ha recibido graninters principalmente porque es un potenteinhibidor de la cristalizacin de las sales decalcio. La hipocitraturia es una alteracin bio-qumica frecuente entre los pacientes litisi-cos y es un factor de riesgo para la formacinde clculos clcicos. Su prevalencia varaentre 20 y 60%.

- Propiedades del citratoEl cido ctrico es un cido tricarboxlico conpK de 2.9, 4.3 y 5.6; por lo tanto a pH fisiol-gico ms del 90% se encuentra en su formaionizada, o sea como anin trivalente. La con-centracin plasmtica del citrato es baja: 0.14mmol/l (2.4 mg/dl), y circula en gran partecomplejado al Na, Ca y Mg y muy poco unidoa grandes molculas. Por tanto, ms del 90%del citrato plasmtico filtra libremente porrin.47

El origen del citrato plasmtico es endgeno,siendo sus fuentes principales el hueso y elmetabolismo intermedio heptico y muscular.Los niveles plasmticos del citrato parecenser bastante independientes de la dieta, estoes porque una vez que se absorbe el citratoproveniente de los alimentos es rpidamentemetabolizado a nivel heptico. Sin embargo,si se aporta una carga de citrato oral, porejemplo con una sal de citrato, se aumentantransitoriamente los niveles plasmticos decitrato.48

A nivel intracelular es un componente centraldel ciclo de Krebs, o sea que participa en unciclo que es dador de energa. La utilizacinde citrato ocurre principalmente en dos rga-nos: hgado y rin.48

A nivel urinario es un potente inhibidor de lacristalizacin de sales, especialmente oxalatoy fosfato de calcio (OxCa y PCa). Por lo tanto,la hipocitraturia es un factor de riesgo para laformacin de clculos clcicos.49

- Actividad inhibitoria del citratoEl citrato, principalmente la especie citratodivalente, en la orina compleja al Ca y formacon l una sal soluble que es citrato de Ca;por otro lado, al disminuir la concentracin deCa logra disminuir la saturacin urinaria conrespecto al OxCa y PCa.50,51

Inhibe en forma directa la cristalizacin deOxCa y PCa.52 Se ha demostrado que inhibela precipitacin espontnea de OxCa,53 comoas tambin la nucleacin de OxCa inducidapor urato monosdico.51

Es un potente inhibidor de la agregacin decristales preformados de OxCa,54 especial-mente la especie trivalente. Se une a la super-ficie de los cristales y forma un complejoOxCa-citrato impidiendo de esta manera laagregacin de cristales. La importancia deesta accin reside en que la agregacin decristales juega un rol crtico en el proceso deformacin de un clculo. Por lo tanto, unmecanismo protector para no formar clculoses tener una adecuada capacidad para inhibirla agregacin de cristales. Existe una lnea deevidencias que demuestran que el citratomodula en gran parte esta capacidad parainhibir la agregacin de cristales, sobre todolos trabajos de Kok y col.,54-56 quienes obser-varon que lo que diferencia la orina de sujetosnormales de la de pacientes litisicos forma-dores de clculos de OxCa, en cuanto a par-metros de cristalizacin, es que los litisicostienen disminuida su capacidad para inhibir laagregacin de cristales y esto correlacionacon un menor contenido de citrato en la orinade los formadores de clculos. A su vez, eldficit en la inhibicin se relacion con larecurrencia. O sea que los pacientes msrecurrentes eran los que tenan ms afectadala capacidad para inhibir la agregacin.56

Es inhibidor efectivo del crecimiento de cris-



tales de PCa, pero tiene solo un efecto mode-rado sobre el crecimiento de cristales deOxCa.50

Estas acciones beneficiosas del citrato en la

orina demuestran por qu la hipocitraturia esun factor de riesgo para la formacin de cl-culos clcicos. La Figura 1 esquematiza lodicho en este apartado.

CITRATO

Saturacinde OxCa

Agregacinde OxCa

Nucleacinespontneade OxCa

Crecimientode cristalesde OxCa

Figura 1. Actividad inhibitoria del citrato en la orina.

- Manejo renal del citratoEl 90% del citrato filtra libremente por rin. Dela carga filtrada el 65-90% se reabsorbe a niveldel tbulo contorneado proximal (S1) y porcinrecta (siendo mucho mayor en el primero), porlo tanto el 10-35% del citrato que filtr seexcreta por rin.47,57

Los mecanismos de reabsorcin de citrato enla membrana apical han sido estudiados en lasvesculas del reborde en cepillo de la membra-na del conejo.58

La reabsorcin del citrato en la membrana api-cal es un 80% activa, Na+ dependiente y elec-trognica (transporta una carga positiva), esaltamente pH dependiente y es especfica paralos intermediarios del ciclo de Krebs, incluyen-do al citrato. Es un transporte acoplado al sodio y transpor-ta 3 iones de Na por cada molcula de citratodivalente (citrato-2). Este movimiento de ionesgenera la transferencia de una carga positiva alinterior de la clula. La electroneutralidad semantiene por la Na/K ATPasa en la membranabasolateral. El transporte de la especie menos

abundante (citrato-2) es la principal razn de lafuerte dependencia del pH en el transporte delcitrato. El pK del citrato es 5.6; por lo tanto la mayoradel citrato en el tbulo renal se encuentra comocitrato-3 de modo que es la especie inica msabundante a ese pH y resulta un inhibidor com-petitivo del transporte de citrato-2.El pH sistmico, tubular e intracelular es el fac-tor que ms afecta la excrecin de citrato. Laacidosis disminuye su excrecin mientras quela alcalosis la aumenta. Vimos que el citrato sereabsorbe a travs del cotransporte Na-citrato,como citrato-2. A pH 7,6 la relacin citrato diva-lente/citrato trivalente es 1:100, pero si el pHdisminuye a 6,6 la concentracin de la especietransportada aumenta 10 veces y se reduce laconcentracin de citrato-3 limitando su inhibi-cin competitiva. Aun pequeos descensos delpH tubular (de 7,4 a 7,2) van a aumentar signi-ficativamente su reabsorcin tubular.El citrato ingresa a la clula del tbulo proximalno solamente por la membrana apical sino tam-bin por remocin a nivel del peritbulo, y



representa aproximadente un 25% del citratoreabsorbido.47 El ingreso a la clula por la mem-brana basolateral tambin es sodiodependien-te pero es electroneutral y no se afecta porcambios en el pH. La especie transportada anivel basolateral sera el citrato-3.

- Metabolismo del citrato en el rinEl citrato en la clula va a ser transportado a lamitocondria por un transportador de cidostricarboxilados y metabolizado a CO2 y H2O,aportando el 10% de la energa que requiere elrin.47 Sin embargo, desde los estudios deMelnick y col. sabemos que el citrato citoplas-mtico tambin va a ser catalizado por la ATPcitrato liasa a oxalacetato y acetil coenzimaA.59 La acetil-CoA producida interviene en lasntesis de cidos grasos y colesterol y el oxa-lacetato es sustrato para gluconeognesis. Dado que los niveles plasmticos y la carga fil-trada se mantienen relativamente constantes,las modificaciones en la excrecin de citratovan a depender de alteraciones en la reabsor-cin de citrato e nivel del tbulo proximal. Loscambios en la homeostasis cido-base sonlos principales determinantes en la excrecin

de citrato, porque afectan tanto su transporteluminal como su metabolizacin intracelular.48

En acidosis metablica se estimula la reabsor-cin de citrato por disminucin del pH luminal(a nivel de las vesculas del reborde en cepillo)porque aumenta la concentracin del citrato-2

que es la especie inica que se transporta.Leves disminuciones en el pH luminal generanimportantes aumentos en su transporte lumi-nal por aumentar la concentracin de citrato-2. A su vez la acidosis intracelular va a aumen-tar la metabolizacin intramitocondrial delcitrato,47 y tambin su metabolizacin citosli-ca por aumento de la actividad de la ATP citra-to liasa, estimulada por la acidosis.48 Comoconsecuencia disminuye la concentracinintracelular de citrato aumentando el gradien-te clula-luz y la reabsorcin tubular, provo-cando as una disminucin en la excrecin decitrato.En alcalosis sucede lo contrario: disminuye sutransporte luminal y su metabolizacin intra-celular generando un aumento en la excrecinde citrato. La Figura 2 esquematiza el manejo renal delcitrato.

Figura 2. Manejo renal del citrato. Adaptado de Simpson47 y de Melnick y col.59



- Causas de hipocitraturia en pacientesnefrolitisicos Si bien la mayora de los pacientes litisicostienen hipocitraturia idioptica, existen variascausas que favorecen su presencia, y sonaqullas secundarias a acidosis metablica: Acidosis tubular distal completa: presentahipocitraturia severa (



Finalmente, probables causas de hipocitratu-ria idioptica podran estar relacionadas adefectos en el manejo renal:68

Alteracin en el gen del cotransporteNa/citrato a nivel apical Alteracin en la regulacin intracelular delcitrato (aumento de la actividad ATP citratoliasa?)

Fisiopatogenia de la litiasis ricaLa frecuencia de la nefrolitiasis rica es de 7-40%, dependiendo de las poblaciones eva-luadas, variando con la edad, sexo, localiza-cin geogrfica y variables medioambientaleslocales. En nuestro medio la frecuencia delitos de cido rico es del 10%.16

La cristalizacin del cido rico depende de 3factores: pH urinario, excrecin de cido ricoy volumen urinario. Pero la presencia de unpH urinario cido es el principal determinantede la concentracin de cido rico no diso-ciado en orina y por lo tanto el factor predis-ponente principal para la formacin de clcu-los ricos. La presencia de un aumento en lauricosuria y un bajo volumen urinario son fac-tores agregados de riesgo litisico. La mayo-ra de los pacientes con litiasis rica idiopti-ca presentan excrecin de cido rico normalmientras que el pH urinario est marcada-mente disminuido. La constante de disociacin del primer protndel cido rico (pKa) es 5.35 en orina a 37C.La solubilidad del cido rico no disociado essolamente de 962 mg/l; en presencia de unpH 5.35, la mitad del cido rico presente enla orina est en su forma no disociada, por locual una excrecin normal de acido rico (ej.500 mg/da) no va a estar en solucin amenos que el volumen urinario sea mayor a 3L/da. A medida que disminuye el pH urinariopor debajo de 5.35 la mayora del cido ricose va a encontrar en su forma no disociada,favoreciendo la cristalizacin del cido rico. El trmino ditesis gotosa se ha utilizado paradescribir a los pacientes que forman clculosde cido rico y presentan pH urinario bajo yexcrecin fraccional de cido rico disminui-

da similar a lo observado en pacientes congota primaria pero que no presentan artritisgotosa. En la actualidad dicho trmino se estreemplazando por el de pH urinario persisten-temente cido o excesivamente cido.Los clculos de cido rico se encuentrantambin asociados con enfermedades diarrei-cas,69 diabetes,70 obesidad,71 gota y sndromemetablico (SM).72a

La diarrea disminuye el pH urinario debido a laprdida de lcalis en las heces.En los otros grupos de formadores de litiasisde cido rico, el mecanismo patognicopara la excesiva acidez urinaria es heterog-neo y en gran parte desconocido. La presen-cia de un pH urinario persistentemente bajopuede deberse a: 1) aumento en la secrecinde H+ en el nefrn distal, 2) entrada reducidade NH3 en el tbulo colector medular. La pri-mera situacin se acompaa de alta excre-cin de NH4

+ y la segunda de una relativa-mente menor excrecin del mismo. En lospacientes con litiasis rica idioptica la situa-cin observada es una menor excrecin deNH4

+. Esto podra ser por una sntesis dismi-nuida de NH4

+ en el tbulo contorneado pro-ximal (TCP) o por alteracin en la secrecinde NH3 a nivel medular. Entre las causas dereducida sntesis de NH4

+ est el incrementodel pH intracelular en el TCP, como se obser-va cuando hay compromiso en la salida deHCO3- de las clulas va el cotransportesodio-bicarbonato.72b La resistencia a la insu-lina se acompaa de una menor excrecin deamonio, esto es porque la insulina aumenta lasntesis de NH4

+ a partir de L-glutamina en elTCP y estimula all el intercambio Na+/H+ (oNa+/NH4

+), favoreciendo la secrecin deNH4

+ a ese nivel; estas acciones de la insuli-na favorecen la amortiguacin de iones dehidrgeno y explica por qu la insulinorresis-tencia podra ser en parte responsable de laexcesiva acidez urinaria en estos pacien-tes.72c, 72d Finalmente, una alteracin en lasecrecin de NH3 a nivel medular podradeberse a una menor apertura de los canalesde NH3 medulares.

72b



Diferentes autores han investigado la relacinentre obesidad, diabetes, SM y pH urinario. Elprimer estudio que estudi la relacin entrepH urinario y obesidad abarc una granpoblacin: 4.883 pacientes con nefrolitiasisprovenientes de dos centros de referencia deEUA; se observ una correlacin inversa sig-nificativa entre pH urinario y peso corporal.Esta correlacin persisti luego de ajustar elpH por edad, creatinina y sulfato. Este ltimoindica que el pH bajo no se explica totalmen-te por la carga cida proteica.72e

Por otro lado Cameron y col. compararon elpH urinario en pacientes con diabetes tipo 2sin litiasis renal, pacientes con litiasis urinariay sujetos controles. Se observ una relacininversa significativa entre pH y peso corporalen todos los grupos; los pacientes con litiasisy diabetes presentaron un pH urinario muysimilar y significativamente ms cido que lossujetos normales controles.72f La relacinentre SM y pH urinario fue evaluada en 148sujetos no litisicos, de los cuales 44 presen-taban caractersticas de SM y pH urinario sig-nificativamente menor.73

Todos estos estudios muestran que el pH uri-nario cido es un hallazgo frecuente en laobesidad, el SM y la diabetes tipo 2, y quepodra ser en parte secundario a insulinorre-sistencia.En un estudio se us el clampeo hiperinsuli-nmico-euglucmico comparando pacientescon nefrolitiasis y sujetos no litisicos; sepudo observar que los pacientes con litiasispresentan resistencia a la insulina, y en lossujetos no litisicos el menor requerimientode glucosa se asoci a menor pH urinario,favoreciendo la hiptesis que la insulinorresis-tencia juega un rol en la generacin de pH uri-nario cido.72a

Los nios con litiasis de cido rico puedencomo los adultos tener pH urinario bajo einsulinorresistencia. No obstante, en pacien-tes con litos de cido rico, hiperuricemia ehiperuricosuria, deben considerarse los sn-dromes hereditarios de sobreproduccin decido rico, como la deficiencia de hipoxanti-

na-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT;OMIM 308000).En el sndrome de Lesch-Nyhan, la deficienciacompleta de esta enzima se acompaa deretardo metal y automutilacin, pero la defi-ciencia incompleta puede presentarse comolitiasis de cido rico en la infancia, adoles-cencia o vida adulta.74

La superactividad de la fosforribosil-pirofos-fato sintetasa (OMIN 30066) es otro defectometablico asociado al cromosoma X queproduce hiperuricemia, gota y litiasis rica.

Clculos infrecuentes de purinas Los clculos de xantina se forman en pacien-tes con hiperuricemia severa medicados conalopurinol, o en aquellos pacientes con el rarotrastorno hereditario de xantinuria, mientrasque los litos de 2,8 dihidroxiadenina se pro-ducen en pacientes con deficiencia de adeni-na-fosforribosil transferasa (APRT; OMIM102600).Estos clculos habitualmente no responden altratamiento con alopurinol.

Clculos de cido rico y amonioSon infrecuentes en pases desarrollados,pero pueden encontrarse en los en va dedesarrollo. Habitualmente se presentan ennios y con litiasis vesical.Se encuentran asociados a enfermedadesdiarreicas (las causas pueden incluir abuso delaxantes y reseccin intestinal) y cursan conhipokalemia. La teraputica incluye el incre-mento de ingesta de lquidos, la correccin dela hipokalemia, y si es posible el control de ladiarrea.

Fisiopatologa de la hiperuricosuriaLos pacientes con hiperuricosuria pero conpH urinario normal tambin desarrollan clcu-los. Estos frecuentemente son mixtos, com-puestos de oxalato de calcio y uratos.A pesar de que los uratos son muchas vecesms solubles que el cido rico, esta condi-cin no es infinita. A altas concentraciones elurato monosdico precipita y se hipotetiza



que promueve la cristalizacin de oxalato decalcio por nucleacin heterognea, con ate-nuacin de inhibidores macromoleculares delitognesis o por un fenmeno de saltingout.75,76

La hiperuricosuria es ms frecuentementeproducida por una dieta imprudente rica enpurinas, aunque las mutaciones en el canalURAT1 pueden ocasionar una hiperuricosuriarenal hipouricmica congnita.77

Exceso dietticoLos pacientes que consumen cantidadesimportantes de protenas de origen animal tie-nen riesgo de formar clculos de cido ricodebido a la incrementada carga purnica y alresiduo cido de la protena animal. Esto pro-mueve hiperuricosuria y una acidosis metab-lica leve que resulta en un pH urinario dismi-nuido.78

Enfermedades neoplsicasLos pacientes con enfermedades mieloproli-ferativas y cnceres pueden tener altos nive-les de uricemia debido al recambio celularrpido y a la necrosis tumoral, especialmenteen el contexto de la quimioterapia. Durante lalisis tumoral, aparte de los trastornos electro-lticos puede producirse una masiva hiperuri-cemia e hiperuricosuria que provoca unanefropata aguda por uratos.Otras condiciones asociadas a nefrolitiasis decido rico incluyen enfermedades con altorecambio celular como la enfermedad drepa-noctica, anemia hemoltica, policitemia vera ypsoriasis.79,80

Hiperuricosuria renalVarias enfermedades renales se encuentranasociadas con hiperuricosuria y nefrolitiasisrica. Estas comprenden el sndrome de Fan-coni, la enfermedad de Hartnup, la enferme-dad de Wilson y la hiperuricosuria hipouric-mica familiar. Estas condiciones predisponena los pacientes a prdida renal de cido rico.

La identificacin del transportador de cido

rico URAT1 constituye un avance en elentendimiento del manejo de los uratos porparte del rin. Este transportador es defec-tuoso en la hiperuricosuria hipouricmicafamiliar. En la actualidad se describen 11 dife-rentes mutaciones del gen dentro de estegrupo de trastornos.81

En los pacientes en que se sospecha un esta-do hiperuricosrico se debe dosar uricosuriaen orina de 24 horas. Cuando se efecta eldiagnstico, debe identificarse la causa sub-yacente.La Tabla 3 resume los factores fisiopatolgi-cos de la litiasis rica.

Fisiopatologa de la cistinuriaEn los individuos normales ms del 99% delos aminocidos incluyendo a la cistina fil-trados por el glomrulo son reabsorbidos enel tbulo proximal. En pacientes cistinricos,la excrecin fraccional de cistina puede sermayor al 100% de la carga filtrada, lo cualimplica algn tipo de secrecin. Del total de lacistina reabsorbida, aproximadamente el 90%de la carga filtrada se reabsorbe en los seg-mentos S1 y S2 del tbulo proximal y un 10%de la carga filtrada de cistina se reabsorbe enel tercer segmento (S3) del tbulo proximal.Mediante estudios de microperfusin in vitroen vesculas de membrana de las microvello-sidades de los tbulos proximales del rin ylas del intestino delgado en rata, se ha com-probado que tanto la cistina como los amino-cidos dibsicos comparten el mismo siste-ma de transporte localizado, en el caso delrin, en el tbulo proximal. Este sistema detransporte (b0,+), compartido, igualmente, conaminocidos dibsicos, se encuentra en lasuperficie luminal de las clulas epitelialesrenales e intestinales. Pertenece a los trans-portadores heteromricos, y est constituidopor dos polipptidos: una subunidad pesaday una ligera unidas por puente disulfuro. Lasalteraciones en estos transportadores son lasresponsables no slo de la cistinuria sinotambin de otra enfermedad conocida comointolerancia a protenas con lisinuria.82



En el caso de la cistinuria, el sistema de trans-porte de aminocidos implicado b0,+ est for-mado por una subunidad pesada, denomina-da rBAT, y una subunidad ligera, identificadacomo b0,+AT, codificadas por los genesSLC3A1 y SLC7A9 respectivamente. El pro-ducto de SLC3A1, que es la protena rBAT,est expresada casi exclusivamente en elsegmento S3 del tbulo proximal. Mientrasque la protena b0,+AT codificada por el genSLC7A9 se encuentra en los 3 segmentos deltbulo proximal con un gradiente de expre-sin mayor en S1 y menor en S2 y S3. Se hademostrado que b0,+AT se asocia exclusiva-mente con rBAT y su expresin en la mem-brana apical ocurre solamente donde seexpresa rBAT. La co-expresin en la clulatubular de rBAT y b0,+AT resulta en un trans-porte de alta afinidad para reabsorber cistina,como en el segmento S3 del tbulo proximal.

El heterodmero rBAT-b0,+AT es el principal yprobablemente el nico sistema de reabsor-cin de cistina en el rin.83

La relacin entre el sistema de transporte y elproducto del gen puede puede ayudar a com-prender la expresin fenotpica que se obser-va en algunos heterocigotas.84 El heterocigotaSLC3A1 (heterocigota tipo A) con prdida dela mitad del complemento normal de rBAT,tiene un defecto que lo hace incapaz de reab-sorber el 90% de la carga filtrada de cistina ypor lo tanto puede mantener una excrecin decistina en el rango normal. Por el contrario elheterocigota tipo B, o sea aqul cuyo defectose encuentra en el gen SLC7A9 con prdidade la mitad del complemento normal b0,+AT,pierde la capacidad de reabsorber cistina a lolargo de todo el tbulo proximal. La excrecinde cistina en estos sujetos usualmente estpor arriba del rango de normalidad. Alguno de

Volumen pH urinariourinario disminuido Hiperuricosuria

disminuido

Ditesis gotosa o idioptica XObesidad XInsulinorresistencia XDieta rica en protena animal X XGota primaria X XDiarrea crnica X XDeshidratacin XSndrome de Lesch-Nyhan XEnfermedad de von Gierke X

Enfermedades de alto recambio celular XNeoplasiasAnemia drepanocticaAnemia hemolticaPolicitemiaPsoriasis

Hiperuricosuria renal XHiperuricosuria familiarSndrome de FanconiEnfermedad de HarnupEnfermedad de Wilson

Tabla 3. Mecanismos fisiopatolgicos de nefrolitiasis rica.



estos heterocigotas raramente tienen clcu-los, constituyendo un fenotipo dominante oincompletamente recesivo.

Transporte transcelular de cistinaEl transporte de cistina y aminocidos dibsi-cos ocurre en la membrana apical del tbuloproximal del nefrn de una manera sodio-dependiente a diferencia de otros aminocidosy solutos como la glucosa. El flujo transepite-lial de cistina y aminocidos bsicos se debe ala accin coordinada de distintos transporta-dores en la membrana apical y basolateral dela clula. La captacin apical de cistina y ami-nocidos dibsicos se realiza por la Na+/K+

ATPasa basolateral que genera el gradiente

electroqumico de sodio. Transportadores deaminocidos neutros sodio-dependientes, pre-sentes en la membrana apical y basolateralmantienen un potencial de membrana quefavorece el transporte de cistina y aminocidosdibsicos hacia el interior de la clula.85

La cistina es reducida intracelularmente a dosmolculas de cistena mediante la glutatin-cistena transhidrogenasa, siendo la cistenala principal forma intracelular. La cistena salede la clula a travs de la membrana basola-teral. El metabolismo de la cistina dentro de laclula tubular ayuda a mantener un gradientede concentracin favorable a travs de lamembrana apical para el ingreso a la clula decistina y aminocidos dibsicos (Figura 3).

Figura 3. Transporte normal de cistina y aminocidos dibsicos en el tbulo proximal.

La cistinuria es uno de los cuatro primeroserrores del metabolismo conocidos y fue des-cripta en 1908, por sir Archibald EdwardGarrod. En 1810 Wollaston observ unos cl-culos diferentes a los usuales, compuestospor placas hexagonales y solubles en lcali, y

supuso que estaban constituidos por un com-puesto que l denomin xido cstico.86 En1824, Stromeyer identific en la orina depacientes los tpicos cristales que han servidoy siguen sirviendo para el diagnstico de laenfermedad. En 1830 Berzelius se percat de



que los cristales estaban compuestos poraminas y los renombr cistina. Finalmente,en 1851 Toel confirm la hiptesis de Prout,formulada en 1823, que la enfermedad eraocasionada por una excrecin urinaria excesi-va de cistina.87

La cistinuria es un desorden autosmicorecesivo (en el que pocos casos muestranuna herencia dominante) que afecta el trans-porte de cistina y aminocidos dibsicos (lisi-na, ornitina y arginina) tanto a travs de lasclulas epiteliales de la membrana apical en eltbulo proximal renal como en las clulas epi-teliales del intestino delgado. Se caracterizapor un aumento en la excrecin urinaria decistina y los aminocidos dibsicos y undefecto en la absorcin intestinal de dichosaminocidos, pero adems por la formacinde clculos de cistina.Solamente la afectacin en el transporte decistina a nivel renal provoca nefrolitiasis; losaminocidos dibsicos son relativamentesolubles en orina y por esta razn no precipi-tan. La cistina es muy poco soluble a pH uri-nario normal, lo que favorece su precipitaciny formacin de clculos renales.Si bien es una causa poco frecuente de litia-sis renal (1-2% de todas las formas de uroli-tiasis en adultos) es un poco ms prevalenteen los nios: llega a causar 6-8% de las litia-sis en pediatra.88 Es una de las enfermedadeshereditarias ms frecuentes luego del rinpoliqustico y la fibrosis qustica. La prevalen-cia promedio en el mundo es 1:7.000 perocon una gran variabilidad geogrfica; as, losvalores van de 1/2.500 en neonatos judo-libaneses a 1/100.000 en Suecia.Hasta la fecha, segn hallazgos molecularesrecientes, se han identificado dos genescomo responsables de esta enfermedad:SLC3A1 y SLC7A9. Una correcta identificacin fenotpica y/ogenotpica de los pacientes cistinricos per-mitir una mejor profilaxis y terapia para estapatologa. Mutaciones en los genes SLC3A1 (ubicado enel cromosoma 2, 2p16.3-21) y SLC7A9 (situa-

do en el cromosoma 19, 19q12-13), afectan eltransporte, a nivel tubular renal y en algunoscasos intestinal, de los aminocidos dibsi-cos: arginina, lisina, ornitina, as como el de lacistina (dmero del aminocido cistena).Las consecuencias gastrointestinales de laalteracin en la absorcin no se manifiestanclnicamente porque los niveles sricos decistina son comparables con las personasnormales. La adecuada absorcin de cistinase mantiene por la capacidad del intestinodelgado para absorber oligopptidos quecontienen cistina. El metabolismo de la metio-nina a cistina tambin ayuda a mantener nor-mal la disponibilidad plasmtica de cistina.

Clasificacin de la cistinuriaLa clasificacin original de la cistinuria se basen la expresin fenotpica, porque se desarro-ll previamente a que se identificaran losdefectos genticos de este desorden. Surgie-ron as tres subtipos fenotpicos basados en laexcrecin de cistina y aminocidos dibsicosen los padres de los pacientes, heterocigotasobligados para los genes disfuncionales. Sereconoce la Tipo I, forma autosmica recesivacompleta (heterocigotas recesivos comple-tos). Ambos padres son portadores silentes,y excretan cistina en el rango adulto normal:0-100 moles de cistina/g de creatinina. Mien-tras que los padres (heterocigotas obligados)de los que tienen una cistinuria Tipo II y III tie-nen alta (> 900 moles/g creatinina) o mode-rada (100-900 moles/g creatinina) excrecinde cistina. Algunos investigadores utilizan unanomenclatura que es Tipo I y no-Tipo I, staltima incluye a los Tipos II y III. Los individuoscon cistinuria no-tipo I (Tipo II o III) heredanalelos no-tipo I de ambos padres.Los individuos heterocigotas no-tipo I tienenun grado variable de hiperexcrecin de cistinay aminocidos dibsicos, sin embargo nosiempre forman clculos de cistina. La cisti-nuria no-tipo I debe ser considerada comoenfermedad autosmica dominante conpenetrancia incompleta para el rasgo de litia-sis de cistina.89



Con la identificacin de los genes afectadosen la cistinuria esta clasificacin perdi utili-dad y es as como surgi una nueva clasifica-cin de cistinuria basada en el gen afectadopor la mutacin.90 En esta clasificacin sedefine cistinuria Tipo A (correspondera alTipo I de la antigua clasificacin) si la muta-cin se encuentra en ambos alelos deSLC3A1; Tipo B (incluye a los Tipos II y III) sila mutacin se halla en ambos alelos deSLC7A9, y Tipo AB cuando se hereda unamutacin del SLC3A1 de un progenitor y unamutacin del SLC7A9 del otro.Con esta clasificacin el Consenso Interna-cional de Cistinuria report que la prevalenciade cistinuria tipo A es 38%, la de tipo B 47%y la de tipo AB 14%.91

GenticaEl primer gen que se conoci afectado en lacistinuria, el SLC3A1, fue identificado porCalonge y col. en 1994.92 El SLC3A1 est ubi-cado en el brazo corto del cromosoma 2(2p16.3-21) y codifica al transportador de ami-nocidos relacionado a b0,+ (rBAT); la muta-

cin de este gen se manifiesta exclusivamen-te en el fenotipo tipo A. Hasta la fecha se hanidentificado 133 mutaciones especficas deSLC3A1.93 La ms frecuente es M467T, quecodifica para el aminocido treonina en lugarde metionina en la posicin 467, y explica el26% de los casos de cistinuria en el mundo.Otras mutaciones son Thr216Met (12% de loscasos), p.Glu298_Asp539dup (5% de loscasos) y Arg270X (4% de los casos).En 1999 se identific el segundo gen afecta-do, SLC7A9, ubicado en el brazo largo delcromosoma 19 (19q12-13).94 Codifica alb0,+AT, cadena liviana del transportador decistina. A la fecha se han identificado ms de95 mutaciones de este gen. Las ms frecuen-tes son Gly105Arg (21% de los casos),Pro482Leu (13% de los casos), c.614dupA(7% de los casos), Arg333Trp (6% de loscasos), y Val170Met (4% de los casos).El rol de rBAT en la cistinuria tipo I se demos-tr en 1994,83 mientras que el de b0,+ AT en lacistinuria tipo no-I se confirm en 1999.95

La Tabla 4 resume la fisiopatogenia de la cis-tinuria.

La cistinuria se caracteriza por la inadecuada reabsorcin de cistina y aminocidos dib-sicos en el rin que lleva a la hiperexcrecin de estos aminocidos en orina.

La cistinuria representa 1-2% de todos los casos de litiasis renal y 6-8% de los casos delitiasis en pediatra.

El sistema de transporte de aminocidos b0,+ es el principal efector de la reabsorcin decistina en el rin.

Ese sistema de transporte comprende un heterodmero en el cual el transportador de ami-nocidos, la protena rBAT, est unido por un puente disulfuro a b(0,+) del transportadorde aminocidos (b0,+AT).

Las mutaciones en el gen que codifica rBAT o b0,+AT pueden causar cistinuria por alterarlos mecanismos de transporte.

Tabla 4. Fisiopatogenia de la cistinuria

Clnica de la litiasis cistnicaLa nica manifestacin clnica de la cistinuriaes la litiasis renal de cistina. El clculo de cis-tina se forma por la excesiva concentracinde este aminocido en orina y debido a su

gran insolubilidad, sobre todo a pH cido.Debe tenerse en cuenta como posible causade clculos sobre todo en pacientes de edadpeditrica.La cistinuria se caracteriza por ser altamente



recurrente; se pueden formar varios clculosen 1 ao y stos aunque son de tamao ymorfologa variable pueden adquirir grantamao como el de un coraliforme. El debut de la sintomatologa litisica puedeobservarse en la primera dcada de la vida(25-30%), la adolescencia (25-30%) o en laadultez. Afecta por igual a ambos sexos.Se ha demostrado que el 50% de los pacien-tes con cistinuria tipo A van a formar un cl-culo en la primer dcada de la vida y un 25%los formarn en la adolescencia.96 An no sehan explicado las diferencias en la edad deinicio de la enfermedad.Dello Strologo y col. observaron que la tasade recurrencia es la misma en la cistinuria tipoA y B. Una menor incidencia de formacin declculos se observ solamente en el tipo ABcomparado con los tipos A y B.90

La cistinuria tiene alta morbilidad debido a laedad temprana de comienzo, alta recurrenciay por el riesgo aumentado de dao renal cr-nico.97

La presencia o ausencia de cristaluria y elvolumen de los cristales de cistina correlacio-nan con la actividad de la litiasis y predicen elnivel de recurrencia.98 Los cristales se recono-cen fcilmente por su tpica forma hexagonaly pueden ser observados en prcticamentetodos los sedimentos urinarios (preferible-mente el primero de la maana porque laorina tiende a ser ms concentrada y cida)de los pacientes afectos.Los clculos de cistina son de un color ama-rillo plido con una textura cerosa. Son radio-pacos, al menos parcialmente, debido a ladensidad del puente disulfuro de la molcula,pero menos densos que los clculos de oxa-lato de calcio.La forma de presentacin de la enfermedades la clsica de la litiasis: hematuria micro omacroscpica, clico renal (con o sin expul-sin del clculo) y dolor lumbar. Puede com-plicarse con infeccin urinaria, obstruccin devas urinarias y eventualmente, fallo renal. Biopsias de tejido renal obtenido de pacien-tes sometidos a intervenciones urolgicas

para remover litos revelan que los tubos deBellini estn obstruidos con los cristales decistina. El revestimiento ductal a menudo seafecta por las alteraciones inflamatorias yfibrticas del intersticio circundante. Con eltiempo, el ciclo de la inflamacin y la fibrosispuede conducir a la disfuncin del nefrn y laenfermedad renal crnica como lo demuestrael aumento de la concentracin srica de cre-atinina en el 6% de los pacientes con cistinu-ria.97 Se observ que hasta un 17% de lospacientes con cistinuria presentan evidenciade una disminucin de la tasa de filtracinglomerular durante su seguimiento.90

Comparados con litisicos de oxalato de cal-cio, los pacientes cistinricos tienen casicinco veces ms probabilidades de sufrir unanefrectoma.99

Diagnstico de la cistinuriaEn el anlisis de orina se pueden visualizar lostpicos y patognomnicos cristales hexago-nales de cistina. La reaccin de Brand (cianuro-nitroprusiatode sodio), es un test cualitativo que se utilizacomnmente para diagnosticar la presenciade cistina en orina. El cianuro reduce la cisti-na a cistena la cual en presencia de nitropru-siato sdico da un color magenta caracters-tico. Es positiva en pacientes con una excre-cin de cistinuria superior a 75 mg/l, con unasensibilidad de 72% y especificidad del 95%.Con una reaccin de Brand positiva, se con-firma el diagnstico de cistinuria con unarecoleccin de orina de 24 horas para dosajede cistina. La excrecin normal de cistina es30 mg/da. Los homocigotas excretan usual-mente ms de 300 mg/da mientras que losheterocigotas excretan cantidades normaleso poco elevadas.Los clculos puros de cistina son de coloramarillo plido brillante y muy duros, de mor-fologa y tamao variable (aunque general-mente redondeados y de gran tamao. Suestructura microcristalina se puede caracteri-zar mediante microscopa diferencial de pola-rizacin, microscopa electrnica de barrido y



microanlisis por energa dispersiva de rayosX, siendo diagnsticas las formas prismticashexagonales.

Estudios por imgenesLos clculos de cistina se pueden visualizaren las radiografas simples del rbol urinarioporque son radiopacos, si bien la misma esvariable dependiendo de la densidad aporta-da por el puente disulfuro y habitualmenteson menos densos que los clculos clcicos.La ecografa renal es un estudio por imagenadecuado para su diagnstico pero menossensible que la tomografa computada heli-coidal sin contraste, que es el de eleccinsobre todo en aquellos pacientes que pre-sentan clculos mltiples, dado que permiteuna correcta visualizacin de ellos. La eco-grafa tiene el beneficio de menor costo yevita la exposicin repetida a la radiacin.

Clnica de la urolitiasisEl diagnstico de litiasis es habitualmente cl-nico.La presencia de clculos no obstructivos noproduce sntomas y signos aparte de lahematuria.El pasaje de los litos por la va urinaria produ-ce el cuadro de clico renal que se inicia habi-tualmente por una molestia leve a moderadaque alcanza un dolor de extrema severidad alcabo de 30 a 60 minutos. Si el clculo obs-truye la unin urtero-plvica, el dolor selocaliza en el flanco; si obstruye la desembo-cadura ureteral en la vejiga produce disuria ypoliaquiuria que frecuentemente se confundecon cuadros de infeccin urinaria.La intensidad del clico es independiente dela posicin corporal y del movimiento y esdescripta como una sensacin quemanteasociada con nuseas y vmitos.Los clculos menores de 5 mm tienen altaposibilidad de pasaje y eliminacin espont-nea, pero a medida que aumenta su tamaolas posibilidades de eliminacin por la vanatural se reducen. Los mayores de 7 mmrequieren intervenciones urolgicas.100

Los pacientes requieren control del dolor ymedicamentos que puedan ayudar al pasodel lito.Se prefiere el tratamiento conservador paralos litos ureterales menores de 5 mm. Eltiempo necesario para la expulsin oscilaentre 1 y 3 semanas, siendo razonable elseguimiento del descenso mediante radio-grafas directas renovesicales (en el casode litos radio-opacos) a excepcin desituaciones de urgencia que requieran tra-tamiento urolgico como dolor intratable,infeccin urinaria u obstruccin.101

El cuadro clsico de dolor en fosa lumbarirradiado a flanco y genitales, asociado anuseas y vmitos con hematuria macros-cpica o microscpica tiene una sensibili-dad del 84% y una especificidad del 99%para la presencia de litiasis en el rbol uri-nario. La hematuria (macro o microscpica)se presenta en el 90% de los pacientes conlitiasis renal (sintomticos o no).A estos pacientes se les deben realizar dosestudios complementarios:

a) Anlisis completo de orina b) Radiografa directa renovesical (DRV).

La primera nos informar el pH urinario y elsedimento. La presencia de cristales en elsedimento no es indicadora de enfermedadlitisica (a excepcin de los de cistina), yaque pueden encontrarse hasta en el 50%de las orinas de la poblacin normal, peroen el contexto de un clico renal ayuda aaproximarse al tipo de clculo presente(Figura 4) La radiografa DRV evidencia 75-90% de los clculos radioopacos mayoresde 2 mm.La ecografa es un estudio muy sensible yespecfico para confirmar la presencia delitiasis mayores de 3 mm. Es el mtododiagnstico indicado en pacientes embara-zadas con clico renal. Tambin es til paraevaluar hidronefrosis y algunas anomalasanatmicas de la va urinaria. Debido a subajo costo y a su alta disponibilidad, es uti-lizado en la mayora de las evaluaciones delos pacientes con clico renal.



La tomografa axial computarizada (TAC) esel mejor mtodo para confirmar la presenciade litiasis en la va urinaria en el pacienteagudo. Presenta una sensibilidad y una espe-cificidad cercanas al 100%. Por este motivo

es muy til para el diagnstico diferencial conotras patologas que simulan clico renal(Tabla 5). Cabe remarcar que tanto los litosricos como los clcicos son radiodensospor este mtodo.

Figura 4. Algoritmo de manejo diagnstico del clico renal en base a cuadro clnico, radiografa DRV, eco-grafa y sedimento urinario.

Carcinoma renal

Carcinoma urotelial

Trombosis de vena renal

Embarazo ectpico

Aneurisma de aorta

Obstruccin intestinal aguda

Pancreatitis aguda

Infarto de intestino mesentrico

Pielonefritis aguda

Necrosis papilar

Tabla 5. Cuadros clnicos que pueden presentarse simulando unclico renal.



La pielografa intravenosa (urograma excretor)es poco til en el paciente con cuadro clnicoagudo, pero tiene gran valor en el estudioposterior.

La sensibilidad y especificidad de los mto-dos diagnsticos utilizados se resumen en laTabla 6.

Tabla 6. Sensibilidad y especificidad de los mtodos utilizados para el diag-nstico de litiasis en el episodio de clico renal.

Mtodo Sensibilidad (%) Especificidad (%)

Cuadro clnico 84 99

Directa renovesical 60 70

Ecografa 87 94

TAC 97 100

Los mtodos de diagnstico por imgenesorientan sobre la composicin de la litiasis. Lapresencia de un clculo radiolcido en la DRVes sugestivo de litiasis rica o asociada a fr-macos, mientras que un clculo radio-opacosugiere litiasis clcica. La presencia del clsi-co clculo en astas de ciervo es orientadorhacia lito de estruvita.

Manejo en la urgenciaLos objetivos principales son:1. Calmar el dolor y los sntomas asociados.2. Descartar infeccin urinaria.3. Promover la eliminacin espontnea delclculo.

1. Calmar el dolor y los sntomas asociados.Debe optarse por medicacin por va endove-nosa dada la rapidez de accin, continuidad ygraduabilidad. Las drogas utilizadas habitual-mente en el tratamiento se describen en laTabla 7.

Los anti-inflamatorios no esteroideos songeneralmente la primera eleccin y preferidos alos opiceos ya que stos ltimos puedenagravar el eventual cuadro de emsis asociado. Tambin pueden utilizarse otros opiceos enforma segura como el dextropropoxifeno, lacodena y la buprenorfina. Otra opcin es la

combinacin de dextropropoxifeno (50 mg) ydipirona (1,5 g), en forma endovenosa u oralcada 4 o 6 horas. La dipirona no es habitual-mente recomendada no es un frmaco apro-bado por la FDA por el riesgo elevado de pro-duccin de aplasia medular. Existen presenta-ciones farmacolgicas que combinan dextro-propoxifeno con diclofenac o ibuprofeno,pudiendo ser utilizadas con xito y seguridad.El uso de desmopresina nasal no debe serconsiderado como tratamiento de primeralnea ya que la evidencia que avala dicho tra-tamiento es de un pequeo nmero de estu-dios no randomizados, con escaso nmerode pacientes.103

Si el paciente presenta vmitos puede optasepor utilizar metoclopramida o domperidona,prefiriendo la administracin endovenosa. Las benzodiacepinas (en especial el diaze-pam) son habitualmente utilizadas en las uni-dades de urgencia para el tratamiento delclico renal. Sin embargo, su uso debe serrestringido a cuadros que se acompaen deun importante nivel emotivo, teniendo en con-sideracin que la sedacin que producenpuede enmascarar sntomas que pueden serde utilidad para el diagnstico diferencial.Si bien es ampliamente difundido el uso deantiespasmdicos en el episodio de clicorenal, estudios aleatorizados y controlados no



Tabla 7. Drogas habitualmente utilizadas para el tratamiento del clico renal.

Droga Clase Dosis en Adulto Efectos Adversos Contraindicaciones

Ketorolac

Diclofenac

Meperidina

Sulfato demorfina

Paracetamolcon codena

Desmopresi-na

DAINE

DAINE

Opiceo

Opiceo

Opiceo + DAINE

Hormonal

Dosis de carga: 30-60 mg IV o IM. Man-tenimiento 15 mg IVo IM c/6 hs o 10 mgc/4-6 hs VO (mx. 40mg/da). No debe exceder los5 das de tratamien-to.

50 mg c/8-12 hs VO

1 mg/kg IM c/ 3-4 hs

0.1 mg/kg IM o IV c/4 hs

600 mg de paraceta-mol + 60 mg decodena c /4-6 hs VO

40 ug / dosis enspray nasal (si unanica dosis es ine-fectiva luego de 30minutos considerarDAINEs u Opiceos)

Comunes: dispepsia, nu-seas, dolor abdominal dia-rrea, cefalea, vrtigo, som-nolencia, hipertransamina-semia, acfenos, dolor einflamacin en el sitio deinyeccin.Raros pero graves: anafila-xis, sangrado gastrointes-tinal, insuficiencia renalaguda, broncoespasmos,nefritis intersticial aguda,Stevens-Johnson, agranu-locitosis.

Trombocitopenia, ms losdescriptos en ketorolac(similar).

Comunes: vrtigo, seda-cin, disforia, nuseas,vmitos, sequedad demucosas, escotomas cen-tellantes, retencin urina-ria, hipotensin, agitacin,desorientacin, constipa-cin, flushing.Raros pero serios: depre-sin respiratoria, convul-siones, arritmia, shock,paro cardiorrespiratorio.

Espasmo biliar, leo paral-tico, megacolon txico,aumento de la presinintracraneal, miosis, bradi-cardia, ms los descriptosen meperidina (similar).

Comunes: Escotomascentellantes, sedacin,vrtigo, constipacin, nau-seas, vmitos, hipoten-sin, erupcin cutnea,espasmo biliar, retencinurinaria, miosis.Raros pero serios: panci-topenia, trombocitopenia,dao heptico, depresinrespiratoria, anemia hemo-ltica, neutropenia.

Comunes: cefalea, rinitis,nuseas, vrtigo, epistaxis.Raros pero serios: hipona-tremia, intoxicacin hdri-ca, convulsiones, anafila-xis, trombosis.

Absolutas: hipersensibili-dad, enfermedad ulcero-pptica activa, ACV hemo-rrgico, lactancia materna,3er. trimestre del embarazo.Relativas: edad avanzada,HTA, ICC, deplecin devolumen, plipos nasales.

Similar a los descriptos enketorolac.

Absolutas: hipersensibili-dad, uso de Inhibidores dela monoaminooxidasa den-tro de los 14 das.Relativas: falla renal, fallarespiratoria, epilepsia, fallaheptica, hipotiroidismo,edad avanzada.

Absolutas: hipersensibili-dad, leo paraltico.Relativas: EPOC, enferme-dad biliar, alcoholismo.

Absolutas: Hipersensibili-dad.Relativas: Deficiencia deglucosa-6-fosfato deshidro-genasa

Absolutas: hipersensibili-dad, enfermedad de vonWillebrand tipo II.Relativas: HTA, cardiopataisqumica, hiponatremia,riesgo de trombosis, edadavanzada o muy joven.

Modificado de Teichman.102 Abreviaturas: ICC: insuficiencia cardaca congestiva, HTA: hipertensin arterial, DAINEs:drogas analgsicas antiinflamatorias no esteroideas, COX-2: inhibidores de la ciclooxigenasa 2, IAM: infarto agudo demiocardio, ACV: accidente cerebro vascular, EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crnica. VO: va oral, IV: intra-venoso, IM: intramuscular. El cuadro original contena al rofecoxib, que fue recientemente retirado del mercado debi-do al riesgo incrementado de cardiopata isqumica.



avalan su utilizacin, por lo que no se reco-mienda su uso rutinario.El suministro de calor local (42C) en abdo-men y flanco es un tratamiento efectivo deldolor y las nuseas asociadas al clicorenal.104

En un estudio reciente la adicin de un blo-queante de los canales de calcio (nifedipina,30 mg/da) para relajar el msculo ureteral,metilprednisona (16 mg/da durante 5 das)para reducir el edema local a travs de suaccin anti-inflamatoria, antibiticos para pre-venir o tratar las infecciones urinarias, y para-cetamol para el dolor redujo la necesidad denarcticos, increment el pasaje de los litos,disminuy los das necesarios para la expul-sin, las visitas a las salas de emergencia ylas intervenciones quirrgicas, con efectoscolaterales similares a los tratamientos con-vencionales.105

Tambin se utilizan los antagonistas de losreceptores alfa-1 adrenrgicos para disminuirel tono y la frecuencia y forzar la peristalsis.Pueden ser utilizadas las siguientes drogas:tamsulosina 0.4 mg/da, terazosina 5 mg/da,o doxazosina 4 mg/da.106

2. Descartar infeccin urinaria ya que el cua-dro clnico de pielonefritis aguda es el princi-pal diagnstico diferencial del clico renal. Lapresencia de litiasis es un factor predisponen-te de infeccin urinaria, y, las infecciones uri-narias por Proteus sp. pueden generar litiasisde estruvita (litiasis infecciosa). La presenciade leucopiocituria en el sedimento urinario noes diagnstica de infeccin urinaria, pero esorientadora si el paciente presenta fiebre.Tampoco son diagnsticos la presencia dedisuria, polaquiuria y tenesmo, ya que puedenser causados por la hematuria, por la presen-cia de cristales (arenillas) o por un clculoenclavado en la unin urtero-vesical. Deberealizarse urocultivo en todo aquel paciente enque se sospeche infeccin urinaria. Ante susospecha debe tratarse inicialmente en formaparenteral y emprica, para luego continuar deacuerdo al antibiograma, rotando a va oral

ante la evolucin favorable. La duracin deltratamiento no debe ser menor a 14 das.

3. Promover la eliminacin espontnea delclculo. Esto se puede lograr provocando unaumento del volumen diurtico con hiperhi-dratacin. No se recomienda la hiperhidrata-cin hasta que el dolor est adecuadamentecontrolado. Cuando la piedra presenta un di-metro menor de 6 mm la posibilidad de elimi-nacin espontnea es superior al 90%. Eltiempo de eliminacin vara de 8 a 22 das. Enlas litiasis iguales o mayores a 6 mm la posi-bilidad de eliminacin espontnea disminuyecon el aumento del dimetro; cuando stesupera los 10 mm es poco probable su elimi-nacin. Dos tercios de las eliminacionesespontneas suceden dentro de las 4 sema-nas de producido el clico. Si no se produjoeliminacin espontnea en 2 meses, es pocoprobable que luego se produzca. Se reco-mienda realizar controles con mtodos deimagen (DRV en radio-opacos o TAC en radio-lcidos y/o ecografa en ambos) para consta-tar el movimiento del clculo en la va urinariacada 2-3 semanas. Si no hay movimiento enun perodo de 1 mes la posibilidad de elimi-nacin es prcticamente nula.

En los pacientes con diagnstico de litiasisrica se recomienda realizar en el perodoagudo alcalinizacin de la orina con citrato depotasio, ya que esta maniobra teraputicacontribuye a disminuir el tamao del lito favo-reciendo su eliminacin.

Criterios de internacinSe recomienda internar a los pacientes con: Dolor incontrolable o con ms de 3 das deevolucin.

Vmitos incoercibles. Sospecha de infeccin del rbol urinario. Deterioro de la funcin renal y/o monorre-nos.

Indicaciones al altaEl paciente debe aumentar la ingesta de agua



y filtrar la orina a fin de recuperar el lito parasu posterior estudio fsico-qumico.Luego del episodio agudo, debe realizar unaevaluacin clnico-metablica en formaambulatoria. Siempre debe explicarse la altaposibilidad de recidivas.

Evaluacin del paciente con clculos rena-lesDebido a la alta tasa de recurrencias (ms dela mitad de los pacientes tienen una recidivadentro de los 10 aos que siguen al primerepisodio calculoso) es recomendable haceruna evaluacin metablica de cualquierpaciente que ha tenido un clico renal, sobretodo si presenta varios FR.107

La prevalencia de trastornos metablicos enformadores de clculos es alta: en nuestropas oscila entre 70 y 92%.16,17,108,109 La fre-cuencia de anomalas es semejante enpacientes con un primer episodio y enpacientes con recurrencias.110 El rendimientodel estudio es alto: al evaluar 1.270 pacientesambulatorios, el grupo de Pak pudo definir lasalteraciones metablicas en 94% de loscasos; 41% tenan una sola anormalidad,mientras que 59% tenan ms de un trastor-no.111a

Si bien existen diferentes protocolos de estu-dio, desde hace un tiempo se ha consensua-do estudiar al paciente litisico con su dietahabitual y de ser posible con recoleccin dedos muestras de orina de 24 horas, dado queesto permite promediar ambos valores y dedisminuir as la posibilidad de error por varia-bilidad.111b

El procedimiento es relativamente sencillo yexpeditivo: se requiere una extraccin de san-gre en ayunas para medicin de calcemia,fosfatemia, creatininemia, ionograma srico yuricemia; en algunos pacientes que presentanhipercalcemia se mide tambin el nivel sricode hormona paratiroidea (PTH). Adems, seestudia la composicin urinaria en orina de 24horas midiendo volumen, creatinina, calcio,fsforo, ionograma, cido rico, oxalato,citrato y magnesio; en orina fresca matinal se

determina el pH. Bsicamente con estosdatos se establece si hay exceso de promo-tores de la cristalizacin (calcio, oxalato,sodio, rico), o dficit de inhibidores (citrato,magnesio). De estas mediciones se puedederivar algn otro parmetro til, como lareabsorcin tubular de fsforo y la tasa dedepuracin de creatinina. Hay nomogramasque permiten calcular la concentracin delcido rico no disociado a partir de la urico-suria (expresada en mg/l) y el pH urinario.En pacientes que eliminan piedras de fosfatoclcico, conviene tener en cuenta la posibili-dad de la existencia de una forma leve de aci-dosis tubular renal; en un estudio sistemticose hall este trastorno en 35% de talespacientes.112 stos suelen tener pH urinarioconsistentemente por encima de 6.2; en casode sospecha debera procederse a una prue-ba de acidificacin urinaria con cloruro deamonio o con furosemida.Si el laboratorio posee un programa de com-putacin ad hoc, los datos mencionados yalgunas determinaciones auxiliares (sulfaturia,amoniuria, etc.) se cargan en una computado-ra, y se puede calcular la energa libre paracristalizacin de algunas especies salinas quecomnmente forman los clculos renales(oxalato de calcio, fosfato de calcio o brushi-ta, cido rico, urato de sodio, estruvita,hidroxiapatita), y la sobresaturacin relativade la orina. Estos programas de computaciniterativa suelen ser variantes del desarrolladopor Werness y col. en la dcada de los 80.113

Los valores de referencia de promotores einhibidores de la cristalizacin se dan en laTabla 8. Estos valores sirven slo como orien-tacin, y cada laboratorio debera tener susrangos de referencia derivados del estudio dela poblacin normal local.En pacientes obesos o muy delgados, sesuele tomar como tope de calciuria normal lacifra de 4 mg/kg.da (este criterio se siguetambin en nios). Sin embargo, hay autoresque discrepan, argumentando que la satura-cin urinaria para oxalato de calcio dependede las concentraciones urinarias del anin y el



nica alteracin o asociada a otras anormali-dades bioqumicas; las ms frecuentes sonhipercalciuria, hipomagnesuria y pH urinariopersistentemente cido. Dentro de la poblacin peditrica con litiasisrenal, la hipocitraturia es una de las alteracio-nes mas prevalentes junto con hipercalciuria ehiperoxaluria.115,116

La frecuencia y el tipo de alteraciones meta-blicas son semejantes en pacientes que for-man litos de fosfato clcico y en aqullos conlitiasis oxaloclcica.112

Prevencin de las recurrencias

DietaCiertos hbitos nutricionales como bajaingesta de calcio, alta ingesta de oxalato, pro-tena animal y sodio, y baja ingesta de fluidos,como ya se mencion, suelen preceder el pri-mer episodio litisico y favorecen las recu-rrencias.24

Se acepta que, en sujetos normales, la calciu-ria aumenta en 40 mg por cada 2,3 g de sodioingerido, y en 1 mg por cada gramo de prote-na dietaria.117 Los pacientes hipercalciricospresentan incrementos considerablementemayores.118

Una de los primeros consejos que los mdi-cos solan dar a los pacientes con piedras cl-cicas era el de restringir la ingesta de leche yderivados. Sin embargo, como ya se explic,ello resulta contraproducente: la escasa con-centracin de calcio en la luz intestinal nopermite la formacin de oxalato de calcio(inabsorbible) y deja oxalato libre para suabsorcin y ulterior eliminacin urinaria. Losdatos epidemiolgicos son claros: las dietasbajas en Ca favorecen las recidivas litisi-cas.41 El consejo prctico a dar es que se con-suman 1-2 porciones de lacticinios diaria-mente, evitando los quesos muy salados.La restriccin de sal es esencial, ya que lanatruria elevada favorece la hipercalciuria, y laalta concentracin de sodio urinario contribu-ye a la sobresaturacin urinaria y a la precipi-

Calciuria: hasta 300 mg (varones); hasta 250mg (mujeres)

Oxalaturia: hasta 44 mg

cido rico total: hasta 750 mg (mujeres);hasta 800 mg (varones)

bien: hasta 600 mg/24 horas (ambos sexos)

cido rico no disociado: hasta 100 mg/l

Magnesuria: ms de 70 mg/24 hs

Citraturia: ms de 320 mg/25 hs (ambossexos)

bien: ms de 400 mg/g creatinina (varones);ms de 300 mg/g creatinina (mujeres)

Creatininuria: 17,22,8 mg/kg (mujeres),22,14,7 mg/kg peso (varones)

Reabsorcin tubular de fsforo: ms de 82%

pH urinario persistentemente cido: < 5,5 (enorina matinal)

Tabla 8. Valores de referencia de componentes uri-narios, en orina de 24 horas.16,17,111b

catin, y que ello es independiente de la masacorporal de paciente.La hipercalciuria es frecuente entre formado-res de piedras urinarias: en series ms anti-guas, la prevalencia del trastorno era de 40-50%; en series ms recientes de pases occi-dentales trepa al 80% (la frecuencia de hiper-calciuria en la poblacin general es muchomenor: < 10%). La frecuencia reportada de hiperoxaluria varamucho en las diferentes series; en la Argenti-na la prevalencia oscila entre 1 y 24%.16,17

La prevalencia de hipocitraturia vara segnlas diferentes series, probablemente debido afactores genticos y medioambientales. Ennuestro pas se ha observado una prevalenciadel 23%, presentndose en el 4,4% comonica alteracin y en el 18,6% asociada aotras alteraciones.17 En los EUA su prevalen-cia es del 31% (como nica alteracin en 4%y asociada a otras alteraciones bioqumicasen 27%).111 En un estudio multicntrico deBrasil la hipocitraturia tuvo una prevalenciadel 62%, y fue la causa ms frecuente de li -tiasis renal, superior a la hipercalciuria.114

La hipocitraturia se puede presentar como



tacin de cristales. Su consumo no debeexceder los 3 g diarios.119

El consumo diario de protenas (sobre todo deorigen animal) no debera exceder 0,8-1,0g/kg de peso terico ideal. Debe acotarse la ingesta de alimentos ricosen oxalato: chocolate, man, espinaca, remo-lacha, ruibarbo.El consumo de dosis altas de vitamina C (>2g/da) puede asociarse con mayor riesgo liti-sico.24,120 Uno de estos autores ha visto unpaciente que formaba clculos luego de per-odos de mucho consumo de kiwi, fruta conalto contenido de cido ascrbico.121

Un estudio italiano compar el impacto sobrela saturacin urinaria y sobre la tasa de recidi-vas de una dieta restringida en calcio (400mg/da) con otra normoclcica (1.200 mg),pero restringida en protenas (56 g/da) y ensal (2,9 g/da), ambas con un consumo de 2-3 litros diarios de agua, segn la estacin.Ambas dietas disminuyeron la saturacin uri-naria para oxalato de calcio, pero ms lo hizola dieta normoclcica, ya que la restringida encalcio hizo aumentar la oxaluria. Y la tasa derecidivas al cabo de 5 aos de seguimientofue significativamente menor en el grupo condieta normoclcica.122 En un metaanlisisrecientemente publicado, este trabajo es elnico considerado suficientemente significati-vo entre otros que exponen resultados deintervenciones dietarias en pacientes litisi-cos.123

El mismo grupo italiano, en otro reciente estu-dio a corto plazo y en medio centenar depacientes con hiperoxaluria leve, comprobque la misma dieta disminuy significativa-mente la excrecin urinaria de oxalato (de 50a 35 mg/da, en promedio).124 Algunos traba-jos recientes sugieren que los alimentos pro-biticos seran tiles para reducir la oxalu-ria.126

La terapia hdrica, es decir, la ingesta desuficiente lquido como para asegurar unadiuresis de 2-3 litros diarios es una recomen-dacin clsica, y aparentemente bien funda-da.123,125 Conviene que el fluido ingerido sea

agua, y preferentemente agua de red, conbajo contenido salino. Las aguas mineralesricas en sodio deberan evitarse. Los consu-midores de gaseosas en abundancia tienenmenos recurrencias cuando disminuyen suconsumo.123 Si bien lo ideal es que sea ellquido ingerido sea agua, aquellos pacientesque no la toleran pueden hidratarse con cual-quier otra bebida; lo importante es manteneruna diuresis abundante para reducir la sobre-saturacin de las sales que favorecen la for-macin de clculos. Algunos centros promueven el consumo debebidas conteniendo citrato de potasio, quemejoraran la composicin qumica de la orinams que las que contienen cido ctrico ocitrato de sodio.126 En los deportistas, el con-sumo de una bebida hidratante (Gatorade)para reposicin del fluido corporal perdidopor diaforesis no parece ofrecer ventajasdesde el punto de vista de la saturacin uri-naria sobre el agua.127

En pacientes con hipocitraturia, el consumode frutas y vegetales aumenta significativa-mente la excrecin de citrato.128,129

Adems, la ingesta de moderada cantidad dejugos de fruta ricos en citrato podra contri-buir a normalizar la composicin urinaria. Porresonancia magntica nuclear se ha compro-bado que el jugo de ctricos especialmenteel de pomelo y el de anan tienen abundan-te citrato (7-13 mg/l).130

Los jugos ctricos (naranja, limn, lima)aumentan la excrecin de citrato. La compa-racin de jugo de naranja (1,2 l/d) con 60mEq/d de citrato de potasio mostr que laexcrecin de citrato fue similar; sin embargo,el jugo de naranja no disminuy la saturacinurinaria de oxalato de calcio, lo que s se logrcon citrato de potasio. La explicacin proba-blemente es que el jugo de naranja tiene vita-mina C que se metaboliza a oxalato.131 A suvez la terapia con limonada (2 l/d) comparadacon 40 mEq/d de citrato de potasio mostr unincremento significativo en la excrecin decitrato en ambos grupos, pero los pacientesque recibieron citrato de potasio tuvieron un



aumento significativo en la excrecin de citra-to en relacin a los que tomaron limonada; elpH urinario no se modific con la limonada.132

En otros estudios no se observ un resultadopositivo con la limonada.133a

La fibra diettica puede contribuir a disminuirla calciuria en sujetos con hipercalciuriaabsortiva. Se han usado con fines teraputi-cos los salvados de arroz, de maz y deavena. Debe evitarse el salvado de trigo, ricoen fitatos que se metabolizan a oxalato.24

La dieta en el paciente litisico debe estardirigida a evitar excesos en la ingesta deaquellos nutrientes relacionados a la altera-cin metablica hallada; a su vez, debe con-siderar las preferencias alimentarias delpaciente para asegurar su cumplimiento.Creo que es importante dejar el concepto queno hay que restringir todos los alimentos enlos litisicos sino los que estn relacionados ala alteracin o alteraciones que presenta.133b

Tratamiento mdico de la urolitiasisEl tratamiento de la urolitiasis, con cambiosen el estilo de vida y la dieta, y la intervencinfarmacolgica cuando es preciso, puede dis-minuir significativamente la tasa de recidivasde los clculos renales, que es naturalmentealta.133c

Tratamiento farmacolgico de la hipercal-ciuriaLa hipercalciuria idioptica es una de las ano-malas metablicas hereditarias ms frecuen-tes. Se han informado ndices de prevalenciaen poblacin sana entre el 2,9% y 6,5%.15

El 80% de los litos contienen calcio. El 40-60% de los formadores de piedras de calciopresentan hipercalciuria.18 La hipercalciuriacontribuye a la formacin de piedras tanto ennios como adultos.14

El tratamiento farmacolgico se encuentraindicado: a) cuando las medidas conservado-ras, incluyendo las modificaciones dietarias,han demostrado inefectividad en controlar laformacin de piedras; b) cuando el pacienteha formado por lo menos una piedra durante

los 3 aos precedente

nefrolitiasis. fisiopatología, evaluación metabólica y manejo terapéutico (dres. sánchez,...

Documents