mucosa oral

Casariego Zulema J.Inmunologa de la mucosa oral: Revisin

AVANCES EN ODONTOESTOMATOLOGA/239

RESUMEN

Durante los ltimos 50 aos numerosas publicaciones han tratado de explicar los cambios inmunolgicos enrelacin con exclusivas o determinadas enfermedades.El objetivo de esta presentacin es realizar una revisin sobre lo publicado hasta el momento sobre la respues-ta del sistema inmune innato y adaptativo en relacin con la mucosa oral, un panorama sobre el rol o roles delas clulas inmunes, citoquinas, receptores, factores de crecimiento y otros productos secretorios y el losdistintos elementos inmunolgicos que actan sobre la mucosa oral asociados con los estados de salud,inflamacin, stress crnico, desregulacin inmune, longevidad tolerancia inmune e inmunosenescencia.

Palabras clave: cambios inmunolgicos, desregulacin inmune-tolerancia-inmunosenescencia.

SUMMARY

During the last 50 years several papers have been put forward to explain induce immunological changes inrelationship with exclusive or determinated oral diseases.The objective of this presentation is to make a rewie about what is published at the moment about of innatedand adaptative immune response, in relationship with oral mucosa, and an overwie of the role (s) of immunecells, cytoquines, receptors, grow factors, and other secretory products associated with health, inflammation,chronic stress, Immune dysregulation aging, inmuno tolerance and inmunosenescence.

Key words: Chronic stress-dysregulation-aging-immunosenescence.

Fecha de recepcin: 15 de enero de 2012.Aceptado para publicacin: 15 de abril de 2012.

* Ex Profesora Acadmica de Patologa y Clnica Estomatolgica de la Facultad de Odontologa de laUniversidad de La Plata.Profesora Acadmica de Farmacologa y Teraputica de la Facultad de Odontologa de la Universidad deLa Plata.Directora de la Carrera de especializacin de Clnica Estomatolgica de la Pontificia Universidad CatlicaArgentina. Buenos Aires.Docente invitada de Infectologa, de la Facultad de Medicina de Buenos Aires, Unidad en el Hospital deAgudos Juan A. Fernndez Buenos Aires.

Casariego Zulema J. Inmunologa de la mucosa oral: Revisin Av. Odontoestomatol 2012; 28 (5): 239-248.

Inmunologa de la mucosa oral: RevisinImmunology of oral mucosa: A review

Casariego Zulema J*

Esta presentacin tiene como objetivo revisar el com-portamiento de sus estructuras, especialmente de lamucosa bucal, relacionndolas con los diferenteselementos del sistema inmune, en diferentes esta-dos fisiolgicos.

Es digno de destacar tres caractersticas fundamen-tales de la mucosa bucal y dems estructuras veci-nas que por su complejidad explican la pluralidaddel sistema inmune a este nivel. Primero: todas ellasse encuentra lubricadas por un fludo nico, la sali-

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va, la cual posee elementos inmunolgicos propios.Segundo: la mucosa bucal recubre en gran parte alos huesos maxilares, nicos huesos en los mamfe-ros que poseen piezas dentarias y que conformanotro rgano, el periodontal. Tercero: desde la sextasemana de vida intrauterina comienzan a formarselos folculos dentarios, que bajo ciertas circunstan-cias pueden originar los tumores odontognicos,tambin nicos en el tejido seo general.

De tal modo que se ve la necesidad de repasar so-meramente las diferentes estructuras de la mucosaoral con:1. Sus clulas epiteliales, los queratinocitos., la

membrana basal (MB) y sus protenas, el tejidoconectivo y matriz extracelular (MED) en su rela-cin con el sistema inmunolgico innato en unaprimera visin.

2. La relacin de los elementos mencionados ante-riormente con los diferentes representantes delSistema Inmune adaptativo, linfocitos T y B, c-lulas mastoides, anticuerpos, citoquinas, interleu-quinas, factores de crecimiento y transmisin, etc.

3. Interrelacin con la microflora saprfita y pat-gena, receptores Toll, molculas de adhesin, sa-liva, sistema de mieloperoxidasa.

4. Mecanismos de tolerancia oral.5. Referencias a algunas enfermedades bucales de

base inmunolgica6. Aging e Inmunosenescencia de los tejidos bu-

cales.

LA SUPERFICIES MUCOSAS EN LOSMAMFEROS, EN GENERAL, ESTNPROTEGIDAS POR EL SISTEMA INMUNE

La mucosa bucal se presenta constituida por el epite-lio y el tejido conectivo, separados por la membranabasal (MB). Funciona como una barrera protectora atravs de su estrato crneo. En las zonas ms delga-das posee interesantes propiedades absorventes. Elestrato granuloso ayuda a frenar la colonizacin extraoral y el estrato espinoso, con la incorporacin delcomplejo plasma-membrana-desmosomas, represen-ta un mecanismo de conservacin de la estructura. Sialguno de estos elementos se alteran, pueden apare-cer enfermedades inflamatorias, autoinmunes y/oneoplsicas benignas o malignas.

Las caractersticas de la inmunidad en la mucosaoral conforman un panorama especial (1).

Si comenzamos por considerar a los queratinocitos,ante una injuria reaccionan expresando citoquinas: laInterleuquina 18 (IL-18), la cual es una mediadora deinflamacin en la inmunidad innata, la IL-37 y las Betadefensinas, en respuesta a estmulos inflamatoriosprovenientes de lipopolisacridos (LPS), de cidolipoteitoico o de interfern (IFN). Se adjudica tambina los queratinocitos la secrecin de la interleukina beta1 (IL-1B) y la IL-6, el factor de Necrosis Tumoral (TNFalfa) y el factor estimulante de colonias de granuloci-tos y macrfagos (TGM-CSF), elementos inmunol-gicos presentes del sistema adaptativo (2).

Una de las actividades biolgicas ms importantesde la IL-1 es la capacidad de activar los linfocitos Tmediante el aumento de la produccin de IL-2 y susreceptores. Recordamos que la IL-1 estimula ade-ms la adherencia celular endotelial de los leucoci-tos mediante el estmulo de las molculas de adhe-sin I-CAM, V-CAM y Selectina I, importantes en elmantenimiento y la intercomunicacin de las clulasepiteliales (32).

La interleukina 6 (IL-6). media a la vez la activacin,el crecimiento y diferenciacin de las clulas T.

El factor de necrosis tumoral, es una citoquina, pro-cesada por los neutrfilos, mastocitos, linfocitos,NK, clulas endoteliales y por los queratinocitos.Constituido por dos protenas homlogas, alfa ybeta, el Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-alfa)es el factor estimulante de colonias de granulocitosy macrfagos (TGM-CSF) (1), potentes activadoresde neutrfilos para la adherencia, quimiotaxis, de-granulacin y estallido respiratorio, factores decisi-vos en la inflamacin.

Se ha adjudicado a los queratinocitos adems, laproduccin del factor transformante de crecimientobeta (TGF-beta) con sus receptores. Este pptido,desempea efectos estimuladores e inhibidores ennumerosos tipos de clulas. Es un estimulante im-portante de fibrosis y promueve la cicatrizacin delas heridas, por lo cual, su presencia es relevantepara la mucosa bucal. Por ltimo, la interleukina 8(IL-8) y la IL-33, sta ltima expresada en clulas



epiteliales bronquiales, fibroblastos clulas del ms-culo liso, macrfagos, y CDs, tambin se expresanen los queratinocitos.

Los epitelios, por medio de su membrana basal, serelacionan con la matriz extracelular (MEC) a la cualactualmente se le reserva un papel inmunolgicorelevante por su relacin con la inflamacin, la repa-racin de los tejidos, la alergia, la autoinmunidad,las infecciones, la necrosis, la lisis y la apoptosis.

Las membranas citoplasmticas y los citoesqueletoscon sus protenas desmoglobina y dermocolina, seasocian a los filamentos intermedios y mantienen laintegridad estructural de las clulas. En el tejido co-nectivo de la mucosa oral, los colgenos y las pro-tenas como las fibronectinas, los proetnglicanos, lalaminina, la tenascina, la vitronectina y, en especialla elastina, inducen la migracin quimiotctica delos pptidos y segregan enzimas lticas y radicaleslibres, ante una agresin (4).

El heparn sulfato, tambin presente en el conectivosubepitelial de la mucosa bucal y asociado al col-geno y dems protenas de la matriz extracelular(MEC), modifica las propiedades de las membranasextracelulares, de sus propias clulas y de la mem-brana basal (MB), llevando a la creacin de un nuevoorden en sus clulas basales. La proliferacin delheparn-sulfato puede activar la funcin de las clu-las presentadoras de antgenos, pegar o unirse afactores de crecimiento, a quemoquinas y citoqui-nas, presentar mediadores de inflamacin en su for-ma activa a los fibroblastos y, facilitar la asociacincon linfocitos T y los leucocitos (la incorporacinintra citoplasmtica de los desmosomas y su defec-to en la adhesin intercelular es un fenmenoubquitos exhibido por los queratinocitos epitelialesbajo condiciones patolgicas) (5).

Hoy en da se interpreta el sistema inmunolgico com-puesto por elementos que estn viviendo y actuandocontnuamente en los estados de normalidad y salud,de enfermedad o inflamando (inflamaging) (6),defendiendo, agrediendo, tolerando y envejeciendo(aging) (7). Por lo cual, para mantener el equilibriobiolgico de las estructuras de la mucosa bucal senecesita que este sistema funcione a escala molecu-lar, discriminando entre lo propio y lo ajeno, entre lo

agresivo y lo aceptable, entre el todo y la molcula,respondiendo en forma evolutiva ante un medio inter-no y externo complicado.

La superficie mucosa oral est integrada por un sis-tema inmune altamente desarrollado y especializa-do, llamado tejido linfoide asociado a las mucosas(MALT) (8). Recordar la localizacin de centrolinfoideos no solo en el orofarins (amgdalas) si notambin en el paladar (lmite entre el duro y blando)y gngiva adherente vestibular, palatinal y lingual yglndula partida principalmente) (9).

La mayora de los linfocitos intraepiteliales de lasmucosas en los seres humanos son los T y la ma-yora CD8+. Estos muestran una diversidad limita-da de receptores para antgenos, por lo cual son deuna especificidad limitada, diferente a la mayorade los linfocitos. Adems de linfocitos dispersos, elsistema inmunitario de las mucosas contiene teji-dos linfticos organizados a imagen de las placasde Peyer del intestino delgado y de los folculos lin-fticos del bazo (10).

La respuesta inmunitaria a los antgenos orales esdiferente de las respuestas en otras localizaciones.As, las altas concentraciones de anticuerpos de IgAasociados a los tejidos mucosos y, la tendencia atravs de antgenos proteicos a inducir tolerancia envez de activacin de los linfocitos T, distingue a lamucosa bucal (11).

Considerando que en el medio bucal intra y extrace-lular existe un campo afectado por una invasinmicrobiana saprfita constante, a la cual se agreganocasionalmente distintos grmenes patgenos, elcontnuo trfico de neutrfilos provenientes de loscapilares gingivales en el surco gingival son atradospor los pptidos del biofilm de la placa dental y porla IL- 8 del epitelio gingival, estables en la mayorade los individuos, que mantienen la homeostasis delentorno. En un organismo inmunolgicamente pre-dispuesto se producen infecciones.

Est comprobado que existen competencia genti-ca, mutaciones y sntesis de los pptido glicanos atravs de los receptores de las bacterias. stos seligan por un lado a las pieza dentarias y a la mucosaperifrica y adherente o sea la gngiva, y por el otro



a las molculas de la saliva. Los microorganismosestimulan las reacciones inmunitarias innatas en loscuellos gingivales de las piezas dentarias y sintetizanlas citoquinas inflamatorias. La combinacin de mi-crobios y citoquinas, activan a las clulas dendrti-cas CD las cuales pierden su adhesin a los epiteliosy comienzan a expresar un receptor de quimocinasdenominado CCR7, especfico para las citoquinasque son producidos en las zonas T de los ganglioslinfticos (12). Estas clulas fragmentan a los antge-nos en pptidos y los presentan asociados con lasmolculas de superficie del CHM II, como ya se co-noce, a los linfocitos T.

Las clulas dendrticas, localizadas en el rea de lasclulas T de los rganos linfoides secundarios, inclu-yen una expresin de alta densidad en la superficiede CD40, CD83, molculas coestimuladoras (CD80y CD86) y el receptor de quemoquinas CCR7. Estasclulas presentadoras de antgenos CPA contribuyenen esta fase a la sealizacin de citoquinas produ-ciendo IL-1, IL-5, TNF alfa, IL-12 e IL-15 (28).

Al producir luego IL-12, resultan ser los mediadoresms eficaces para la diferenciacin de TH2 (impor-tante para que los antgenos puedan ser procesadospor los macrfagos produciendo una respuesta Th1.

En la sangre perifrica, las CD son heterogneas ycomprenden, por lo menos, dos subpoblaciones declulas inmaduras, clulas dendrticas mieloides(CDM) (DCM, CD11c+) y clulas dendrticasplasmacitoides (CDP) (DCP, CD123+). Difieren enmuchos aspectos fenotpicos y funcionales porqueprovienen de un linaje distinto y expresan diferentespatrones de receptores tipo Toll (TLR) y de recepto-res de citocinas. Secretan diferentes citocinas, seubican en rganos linfoides y no linfoides, y circulanen la linfa aferente. Por sangre perifrica llevan dife-rentes nombres segn su ubicacin:a) En regiones T dependientes de rganos linfoi-

des: Clulas interdigitantes.b) En centros germinales de los folculos secunda-

rios en reas de linfocitos B: CD foliculares.c) En rganos no linfoides: clulas de Langerhans

situadas en epitelios planos estratificados de piely mucosas.

d) En linfa aferente, se las conoce como clulasveladas.

e) En sangre perifrica: las CD son escasas.f) En otros rganos (corazn, hgado, parnquima

pulmonar, lmina propia del intestino): se deno-minan clulas intersticiales.

g) En cerebro, son clulas de la microglia que seasemejan a clulas dendrticas por su forma ypor sus marcadores de membrana) (13).

Tanto las clulas dendrticas plasmacitoides (CDP)como las de Langherans (CL), se encuentran en lacavidad bucal. Las CDP se encuentran de preferen-cia en la circulacin, desde donde migran directa-mente a los rganos linfoides secundarios. Tambinse ubican en el orofarins. Activadas, producen gran-des cantidades de IFN-. Cada CDP produce hasta1.000 veces ms IFN- que cualquier otra clula enel organismo. Las CDP tienen menor potencial comopresentadoras de antgenos, pero, tienen un com-promiso mayor en la induccin de las respuestastipo Th2. Juegan un papel importante en la protec-cin contra las infecciones producidas por virus ygrmenes oportunistas. Desde el punto de vista delos marcadores fenotpicos de las CD son muy hete-rogneas, pero todas son CD 205. CD 1 a y CD 1 b.Son tpicos de clulas de Langherans el CD207 y CD1c, y el CD 83 (14).

Coexistiendo con los elementos anteriormente men-cionados, es interesante reconocer especialmente enla mucosa oral, en el orofarins y en el rgano lingual,la presencia de receptores del sistema nervioso peri-frico, del tipo alfa y beta, especialmente los recep-tores Beta adrenrgicos cuya estimulacin y selecti-vidad son de importante consideracin y relacin coneste tema.

Los linfocitos B de las tonsilas contienen alrededorde 600 receptores Beta 2 por clula, y los linfocitosT, 200. Si se recuerda al receptor Beta 2 por su in-fluencia en la vasodilatacin muscular, en la estimu-lacin de la adenilciclasa para formar AMPc y comodilatador, a partir de la molcula intermediaria guannnucletido sensitiva para el influjo del Ca++), seentiende, debido a su estimulacin, que las muco-sas sean ms fluidas y sensibles, favoreciendo laaparicin de ms receptores Beta, que permanecengeneralmente escondidos o crpticos y que estndistribuidos en todo el tejido conjuntivo cerca de loscapilares mucosos orales.



Por lo cual, el aumento de receptores beta totalesde membrana produce aumento del estado de hi-persensibilidad (15).

Considerando a los mastocitos (16) existentes en eltejido subepitelial lingual, en las criptas amigdalinas,en las tonsilas y en la mucosa de las fauces, comoricos depsitos de receptores Beta 2, estimuladoresde los receptores Beta adrenrgicos y al 35AMPc,pueden inhibir el mucus, en caso de inflamacin einjuria a travs del hipofuncionamiento de las gln-dulas submucosas provocando xerostoma. Estnpresentes en el tejido conectivo, debajo de la MB enla mucosa oral y cercanos siempre a un capilar san-guneo. Si son estimulados, degranulan sus conteni-dos a travs de sus receptores. Responden, desde elpunto de vista inmunolgico al alergeno IgE (FceR1cross linking), al Antgeno IgG2a //IgG 4 (Fc gammaR cross linking), a las anafilotoxinas C 3 C5a y a laprotena bsica mayor del eosinfilo. La reaccin delmastocito a la sustancia P, a la Polimixina-B, a losvenenos, a la irradiacin y el calor y a las citoquinasIL-3 e IL-4 no es inmunolgica. La reaccin frente alos productos bacterianos, y virus lo realiza a travsde su receptor Toll-like). Recordemos que los grnu-los del mastocito contienen histamina, tryptasa,carbopptidos, quinasa, heparina y condroitn-sulfa-to-E. En su ncleo, la expresin de genes producenvarias interleuquina, como la IL-3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 y13, el factor de crecimiento de los macrfagos GM-CSF y el factor de necrosis tumoral TNF como losms reconocidos (17).

Los eosinfilos, si bien no pertenecen a la MEC, sonclulas circulantes que responden a la eotaxina me-diante sus receptores CCR-3, y participan en reac-ciones inmunolgicas de la mucosa bucal. La IL-5es la mayor protena eosinfila. Adems de estimu-lar la produccin de estas clulas y su liberacin enla mdula sea, incrementa su nmero y su secre-cin. Si bien estas caractersticas son de crucial im-portancia en los temas de alergia y anafilaxia, no sepuede obviar el hecho de las reacciones de sensibi-lidad de la mucosa bucal, juntamente con la prolife-racin de las clulas cebadas y el crecimiento de losmastocitos.

La integridad de la estructura mucosa, se logramediante la adhesin a nivel molecular llevada cabo

por las protenas de adhesin. Han sido identifica-das ultraestructuralmente en el espesor de la mem-brana celular y adyacentes a los componentes de laMEC. Interactan con los filamentos de actina, fibro-nectina, talina, vinculina y otras protenas del citoes-queleto manteniendo la estructura de los tejidos. Lasintegrinas situadas en las paredes de los vasos gran-des, expresan los marcadores alfa 5 beta 1 y alfa 5beta 3. mientras que las encontradas en los capila-res de las mucosa y submucosas. expresan alfa1 beta1 y alfa 2 beta 1. Requieren para la adhesin la pre-sencia de colgeno y laminina (presentes en la MBde los epitelios de las mucosas) (18, 19).

Los receptores de las celulares de la mucosa oralactan tambin como molculas de adhesin y desealizacin (20) y participan en la embriognesis,crecimiento y diferenciacin celular, en la reparacinde heridas, inflamacin y diseminacin metastsicaen caso de cncer de mucosa bucal. Durante la pre-sentacin antignica de las CPA, las integrinas seidentifican tambin como molculas accesorias,facilitadoras del reconocimiento antignico.

Integrando el compartimento intracelular y extracelu-lar, por medio de sus dominios intracitoplasmticos,el transmembranoso y el dominio extracelular, estasmolculas se expresan en distinta proporcin en lasclulas epiteliales y endoteliales, y para leucocitos, fi-broblastos y plaquetas sanguneas. Ellas son las Beta1 (CD29), Beta 2 (CD18), y Beta 3 (CD61) (21).

En la mucosa oral, las Selectinas (lectinas Ca++) seligan con oligosacridos o mucinas. En esta localiza-cin, se distinguen la L-selectina, que posee tres li-gandos: el CD34 o sialomucina endotelial, elMadCAM-1 endotelial de las placas de Peyer y anillode Waldeyer, y el GlyCAM-1 de los ganglios linfti-cos. El complejo cadherina E/catenina es el principalsistema de conexin entre las clulas epiteliales Lapresencia de la saliva, proveniente de las glndulassalivales que desembocan en la cavidad bucal juegaun rol preponderante en la salud de la mucosa bu-cal. En un ambiente heterogneo, con una poblacinmixta de microorganismos, la saliva mediante susenzimas, la lisozima y la lactoperoxidasa interrumpe laintegridad de las paredes microbianas. Por otro lado,El mayor anticuerpo que se encuentra en el fluidosalival es el sistema secretor de la inmunoglobulina A



secretoria (IgA-s). Dos molculas de IgA son sintetiza-das por las clulas plasmticas asociadas a las gln-dulas salivales. Esta inmunoglobulina A dimrica, seune por medio de su cadena J a un receptor, paraoriginar una forma polimrica que se une a las clulasdel epitelio de la membrana glandular. Este complejoes transportado a travs de las clulas epiteliales enuna vacuola endoctica y entra en el ducto de la gln-dula salival por su superficie luminar.

Ya enclavada en el receptor, segrega la IgA en la salivacon una porcin de la protena receptora. De las dossubclases de IgA, IgA1 y IgA2, la segunda es la quepredomina en la saliva (23).

Acompaando a la IgA-s se presentan tambin laIgG-s y la IGM-s las cuales inhiben la adherencia delos microorganismos a la mucosa, y neutralizan a losvirus. En la saliva, el sistema de las metaloproteina-sas es bactericida en presencia de H2O2 igualmenteque el sistema peroxidasa de las aglutininas. El 98%de los neutrfilos permanecen no reactivos, incapa-ces de fagocitar y alertas, durante el perodo de quie-tud inmunolgica (24).

Sintetizando, si consideramos una mucosa oral in-flamada, podemos adoptar y adaptar el conceptoque se produce un reclutamiento de todos los ele-mentos del sistema inmunolgico en la zona dondehubo una injuria, con el fin de eliminar aquello quelo provoca, involucrando una reaccin compleja deltejido conjuntivo vascularizado.

Si existe presencia microbiana, el reconocimiento delos microorganismos patgenos, portadores de susreceptores PAM, es llevado cabo por los receptoresToll, ubicados en las membranas de los neutrfilos, delos macrfagos y de las Clulas de Langerhans, dife-renciando a los patgenos de los saprfitos (25, 26).

La reaccin inmunolgica que comienza con la en-docitosis y fagocitosis de los antgenos por los neu-trfilos, los macrfagos y las clulas dendrticas enlos rganos linfoides o por las clulas de Langherans(27), sigue con su activacin y la expresin de TNFalfa, IFN gamma, e IL-2, estimulndose a la vez alos macrfagos y a los linfocitos citotxicos. La res-puesta humoral se presenta con secrecin de IgG,IgE, IgA y produccin de mastocitos y eosinfilos.

Usando el Interfern gamma, las clulas TH1 pue-den inhibir la funcin de las TH2. Si bien la inflama-cin aguda se caracteriza por alteraciones vascula-res, edema, e infiltracin neutroflica, la fagocitosisde los macrfagos promueve el estallido respiratorioy la activacin de la ciclooxigenasa e induce la de-granulacin de las clulas cebadas y la liberacin deHistamina. Al mismo tiempo se induce la sntesis decitoquinas pro inflamatorias como la IL-1 y la IL-6 yel TNF alfa por los monocitos (28) y, aumento y es-timulacin de los fibroblastos y de secrecin de lasIntegrinas Beta 2. stas, provocan la produccin deleucotrienes B4 y del cido 5 HETE.

En la cavidad bucal, las infecciones son en generalpersistentes y reflejan infecciones sistmicas comola de Tuberculosis, Sfilis, Lepra y micosis. Estos mi-croorganismos son de baja patogenicidad e inducenuna respuesta inmunitaria de hipersensibilidad. Enocasiones la respuesta inflamatoria en los tejidosbucales adopta la forma de un patrn morfolgicotipo lceras y ppulas formando placas, erosiones,lceras o granulomas como en el caso de la sfilis, otuberculomas, lepromas y en histoplasmosis y blas-tomicosis entre otras. Estos granulomas, verdade-ros laboratorios inmunolgicos, consisten en unaacumulacin microscpica de macrfagos transfor-mados en clulas epiteloides, rodeada por un collarde leucocitos mononucleares, principalmente linfo-citos y en ocasiones, clulas plamticas. Lasa lesio-nes en la mucosa bucal acompaan al resto del or-ganismo. Cada una de estas infecciones sistmicastienen un comportamiento inmunolgico diferente,desde la infeccin por Mycobacterium tuberculoso,con reaccin celular Th1 y abundante produccinde IFN gamma, a la lepra border line lepromatoide,con ausencia de ste y la lepra lepromatosa conestado de anergia (26).

TOLERANCIA INMUNOLGICA EN LAMUCOSA BUCAL

Conocindose a la tolerancia inmunolgica comola capacidad de bloquear la respuesta frente a unantgeno especfico con el cual el sistema inmunol-gico ha interaccionado previamente en condicionesparticulares, se reconoce este mecanismo en elmbito de la mucosa oral.



Entre todas las definiciones existentes de tolerancia,mencionamos aqu la que establece que, se conocecomo tolerancia inmunolgica la capacidad de blo-quear la respuesta frente a un antgeno (Ag) espec-fico o concreto, con el cual el sistema inmunolgicoha interaccionado previamente en condiciones es-peciales.

El sistema inmune de las mucosas en general y de lamucosa oral en particular est delicadamente con-formado para permitir ciertos antgenos, por ejem-plo los de los alimentos y aceptarlos, o sea, no reac-cionar contra ellos o forma tolerognica y, encambio, reaccionar desde el punto inmunolgicofrente a antgenos infecciosos.

Pareciera lgico que estos mecanismos de toleran-cia se centren en los linfocitos T debido al papelclave que stos tienen en la respuesta inmune.

Si consideramos los tres mecanismos de toleranciaque se adjudican a los linfocitos T, central, perifricae inmunolgica, se tendr especial atencin en lasseales que en la lmina propia los linfocitos CD4+TCR alfa beta, al interactuar con el Ag, producen unarespuesta inmune o supresin. En el primer caso, laactivacin del factor NF-kB es fundamental para eldesarrollo de la respuesta inflamatoria a nivel de lasmucosas. La entrada de Ags alimentarios desencade-nar el mecanismo de tolerancia oral con la induccinde anergia, eliminacin clonal y/o generacin de clu-las supresoras que liberarn el factor central,protagnico de tolerancia en las mucosas: el TGF-beta.

Si este factor se expresa en forma contnua o soste-nida, se producir un estado de respuesta perifricaTh1 y reaccin inmune por IgA a nivel local.

Esto significa que ante la presencia e injuria de unfactor infeccioso se producir una lucha entre laaparicin de las citoquinas proinflamatorias y lasrespuestas Th1 o Th2.

Ante la presencia de la flora microbiana oral mixta, elpredominio de las bacterias gram positivas se pre-sentan como inductoras de secrecin de IL-12 (pro-inflamatoria) mientras que las gram negativas esti-mulan con preferencia a la IL-10. Esta interleuquinaes inmunosupresora anti el desafo antignico.

Puede ocurrir tambin el silenciamiento por mediode los linfocitos CD8+, TCR gamma delta.

Sintetizando, la induccin de tolerancia oral parecefundamentarse en la induccin de anergia de lasclulas T. Este proceso es mucho ms complejo y noest an totalmente resuelto (27).

SUFREN LOS TEJIDOS DE LA CAVIDADBUCAL EL DETERIORO DE LA EDAD Y LASENESCENCIA?

El envejecimiento ha sido estudiado desde hace aos,habindose postulado varias teoras para explicarloRecientemente, la acumulacin de evidencias sugie-re que, los cambios en la comunicacin entre el sis-tema inmunolgico y el sistema nervioso. combina-ciones neuroendocrinas, el desgaste concomitanteo prdida de homeostasis y la resistencia al stress,podran ser las causas fundamentales de la senes-cencia fisiolgica, llamada hoy en da Aging (28).

En pacientes de edad avanzada observamos a diarioun incremento de vulnerabilidad a las infecciones, alcncer y a las enfermedades autoinmunes. Mucosaslaxas, msculos sin tono, incontinencia salival o porel contrario sequedad de boca (xerostoma), prdidadel gusto y otras tantas falencias acompaan a estesndrome neuro-inmuno-endocrino de la senescen-cia tambin en los tejidos de la cavidad bucal yanexos.

Aging es el resultado del dao acumulado por oxi-dacin deletoria en las biomolculas causadas por laalta reaccin de los radicales libres y especies reac-tivas de oxgeno ROS producidos en nuestras clu-las como resultado del uso de oxgeno (29).

Su teora se centra en el dao mitocondrial causadopor los radicales libres que producen una prdida deenerga biolgica que conduce a aging y a la muertede las clulas del organismo. El aumento de com-puestos oxidantes e inflamatorios y la disminucinde las defensas antioxidantes, aumentadas en lasclulas fagocticas, producira mecanismos intrace-lulares como la activacin de NF-kB en los leucoci-tos, afectando a las clulas especialmente a aquellasdel sistema regulador.



Borkan and Norris realizaron un estudio longitudinalsobre 1.000 pacientes de edad avanzada, llegando ala conclusin que con la edad decrecen las funcionesque son ms beneficiosas, tales como la respuestalinfoproliferativa de la actividad de los NK que nosprotege de clulas tumorales, una declinacin de laIL-2 quien regula la quimiotaxis y la fagocitosis y eladecuado nivel de ROS en los fagosomas.19-24 (30).

En particular, la toxicidad de los NK est asociadacon la edad y la longevidad. Mientras que baja NK, lacitotoxicidad est asociada con aumento de morbi-lidad y mortalidad 82-85 (31).

Evidencias acumulativas soportan la existencia decambios asociados con la edad en los componentescelulares del SI innato, incluyendo adems de losNK, a las clulas dendrticas CD y los fagocitos. Unaspecto de la inmunosenescencia es la reduccindel repertorio de las clulas CD8 debido a la acumu-lacin de las clulas T memoria y la reduccin de lasclulas T naive y la acumulacin de los CD8- parti-cularmente en el compartimento citotxico (32).

El distress psicolgico puede ser un importante fac-tor de riesgo para la inmunosenescencia (32).

En particular se hall que los gerontes (estrictamen-te saludables) estaban ms estresados ansiosos ydepresivos que los jvenes adultos. En paralelo conel stress psicolgico se observ que los ancianostienen un 45% ms de produccin de cortisol com-parado con adultos jvenes. Estos datos sugierenque gerentes sanos hay una activacin significativadel eje hipotalmico-pituitaria-adrenal. Severas pa-tologas asociadas con excesiva exposicin a gluco-corticoides (GC) incluyen atrofia de msculos, os-t eopo ros i s / h i pe rca l cem ia /h ipe r l i p i dem ia ,ateroesclerosis, diabetes tipo II y mayor depresin.

CONCLUSIN

La mucosa bucal merece sin duda un captulo pro-pio dentro de los estudios del sistema inmune.

Es de destacar que existen numerosos trabajos es-pecficos sobre el comportamiento del sistema in-mune en diversas enfermedades de la mucosa oral.

El mantenimiento de la homeostasis de la mucosabucal es particularmente problemtico ya que esten contacto permanente con un cantidad de micro-organismos y antgenos heterlogos como los ali-mentos. Las clulas de Langerhans (CL) y la varie-dad de clulas dendrticas plamocitoides (CDP) sonlas principales clulas presentadoras de antgenos(CPA) de los epitelios planos estratificados y por ende,tpicas de la mucosa oral. En ausencia de infeccinmigran en un estado de latencia inmadura a los r-ganos linfoides donde inducen un estado de irres-ponsabilidad antignica especfica o tolerancia. Me-diante varios mecanismos, inclusive la induccin declulas T reguladoras, desempean un rol de tole-rancia oral tanto de Ags completos como de ppti-dos. En la actualidad, ste es el principal rol que laInmunologa le confiere a este tejido. La interrela-cin con otras ciencias nos permite arribar a unconocimiento ms completo de los distintos elemen-tos inmunes en el mantenimiento de salud y el ma-nejo teraputico de las distintas lesiones y enferme-dades de la mucosa oral.

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