ANTIOXIDANTES Y ENVEJECIMIENTO

Dr en C. Genaro Gabriel Ortiz

Centro de Investigación Biomédica de Occidente

I M S SInstituto Mexicano del Seguro Social

& &

Tec. De Monterrey- -Campus Guadalajara

Guadalajara, Jalisco. México.

El envejecimiento

La vejez es un concepto ambiguo. Es el últimoestadío en el proceso vital de un individuo, y tambiéneste concepto define a un grupo de edad oeste concepto define a un grupo de edad ogeneración que comprende a un segmento de losindividuos más viejos de una población. Losindividuos más viejos de una población. Losaspectos sociales de los ancianos están influidos porla relación de los efectos psicológicos delenvejecimiento y de las experiencias colectivas y devalores compartidos de una generación con laorganización específica de la sociedad en la queorganización específica de la sociedad en la quevive.

Hay discrepancias en torno a que edad se consideray p qviejo en una determinada sociedad, ya que si somosestrictos, no hay una edad universalmente aceptadapara considerar a un individuo: viejo. Si entendemosel envejecimiento como un proceso dinámico yprogresivo es difícil de establecer el punto deprogresivo, es difícil de establecer el punto decuando se empieza a ser viejo. Por el contrario, estaetapa tiene un punto final: la muerte y al parecer lap p y pespecie humana es la única que tiene conciencia deello.

Fisiología del envejecimiento:

Envejecimiento:D l téDeletéreoProgresivoIntrínsecoHeterogéneoindividualIrreversibleIrreversibleUniversal

Quiero envejecer junto a ti…

Fisiología del envejecimiento:

Arbitrariamente se ha fijado la edad de ingreso a la j gvejez , 65 años en los PD y de 60 en los PED.Desde cuando inicia el envejecimiento?Finales de la década del los 20´s o comienzo de las 30´s.A los 80 años punto de separación del anciano jovenA los 80 años punto de separación del anciano-joven del anciano-anciano.Individuos frágilesgIndividuos vigorosos.Cambios envejecimiento-medio ambiente

En ejecimiento biológico?Envejecimiento; ¿biológico?Envejecer y morir son dos atributos que todo ser vivoEnvejecer y morir son dos atributos que todo ser vivo tiene que pagar a la evolución y especie a la que pertenece. Envejecer y morir son de los pocos acontecimientos ciertos fatales y seguros que nosacontecimientos, ciertos fatales y seguros que nos afectan en este mundo. Así nos calificamos de “mortales”. Sin embargo el hombre siempre ha sido g prebelde para aceptar esta desnuda realidad de aniquilamiento tanto de él como de su entorno.

UniversalidadNecesidadNecesidadFinalidad.

Teorías que Teorías que explican el

envejecimiento

Una de las primeras y más atractivas teorías seemitió en 1892 por Weismann esta de corteemitió en 1892 por Weismann, esta, de corteevolucionista nos explica el envejecimiento desde unpunto de vista de previsión: el envejecimiento y lap p j ymuerte obedecen a dos previsiones regidas por laevolución, la de no saturar el espacio vital y la de

t d t l t i ió d lasegurar en todo momento la nutrición de los seresvivos.

Teorías:

Goldtein y colaboradores han agrupado a las teoríasque explican el proceso de envejecer en dosque explican el proceso de envejecer en doscategorías:I. ESTOCASTICASII. NO ESTOCASTICAS

Las primeras afirman que el envejecimiento sería elresultado de la suma de alteraciones que ocurren enforma aleatoria y se acumulan a lo largo del tiempoforma aleatoria y se acumulan a lo largo del tiempo.Y las segundas suponen que el proceso deenvejecer estaría predeterminado.

Teorías:

Ambos grupos de teorías pueden serdreagrupados en:

Teoríasa) Molecularesb) Celularesb) Celularesc) Sistémicas.

Teorías:

Las teorías moleculares proponen que laexpectativa de vida de cualquier especie estaexpectativa de vida de cualquier especie estagobernada por genes que interactúan con elmedio ambientemedio ambiente.

Partamos de dos conceptos1) Individuos de una misma especie tienen1) Individuos de una misma especie tienenuna expectativa de vida similar2) Individuos de especies diferentes2) Individuos de especies diferentesmuestran expectativas de vida distintas.

Teorías:

Se asume que existe algún programa genético que determina la máxima expectativa de vida para cada especie. La base genética que soporta esta teoría es deducida en función de la duración de las tres fases de la vida: desarrollo, reproducción y senectud.

Teorías:

TEORÍAS MOLECULARES.1 RESTRICCION DEL CODÓN1. RESTRICCION DEL CODÓN2. MUTACIÓN SOMÁTICA3 ERROR CATASTRÓFICO3. ERROR CATASTRÓFICO4. REGULACIÓN GENÉTICA

Ó5. TELÓMEROS6. SOMA DESECHABLE

Ó7. PLEIOTROPISMO ANTAGÓNICO

Teorías Celulares:Teorías Celulares:

Estas teorías relacionan los cambios que se producen en los elementosque se producen en los elementos celulares, ya sean estructurales y funcionales con el paso del tiempofuncionales con el paso del tiempo.Efectos sobre las moléculas después pde su síntesis

ESTRÉS OXIDATIVO Y ENVEJECIMIENTOY ENVEJECIMIENTO

la hipótesis original de los radicales libres en p gel envejecimiento fue propuesta por Gerschman y Harman en los inicios de la ydécada del 50, en un momento en que se conocía relativamente poco sobre los sitios pcelulares de generación de los radicales libres y sus subsecuentes reacciones moleculares.y

Radicales liblibres:

La teoría del estrés oxidativo en el envejecimiento reconcilia y conceptualiza la información existente e intenta responder las interrogantes que se generan a partir de la teoría de los radicales libres. La hipótesis del estrés oxidativo en el envejecimiento refiere quedel estrés oxidativo en el envejecimiento refiere que el programa genético que gobierna la secuencia y duración de varias fases ontogénicas, está ligado al gasto de una cantidad definida de energía El nivelgasto de una cantidad definida de energía. El nivel de estrés oxidativo depende de la velocidad de generación de oxidantes y de los niveles de defensa g yantioxidante, los cuales están genéticamente controlados, pero influenciados por los factores epigenéticosepigenéticos.

ESTRÉS OXIDATIVO Y ENVEJECIMIENTOENVEJECIMIENTO

El dogma central de esta teoría radica en que d t l t b li bi ddurante el metabolismo aerobio se producen incidental e incontrolablemente especies de

di l d i d d l íradicales derivados del oxígeno que, una vez generados, promueven reacciones que d ñ lé l E t d ñdañan macromoléculas. Este daño irreversible se acumula con el tiempo

lt d é did d l d lresultando en una pérdida gradual de la capacidad funcional de la célula.

Oxígeno o no ……

La incuestionable ventaja evolutiva que supone desde el punto de vista energético la utilización del oxígeno molecular como último aceptor de electrones haciendomolecular como último aceptor de electrones, haciendo posible la síntesis de ATP, se contrapone a su alta potencialidad citotóxica, pues de su reducción univalentepotencialidad citotóxica, pues de su reducción univalente se generan productos intermedios más reactivos conocidos como especies reactivas del oxígeno (ERO). Frecuentemente se ha empleado la expresión paradoja del oxígeno para referirse a estas funciones opuestas del O en los organismos aerobiosdel O2 en los organismos aerobios.

ATP (ENERGIA)ATP (ENERGIA)

oo2 RADICALES OXIDANTESRADICALES OXIDANTES

GLUCOSA 2 Lactato + 56 Kcal/mol (METABOLISMO ANAEROBICO)

GLUCOSA + 6 O2 6 CO2 + 6 H2O + 686 kcal/mol

(METABOLISMO AEROBICO)(METABOLISMO AEROBICO)

¿Qué son los radicales ¿Qlibres?

Nuestro organismo está formado por millones y millones de moléculas que tienen funciones específicas para mantener la salud.

Una molécula estable contiene átomos con electrones apareados, es decir que forman una pareja. Cuando a una molécula le falta un electrón, quiere decir que no tiene su pareja, y se le denomina “radical libre”radical libre .

Esta clase de molécula incompleta empieza su búsqueda del electrón que no tiene robándoselo a otra molécula completa yelectrón que no tiene, robándoselo a otra molécula completa y convirtiéndola en radical libre a su ves .

De esta forma se inicia una batalla por parte de las moléculas paraDe esta forma se inicia una batalla por parte de las moléculas para permanecer completas y sanas, la única forma de ayudarlas es proporcionándole al organismo los antioxidantes necesarios.

RADICAL LIBRE:

ES AQUEL ATOMO O GRUPO DE ATOMOS QUE EN SU ESTRUCTURAATOMOS QUE EN SU ESTRUCTURA ATOMICA POSEE UN ELECTRON NO PAREADOPAREADO.

Có f l di l lib ?¿Cómo se forman los radicales libres?Los radicales libres se producen continuamente en el organismo:

-Principalmente por medio de reacciones bioquímicas redox (reducción-oxidación) con oxigeno,que tienen lugar en el metabolismo celular normalmetabolismo celular normal.

-Por fagocitos, en una reacción inflamatoria controlada.

-En algunas ocasiones, como respuesta a la exposición a radiaciones ionizantes, rayos ultravioleta, contaminación ambiental, exceso de ejercicio, hiperoxia, humo de cigarrillos...exceso de ejercicio, hiperoxia, humo de cigarrillos...

Cada radical libre formado en el organismo puede iniciar una serie de reacciones en cadena que continua hasta que los radicalesde reacciones en cadena que continua hasta que los radicales libres sean eliminados. Los radicales libres desaparecen del organismo tras diversas reacciones con otros radicales libres (conjunción de electrones desapareados y se inactivan),o lo que es mas importante debido a la acción del sistema antio idantemas importante debido a la acción del sistema antioxidante

Fe2+ Fe3+

SOD

O2 O2- H2O2 •OH

Que es lo que hacen los radicales libres:

O S S S Ú C S-OXIDAN LAS BASES PÚRICAS Y PIRIMÍDINICAS

-CAMBIOS CONFORMACIONALES (se rompen los apareamientos A-T G-C)p )

SE VE INTERFERIDA LA REPLICACION NORMAL DEL ADN

SE GENERAN REGIONES MOLECULARES-SE GENERAN REGIONES MOLECULARES QUE PUEDEN DAR LUGAR A MUTAGENESIS

PROTEINAS• OH daña macromoléculas LIPIDOS

ADNADNetc.

RADICALES5% DEL OXIGENO INHALADO OXIDANTES

HOMBRE DE 70 Kg.

900 Kg. de900 Kg. de Radicales libres

¿QUE ES EL SISTEMA ANTI-OXIDANTE?

El sistema anti-oxidante protege los t jid d l f t d l di ltejidos de los efectos de los radicales libres. El sistema anti-oxidante contiene tres grupos principales de antioxidantes.g p p p

PrimariosSecundariosSecundariosTerciarios

MECANISMOS DE PROTECCION

PROCESOS ENZIMATICOS

RADICALES LIBRES

BARREDORES

Primarios:Primarios:

Previenen la formación de nuevos radicales libres, esto lo consiguen convirtiendo los radicales libres existentes

lé l j di i l t d den moléculas menos perjudiciales antes de que puedan reaccionar ,o evitando la formación de radicales libres a partir de otras moléculas, por ejemplo: p , p j p-Superóxido dismutasa (SOD):convierte O2 en peroxido de hidrogeno. -Glutatión peroxidasa (GPx):convierte el peroxido de hidrogeno y los peróxidos lipiditos en moléculas inofensivas antes de que formen radicales libresinofensivas antes de que formen radicales libres. -Proteínas de unión a metales (Ferritina, Ceruloplasmina):Limitan la disponibilidad de Fe necesaria para formar el radical OH.

Secundarios

Capturan los radicales evitando las reacciones en cadena por ejemplo:en cadena por ejemplo: Vitamina E (alfa tocoferol) Vitamina C (ascorbato)Vitamina C (ascorbato) Betacaroteno Acido úricoAcido úrico Bilirrubina AlbúminaAlbúmina

Terciario

Reparan las biomoléculas dañadas por los radicales libreslos radicales libres. Incluyen enzimas reparadoras de ADN y la metionina sulfóxido reductasa.

¿Que ocurre si el sistema antioxidante ¿Que ocurre si el sistema antioxidante falla?

Cualquier deficiencia en el sistema antioxidante provoca una pérdida de protección de los tejidos frente al ataque de los radicales libres Niveles anormales de enzimas antioxidantesradicales libres. Niveles anormales de enzimas antioxidantes GPx SOD y la reducción del estado de los antioxidantes totales, se han visto implicados en varias enfermedades:

-Cáncer -Fibrosis quística Enfermedades cardiovasculares-Enfermedades cardiovasculares

-Esterilidad -Cataratas E j i i-Envejecimiento prematuro

-Artritis reumatoide

Crítica:

El talón de Aquiles de esta teoría es queEl talón de Aquiles de esta teoría es que concibe al envejecimiento como un fenómeno totalmente estocástico pues postula que lostotalmente estocástico, pues postula que los daños que lo condicionan ocurren al azar, cuando en realidad durante el envejecimientocuando en realidad durante el envejecimiento se produce una secuencia característica, progresiva irreversible e incluso predecibleprogresiva, irreversible e incluso predecible, de cambios en todos los niveles de organización biológica que no pueden serorganización biológica que no pueden ser explicados a través de mecanismos azarososazarosos.

Otra objeción a esta hipótesis es que no explica por j p q p pqué los cambios son graduales e irreversibles. Si el envejecimiento se debiera sólo al aumento de ERO y disminución relativa de antioxidantes endógenos, entonces con la administración de antioxidantes se podría enlentecer o acelerar el envejecimientopodría enlentecer o acelerar el envejecimiento. Estudios experimentales de restricción dietética y suplemento antioxidante en ratón, rata e insectos no p ,aumentaron el tiempo de vida máximo de estas especies; sólo se logró que más individuos lo l j ó l lid d d l idalcanzaran y mejoró la calidad de la vida.

Reflexión:

El envejecimiento no es un problema sino un logro y que no se reduce simplemente a una cuestión de pseguridad social y bienestar, sino que concierne al desarrollo en general y aconcierne al desarrollo en general y a las políticas económicas.

NO SIEMPRE LAS ARRUGASNO SIEMPRE LAS ARRUGAS SON POR VIEJO

Gracias……

Efecto del Aceite de Pescado, Melatonina y Vitamina E, Sobre la Actividad de la Ci l i 2 l E t é O id ti Ciclooxigenasa-2 y el Estrés Oxidativo en Mesencéfalo de Ratones C57/BL6 Después de la Administración de 1-metil-Después de la Administración de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP).

Dr Genaro Gabriel OrtizInstituto Mexicano del Seguro SocialInstituto Mexicano del Seguro Social.

CIBO-IMSS.Guadalajara, Jalisco. México.

Introducción:

La Enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo de patogénesis incierta caracterizado por p g psíntomas como son: anormalidades motoras inhabilitantes que incluyemotoras inhabilitantes, que incluye temblores, rigidez muscular, pausa en los movimientos voluntarios elos movimientos voluntarios e inestabilidad postural.

Mecanismos de muerte celular:

Los mecanismos responsables de la muerte neuronal en la enfermedad de Parkinson no han sido descubiertos hasta la fecha, sin embargo, se ha sugerido que la muerte neuronal en la sustancia nigra pars compacta puede ser por :g p p p papoptosis (Burke, 1998).la disfunción mitocondrialel estrés oxidativo.las excitotoxinas.los factores inmuneslos factores inmunes.factores neurotróficos.

Las ciclooxigenasas:

Las ciclooxigenasas-1 y -2 son las enzimas bl d l í t i d lresponsables de la síntesis de las

prostaglandinas.El término ciclooxigenasa (COX) se empleó una vez que su mecanismo de acción fue dilucidado (Hamberg y Samuelsson, 1967), y se confirmó su papel por el aislamiento de los endoperóxidos de prostaglandinas en 1973 (Hamberg y Samuelsson, 1973).

COX-2

Investigaciones recientes han sugerido que l i fl t i i d llos procesos inflamatorios asociados con el incremento de la expresión de la COX-2 y un

t l i l d PGE2 táaumento en los niveles de PGE2, están implicados en la neurodegeneración de

i f d d t l lvarias enfermedades, tales como la enfermedad de Parkinson, Alzheimer o

l i l t l i t ófi (W Cesclerosis lateral amiotrófica (Wyss-Coray y Mucke, 2002).

Como lo hace COX-2

Oxidación de la dopamina por parte de la COX 2 l f ió d i dCOX-2 y la formación de quinonas de dopamina. Producción de una gran cantidad de PGE2, la cual amplificaría la respuesta de las células gliales, y por lo tanto, el incremento en la producción de especies reactivas de oxígeno y citocinas proinflamatorias

M d l d l MPTP l Modelo del MPTP en la enfermedad de Parkinson:

1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) es un subproducto de la síntesis de un análogo de la meperidina g pcon efectos similares a los de la heroína el cual induce el síndromeheroína, el cual induce el síndrome parkinsoniano casi idéntico a la enfermedad de Parkinson esporádicoenfermedad de Parkinson esporádico en humano

Objetivo General:

Estudiar y evaluar la actividad de la COX-2 y el estrés oxidativo, en el cerebro medio de ratones después de pla administración de MPTP, en presencia y ausencia de aceite depresencia y ausencia de aceite de pescado, melatonina y vitamina E.

Objetivos particulares:Estudiar y analizar la actividad de la COX-2 en losEstudiar y analizar la actividad de la COX 2 en los mesencéfalos de ratones después de la administración del MPTP así como los testigos, y l MPTP M l t i MPTPlos grupos MPTP mas Melatonin; MPTP mas aceite de pescado y MPTP mas Vitamina E (*).

Estudiar y analizar la concentración de óxido nítrico (nitratos/nitritos) en los mesencéfalos denítrico (nitratos/nitritos) en los mesencéfalos de ratones después de la administración de: (*)

Estudiar y analizar los productos de la peroxidación lipídica (malondialdehido y 4 hid i l ) (*)hidroxialquenos) en (*)

Materiales y métodos

Se utilizaron ratones de la cepa C57/BL6 los cuales se mantuvieron en jaulas de policarbonato limpias, en j p p ,ciclos de luz:oscuridad (12:12h), a una temperatura controlada de 22 ± 2 ° Ctemperatura controlada de 22 ± 2 C. Los ratones fueron alimentados con alimento estándar y agua ad libitumalimento estándar y agua ad libitum.

Grupos:El G I (T ti ) ibió d i i b tá d l ióEl Grupo I (Testigo) recibió dos inyecciones subcutáneas de solución salina isotónica v/v. El Grupo II recibió aceite de pescado (proporcionado por la Zona Diet, México; Omega Dr Sears®) vía intragástrica (diariamente duranteMéxico; Omega Dr Sears®) vía intragástrica (diariamente durante todo el experimento) a una dosis de 100µl (0.0368 g EPA; 0.0184 g DHA).El Grupo III recibió dos inyecciones de melatonina (10 mg/Kg) por víaEl Grupo III recibió dos inyecciones de melatonina (10 mg/Kg) por vía intraperitoneal (de acuerdo al esquema del MPTP), posteriormente se le administró la melatonina en el agua de beber durante todo el experimento de acuerdo al subgrupo. El Grupo IV recibió la vitamina E vía intragástrica a una dosis de 500 mg/Kg, en donde la vitamina E se suspendió en carboximetilcelulosa al 2 % (diariamente durante todo el experimento)El Grupo V recibió dos inyecciones de MPTP (disuelto en soluciónEl Grupo V recibió dos inyecciones de MPTP (disuelto en solución salina) vía subcutánea, con una concentración de 20 mg/Kg, con una diferencia de 24 horas entre cada inyección. El Grupo VI recibió MPTP y el aceite de pescado de la manera antesEl Grupo VI recibió MPTP y el aceite de pescado, de la manera antes mencionada.El Grupo VII recibió MPTP y melatonina, de la manera antes mencionada. El Grupo VIII recibió MPTP y vitamina E, de la manera antes mencionada.

Observamos el mismo t i t f comportamiento en fase

agudaaguda

Gracias…….