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MONOGRAFIA PROLACTINOMAS-ENF.VALVULAR CARDIACA MARZO 2013 19-3-13 CORRECCIONES TRIBUNALTRANSCRIPT
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CLÍNICA DE ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO PROF. DR RAÚL PISABARRO FACULTAD DE MEDICINA
U.DE.LA.R MONTEVIDEO, URUGUAY
Enfermedad Valvular
Cardíaca en Pacientes con Prolactinoma Tratados
Con Cabergolina
Monografía de Postgrado
Dra. Daiana Arrestia. Posgrado de Endocrinología y Metabolismo
Tutora
Prof. Adj. Dra. Cristina Alonso
Marzo de 2013
2
Resumen
Los agonistas dopaminérgicos son la primera línea para el tratamiento de los
prolactinomas así como para la enfermedad de Parkinson. Los agonistas
dopaminérgicos ergotamínicos se han asociado con el desarrollo de insuficiencia
valvular cardíaca (moderada-severa) clínicamente significativa, engrosamiento y
retracción valvular en pacientes con enfermedad de Parkinson. En pacientes que
reciben agonistas dopaminérgicos por hiperprolactinemia, la mayoría de los estudios
no muestran aumento del riesgo de valvulopatía.
El objetivo del trabajo fue documentar alguna posible asociación entre el uso de
cabergolina (CB) en pacientes con prolactinomas atendidos en la policlínica de
Endocrinología y Metabolismo del Hospital de Clínicas y hallazgos ecocardiográficos
de enfermedad valvular cardíaca. Además, valorar la presencia de alteraciones en la
estructura y función valvular cardíaca relacionadas con la dosis y duración del
tratamiento con cabergolina.
Métodos: Realizamos un estudio analítico, observacional y retrospectivo de tipo
casos- controles apareados. Se analizaron los datos de 22 pacientes portadores de
prolactinomas tratados con cabergolina por un mínimo de 6 meses, atendidos entre
los años 2010 a 2012. Se parearon con un grupo control constituido por 22 personas
sanas miembros del staff y pacientes atendidos en dicha policlínica, ajustados para
edad y sexo. Realizamos ecocardiogramas transtorácicos con Doppler Color en el
mismo equipo, por un médico cardiólogo con experiencia en ecocardiografía. La
insuficiencia valvular cardíaca se cuantificó según las guías de la Sociedad
Americana de Ecocardiografía. Se definió engrosamiento valvular mitral anormal o
de su cúspide como aquel mayor a 5 mm.
Resultados: No hubo casos de insuficiencias valvulares moderadas-severas en
ninguno de los grupos. La prevalencia de insuficiencia valvular leve fue similar entre
los pacientes y los controles. No hubo casos de insuficiencia valvular pulmonar. Solo
en tres de los pacientes y tres de los controles se evidenció fibrosis valvular
3
subclínica (p=0.66). No hubo casos de engrosamiento valvar mitral anormal así
como tampoco diferencias significativas entre la media del grosor valvar mitral entre
ambos grupos (p=0.65). No hubo engrosamiento de las otras valvas.
No observamos una correlación entre la dosis acumulativa de cabergolina o
duración del tratamiento y el grado de insuficiencia valvular. Encontramos una
correlación significativa entre la dosis acumulativa de cabergolina y el grosor valvar
mitral (p=0.002 r2=0.37). Si excluimos del análisis al paciente que presentó una
valva mitral más gruesa (3.8mm), que recibió la dosis de cabergolina más alta
(1962), esta correlación no se observa (p=0.753). Asimismo, encontramos una
correlación entre la dosis máxima de cabergolina y el grosor valvar mitral
(p=0.0008). Nuevamente, excluyendo al único paciente que recibió la dosis máxima
esta correlación no se observa (p=0.116). No encontramos relación entre el grosor
valvar mitral y la duración del tratamiento (p=0.084). No hubo aumento del área de
tenting mitral.
Los pacientes tratados con cabergolina tuvieron una fracción de eyección del
ventrículo izquierdo (FEVI) significativamente más baja (60.9% ± 1.97) que los
controles (64.8% ± 4.9) (p=0.004). Aquellos con sobrepeso-obesidad presentaron
una FEVI significativamente más baja (60%) comparada con los que tenían
normopeso (65%) (p=0.045). No se encontró relación entre FEVI y sexo,
hipertensión arterial (HTA), tabaquismo, diabetes (DM), glicemia alterada de ayunas
(GAA), intolerancia oral a la glucosa (IOG) o dislipemia en ninguno de los grupos.
Tampoco se encontró asociación entre dosis acumulativa de cabergolina (p=0.64) o
duración del tratamiento (p=0.93) con la FEVI.
Conclusiones: El tratamiento con cabergolina en las dosis usadas habitualmente en
los pacientes con prolactinomas no esta asociado con mayor prevalencia de
insuficiencia valvular clínicamente significativa, pero sí con mayor grosor valvar
mitral (aunque sin constituir engrosamiento anormal) asociado con la dosis
acumulativa
Palabras Claves: prolactinoma, enfermedad de Parkinson, agonistas
dopaminérgicos ergotamínicos, cabergolina, enfermedad valvular cardíaca.
4
5
Agradecimientos • Asistente. Dra. Mercedes Piñeyro
• Prof. Adjunta. Dra. Cristina Alonso
• Prof. Adjunta. Dra. Lucía Florio
• Dr. Mauricio Gutiérrez
• Docentes, posgrados, enfermeras y secretaria de la cátedra de
Endocrinología y pacientes atendidos en la policlínica de Endocrinología y
Metabolismo
• Dra. Elisa Seoane y Dra. Mariana Elhordoy
• Licenciadas en archivo médico
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Tabla de Contenidos
Introducción ...................................................................................................................7
Marco Teórico ............................................................................................................8
Generalidades de los prolactinomas ......................................................................................................................... 8
Tratamiento de los prolactinomas con agonistas dopaminérgicos. ..........................................................10
Agonistas dopaminérgicos en enfermedad de Parkinson..............................................................................11
Tratamiento con cabergolina en los prolactinomas y enfermedad valvular cardíaca.......................15
Prolactinomas versus enfermedad de Parkinson ..............................................................................................20
Alteraciones valvulares en la población general................................................................................................21
Objetivos .......................................................................................................................23
Materiales y Métodos ..................................................................................................24
Métodos Estadísticos......................................................................................................................................................27
Resultados .................................................................................................................28
Discusión ......................................................................................................................34
Limitaciones del trabajo .............................................................................................40
Conclusiones ...............................................................................................................41
Referencias Bibliográficas .........................................................................................42
7
Introducción
Los agonistas dopaminérgicos son la primera línea para el tratamiento de los
prolactinomas así como para la enfermedad de Parkinson. Se ha demostrado una
asociación entre el uso de altas dosis de agonistas dopaminérgicos ergotamínicos,
cabergolina y pergolide, y desarrollo de insuficiencia valvular cardíaca (moderada-
severa) clínicamente significativa, engrosamiento y retracción valvular en pacientes
con enfermedad de Parkinson (1, 2). Debido a esto, ha aparecido preocupación
entre los endocrinólogos sobre la seguridad del tratamiento a largo plazo con
cabergolina en pacientes con hiperprolactinemia (3). La mayoría de los estudios en
estos pacientes tratados con cabergolina por hiperprolactinemia no muestran
aumento del riesgo de valvulopatía (2) (4-6). Por el contrario, pocos estudios
reportaron mayor riesgo de insuficiencia valvular leve (7, 8) y moderada (9).
Actualmente se desconoce si las dosis bajas de cabergolina, como las comúnmente
utilizadas en pacientes con prolactinoma, se asocian con valvulopatía clínicamente
significativa (2).
8
Marco Teórico Generalidades de los prolactinomas
Los prolactinomas son adenomas hipofisarios que expresan y secretan prolactina
(PRL) en grados variables, casi invariablemente benignos pero frecuentemente
clínicamente significativos (10). Constituyen el 40% de todos los tumores
hipofisarios (10-12). Son los tumores hipofisarios secretantes más frecuentes (11).
La prevalencia estimada de prolactinomas clínicamente evidentes varía entre 6-10
por 100,000 a aproximadamente 50 por 100,000 (12-14). La prevalencia de los
prolactinomas varía según edad y género siendo más frecuentes en mujeres entre
los 20-50 años, con una relación mujer-hombre de 10:1 (11).
Los prolactinomas se clasifican según su tamaño en microadenomas (menores a 10
mm) y macroadenomas (mayores o iguales a 10 mm) (10). Aproximadamente el
90% son pequeños, intraselares, raramente crecen en tamaño (10). Los
microprolactinomas son más frecuentes en mujeres (10), mientras que los
macroprolactinomas son más frecuentes en hombres (11).
Aproximadamente el 90% de mujeres premenopáusicas con prolactinomas se
presentan con oligoamenorrea, y cerca del 80% se presentan con galactorrea.
Además estos tumores se pueden presentar con infertilidad anovulatoria y
disminución de la libido (10). En hombres la hiperprolactinemia causa impotencia,
infertilidad y disminución de la libido. Generalmente los prolactinomas en hombres
se presentan con síntomas compresivos. Esto puede deberse a falta de
reconocimiento de los síntomas de hipogonadismo o por diferencias biológicas en el
crecimiento tumoral. En tumores grandes, la compresión de otras células
hipofisarias o del tallo hipofisario pueden causar hipopituitarismo (10).
9
Una dosificación de prolactina en cualquier momento del día por encima del límite
superior de la normalidad confirma el diagnóstico de hiperprolactinemia, siempre y
cuando, la muestra de sangre se obtuvo sin excesivo stress por la venopunción (10)
(12). Cuando los valores iniciales de prolactina no son diagnósticos (por ejemplo, se
encuentran levemente por encima del límite superior de la normalidad pero no están
tan elevados como se ven generalmente en prolactinomas) se debería repetir la
muestra otro día (10-12). En este caso, dado que la prolactina se secreta en forma
pulsátil, debería obtenerse entre 2 o 3 muestras separadas por 15 minutos (10-12).
En prolactinomas los niveles séricos de prolactina generalmente son proporcionales
al tamaño tumoral, y la mayoría de pacientes con valores de prolactina mayores a
250 µg/litro son portadores de un prolactinoma (12). Valores de prolactina por
encima de 500 µg/litro es diagnóstico de macroprolactinoma (12) (15). Si bien
niveles de prolactina mayores a 250 µg/litro generalmente indican la presencia de
prolactinoma, algunas drogas incluyendo risperidona y metoclopramida, pueden
causar elevaciones de prolactina por encima de 200 µg/litro en pacientes sin
evidencia de adenoma (12) (16).
Luego de realizado el diagnóstico de hiperprolactinemia se debe excluir causas
secundarias de la misma como ser: uso de medicación, insuficiencia renal,
insuficiencia hepática, e hipotiroidismo (10) (12). Luego de excluir causas
secundarias potenciales incluyendo el embarazo, se debe solicitar una resonancia
nuclear magnética (RNM) de cráneo con enfoque en silla turca (10).
Los objetivos primarios del tratamiento de los prolactinomas son disminución del
tamaño tumoral y normalización de prolactina con recuperación completa de la
función gonadal (incluyendo fertilidad) (11).
Las indicaciones del tratamiento incluyen todos los pacientes con
macroprolactinoma y aquellos con microprolactinoma sintomático (10, 11) (17, 18).
En 90-95% de los casos los microadenomas no aumentan en tamaño (11) (18-20),
por lo tanto, la supresión del crecimiento tumoral no es un objetivo terapéutico. Si se
tratan por presentarse con síntomas, generalmente disminuyen de tamaño y a veces
desaparecen con el tratamiento médico crónico (10) (19).
10
Tratamiento de los prolactinomas con agonistas dopaminérgicos.
El tratamiento médico es de primera línea en los prolactinomas, mediante el uso de
agonistas dopaminérgicos (11, 12). La bromocriptina y la cabergolina son los más
comúnmente utilizados (11). La dopamina inhibe normalmente la secreción de
prolactina actuando en los receptores de dopamina tipo 2 (que inhiben la
adenilatociclasa) expresados en lactotropos tumorales y normales (11) (21).
El tratamiento médico es altamente efectivo. Los agonistas dopaminérgicos
normalizan la prolactina y reducen el tamaño tumoral en la mayoría de los pacientes
con macroprolactinoma (10). El 80% de los prolactinomas tratados con agonistas
dopaminérgicos reducen su tamaño más del 25% de su tamaño inicial, y en casi
todos se asocia con disminución del 50% de los niveles de prolactina (10).
Los agonistas dopaminérgicos usualmente mejoran las alteraciones visuales en
forma similar a los que lo produce la descompresión quirúrgica del quiasma óptico
en pacientes con macroprolactinoma, por lo tanto las alteraciones visuales no son
consideradas actualmente como un criterio para el tratamiento quirúrgico (10).
La cabergolina es un agonista dopaminérgico ergotamínico con alta afinidad y
especificidad por el receptor de dopamina tipo 2 (6) (8) (22) así como alta afinidad
para receptores de serotonina, en particular el receptor de serotonina subtipo 2B
(5HT2B) (1) (7-9) (23-25).Se diferencia de bromocriptina en que tiene vida media
más larga, es mejor tolerada, y puede administrarse 1 o 2 veces por semana (11).
La cabergolina se inicia a dosis de 0.25-0.5 mg 1 o 2 veces por semana, y se va
aumentando la dosis mensualmente hasta normalizar los niveles de prolactina (10 ,
11).
Se recomienda el uso de cabergolina de preferencia a otros agonistas
dopaminérgicos. Largos estudios comparativos de cabergolina y bromocriptina han
demostrado en forma convincente la superioridad de la primera en la mejor
tolerabilidad y adherencia al tratamiento, así como, en su eficacia en reducir los
11
niveles de prolactina, restaurar la función gonadal y disminuir el tamaño tumoral (7)
(11) (26-28). No se conoce bien aún porque la cabergolina es más efectiva que la
bromocriptina, pero la mayor eficacia puede ser explicada porque ésta tiene mayor
afinidad por los receptores dopaminérgicos. Además la incidencia de efectos
adversos indeseables es menor con cabergolina, por lo cual la adherencia al
tratamiento puede ser superior (12) (29).
En pacientes con hiperprolactinemia, incluyendo prolactinomas, la normalización de
los niveles de prolactina generalmente se obtienen con dosis de cabergolina entre
0.5-2 mg/semana. Dosis mayores han sido utilizadas en casos de resistencia
importante a agonistas dopaminérgicos. Aproximadamente 20% de los pacientes
con macroprolactinoma y 10% con microprolactinoma requieren dosis mayores a 2
mg/semana (hasta 11mg/semana) para lograr normalizar los niveles de prolactina.
(22) (30).
Los efectos adversos de cabergolina son similares a los reportados con otros
agonistas dopaminérgicos, pero generalmente menos frecuentes, menos severos y
de menor duración (11) (31). Puede causar efectos adversos a nivel gastrointestinal,
cardiovascular y neurológico (11). Los más frecuentes son naúseas y vómitos,
seguidos de cefaleas y astenia (11) (32). Síntomas y signos de psicosis o
exacerbación de una psicosis preexistente han sido descriptos. A nivel
cardiovascular puede causar hipotensión postural (11).
Agonistas dopaminérgicos en enfermedad de Parkinson.
En la última década, los agonistas dopaminérgicos ergotamínicos han sido
utilizados con mayor frecuencia para la enfermedad de Parkinson. Se han publicado
varios trabajos (estudios observacionales y estudios de casos-controles) que
demuestran que los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con
cabergolina y pergolide presentan una prevalencia de insuficiencia valvular cardíaca
5 veces mayor que la población general (33, 34). Se ha reportado mayor frecuencia
12
de engrosamiento y retracción valvular, lo que produce un cierre incompleto de las
válvulas e insuficiencia valvular cardíaca (1) (33, 34).
En la década de 1990 ya habían reportes describiendo la ocurrencia de valvulopatía
y de pericarditis constrictiva relacionada al uso de pergolide, así como también de
cabergolina, en pacientes con enfermedad de Parkinson (3) (35, 36). Dos largos
estudios poblacionales, el de Schade et al. (33) y el de Zanettini et al. (34) han
reforzado la asociación entre enfermedad valvular cardíaca y altas dosis de
agonistas dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson (3).
Estos estudios mostraron un riesgo aumentado de insuficiencia valvular luego del
tratamiento con cabergolina o pergolide. Estos estudios observaron además que
cabergolina se asoció con cambios fibróticos en las válvulas (37).
Schade et al. (33) reportaron datos de una población de cohorte del Reino Unido
(United Kingdom General Practice Research Database) comprendiendo 11,417
individuos entre 40-80 años tratados con antiparkinsonianos entre 1988 y 2005. Se
observó que en 31 pacientes la insuficiencia valvular cardíaca había sido
recientemente diagnosticada, dentro de los cuales 6 pacientes estaban recibiendo
pergolide, otros 6 recibían cabergolina, y 19 pacientes no habían estado expuestos
a ningún agonista dopaminérgico en el último año. Estos autores encontraron que
la tasa de insuficiencia valvular cardíaca fue mayor con el uso de cabergolina (RR
4.9; IC 95%, 1.5–15.6) y pergolide: (RR 7.1; CI 95% 2.3–22.3) pero no con el uso
corriente de otros agonistas dopaminérgicos como bromocriptina y lisuride entre
otros. Se concluyó, que el uso de pergolide y cabergolina se asoció con un riesgo
aumentado de nueva insuficiencia valvular cardíaca.
Zanettini et al. (34) realizaron un estudio de prevalencia ecocardiográfica de
enfermedad valvular cardíaca en 155 pacientes tomando agonistas dopaminérgicos
por enfermedad de Parkinson y en 90 individuos controles , particularmente a dosis
diarias mayores a 3 mg/día administradas por un período igual o mayor a seis
meses. La insuficiencia clínicamente significativa (moderada a severa) en las
válvulas fue más frecuente en pacientes que tomaban pergolide (23.4%) y
cabergolina (28.6%), pero no en pacientes que tomaban agonistas dopaminérgicos
no ergotamínicos (0%), comparado con los sujetos controles (5.6%). El riesgo
13
relativo para insuficiencia valvular moderada a severa en el grupo con pergolide fue
de 6.3 para insuficiencia mitral (P=0.008), 4.2 para insuficiencia aórtica (P=0.01), y
5.6 para insuficiencia tricuspídea (P=0.16); asimismo, para el grupo con cabergolina
el correspondiente riesgo relativo fue 4.6 (P=0.09), 7.3 (P<0.001), y 5.5 (P=0.12)
respectivamente.
Además, en la enfermedad de Parkinson la severidad de la insuficiencia valvular
cardíaca se ha demostrado estar relacionada directamente con la exposición
acumulada (duración y dosis) de cabergolina y pergolide (33, 34) (38-40). Schade et
al. (33), Zanettini et al. (34) y Van Camp et al. (38) sugieren aumento del riesgo de
insuficiencia valvular importante en pacientes tratados con cabergolina a dosis
diarias de 3 mg o más luego de seis meses de tratamiento.
Por ejemplo, Zanetinni et al. (34) observaron que en los grupos de pacientes
tratados con pergolide y cabergolina, aquellos con insuficiencia moderada a severa
en cualquiera de las válvulas cardíacas, habían recibido en promedio dosis
acumulativas más altas del fármaco (4015 ± 3208 mg) que los pacientes con grados
menores de insuficiencia (2341 ± 2039 mg) . Además, observaron una relación lineal
significativa entre la dosis acumulativa de pergolide y el grado de insuficiencia
valvular cardíaca.
Andersohn et al. (40) realizaron una revisión sobre los casos reportados de fibrosis
en el corazón, pulmones y retroperitoneo asociadas con el uso de agonistas
dopaminérgicos obtenidos de la base de datos de U.S. Adverse Event Reporting
System. Identificaron 159 casos de insuficiencia valvular cardíaca en pacientes bajo
tratamiento con agonistas dopaminérgicos ergotamínicos, y la mayoría de los
pacientes (57%) recibían cabergolina (3) (40). Si bien en esta revisión no se hizo
distinción entre pacientes con enfermedad de Parkinson y aquellos con
hiperprolactinemia, la misma mostró mayor riesgo de insuficiencia valvular asociada
con agonistas dopaminérgicos ergotamínicos en dosis altas [odds ratio (OR), 288;
CI 95%, 210.5–390.6] comparado con dosis bajas [odds ratio (OR), 79; CI 95%,
52.7–114.5].
14
La asociación entre la dosis acumulativa de cabergolina y el riesgo de insuficiencia
valvular clínicamente significativa en enfermedad de Parkinson fue confirmada por
otros estudios (41, 42).
Varios estudios en pacientes con enfermedad de Parkinson han mostrado una
asociación entre el tratamiento con pergolide o cabergolina y el aumento del área de
tenting mitral (34) (38) (43). El área de tenting mitral constituye un índice
cuantitativo de desplazamiento apical de la coaptación de las válvulas, relacionado
con la gravedad de la regurgitación (1). Entre ellos Van Camp et al. (38) observaron
una correlación significativa entre dosis acumulativas de pergolide y el área de
tenting mitral (r=0.412, p=0.017).
En el mismo sentido, Zanettini et al. (34) hallaron que el promedio del área de
tenting mitral fue significativamente mayor en el grupo de pacientes con agonistas
dopaminérgicos, mostrando una relación lineal con la severidad de la insuficiencia
valvular mitral. Además en pacientes del grupo con agonistas dopaminérgicos
ergotamínicos que no presentaban insuficiencia valvular clínicamente relevante, el
área de tenting mitral fue mayor que en el grupo control.
Por lo cual el aumento del abombamiento del área mitral puede ser un signo
temprano de alteraciones en la estructura valvular cardíaca (6) (33) (37, 38).
Estudios en pacientes con enfermedad de Parkinson también observaron que
cabergolina se asocia con mayor riesgo de cambios fibróticos en las válvulas
cardíacas (6) (37). Estos cambios causan engrosamiento, retracción y rigidez que
generan cierre incompleto con escasa coaptación, siendo la mayoría asintomáticos
(22) (37) (44).
En cuanto al mecanismo se plantea que se trata de una valvulopatía restrictiva
caracterizada por el depósito de placas fibrosas no calcificadas en las valvas y
aparato subvalvular incluyendo las cuerdas tendinosas, con el consecuente
engrosamiento y restricción del ostium valvular, lo cual produce insuficiencia valvular
(3) (45). Esta fibrosis es mediada principalmente por la activación de los receptores
de serotonina subtipo 2B (5-HT2B). Estos receptores están expresados en gran
cantidad en válvulas cardíacas humanas (6) (44) (46). Cuando son estimulados,
15
promueven la mitogénesis y la proliferación de fibroblastos, resultando en
crecimiento excesivo de la válvula, lo que causa fibrosis cardíaca (9) (22) (25) (37)
(47).
La cabergolina y pergolide son potentes agonistas de estos receptores (1) (9)
(22) (24), mientras que otros agentes de esta clase, como bromocriptina y lisuride,
tienen una actividad agonista débil en el receptor de serotonina 5HT2B (1) (3) (9)
(22) (24) (44, 45).
Estudios histopatológicos mostraron proliferación fibroblástica con el depósito de
matriz celular mixoide en las superficies de las válvulas (22). Todos los cambios
valvulares reportados se asociaron con el desarrollo de insuficiencia y no de
estenosis, sugiriendo que el mecanismo es diferente al que se produce por la edad
(22). Investigaciones histopatológicas de válvulas cardíacas obtenidas de pacientes
luego del tratamiento con cabergolina y pergolide para enfermedad de Parkinson
recuerda las anormalidades histológicas que se ven en pacientes con tumores
carcinoides (9) (48-54) y en los que toman antimigrañosos ergotamínicos o drogas
anorexiantes (fenfluramina) (1) (9) (25) (37) (39) (46) (55-59).
Algunas publicaciones han comunicado regresión o mejoría del daño valvular al
suspender el tratamiento con estos fármacos (25) (38) (60) (61).
La evidencia de valvulopatía asociada con el uso de pergolide tuvo como
consecuencia su retiro del mercado en Estados Unidos por parte de la U.S. Food
and Drug Administration (FDA) (3) (62-64).
Tratamiento con cabergolina en los prolactinomas y enfermedad valvular cardíaca
La cabergolina, como mencionamos previamente, constituye el fármaco de primera
línea (junto con la bromocriptina) para el tratamiento de los pacientes con
hiperprolactinemia de etiologías variadas, incluyendo prolactinoma.
16
Luego de los estudios publicados en pacientes con enfermedad de Parkinson, ha
aparecido preocupación sobre la seguridad del tratamiento a largo plazo con
agonistas dopaminérgicos, especialmente con aquellos con alta afinidad por el
receptor de serotonina subtipo 2B (3). Es por eso que se han realizado varios
estudios que han investigado la posible alteración valvular cardíaca en pacientes
con prolactinoma bajo tratamiento con cabergolina (3).
En general los resultados de estos estudios son tranquilizadores, descartando el
compromiso valvular en estos pacientes. Sin embargo, no hay estudios controlados
a largo plazo (3).
Los autores Sophie Vallette, Karim Serri y Omar Serri (22) realizaron una revisión
de publicaciones en pubmed desde la primera descripción que hubo sobre la
asociación del uso de agonistas dopaminérgicos y su asociación con enfermedad
valvular cardíaca en el año 2003 hasta marzo de 2009. Se incluyeron estudios de
casos-controles en pacientes con prolactinoma comparados con sujetos controles,
ambos examinados con ecocardiogramas. Se excluyeron los reportes de casos.
Estos autores evaluaron los siete estudios disponibles hasta la fecha de publicación,
donde examinaron la asociación entre anormalidades valvulares cardíacas y
tratamiento con cabergolina en pacientes con prolactinoma e hiperprolactinemia no
tumoral (2) (4-9).
Los siete estudios fueron similares en diseño, tamaño de la muestra (entre 44-102
pacientes), y criterios de inclusión y exclusión. Un total de 463 pacientes y 965
sujetos controles se incluyeron es estos estudios (22). En todos estos estudios, la
insuficiencia valvular se definió y graduó según las recomendaciones de la Sociedad
Americana de Ecocardiografía, y se catalogó como ausente (grado 0), mínima
(grado 1), leve (grado 2), moderada (grado 3) o severa (grado 4) (3). Se consideró
como insuficiencia valvular clínicamente significativa como mínimo a la presencia de
insuficiencia mitral, tricuspídea y pulmonar moderada, y como mínimo insuficiencia
aórtica leve (3). Pasamos a describir los estudios valorados en esta revisión.
Bogazzi et al. (4) compararon 100 pacientes (79 mujeres; promedio edad 41 años)
tratados con una dosis media de cabergolina de 279 mg por un período promedio
17
de 67 meses, con 100 controles. Evaluaciones estándares ecocardiográficas se
realizaron por un único operador. No se observó aumento en insuficiencia valvular
clínicamente significativa. Encontraron que siete pacientes con hiperprolactinemia
(7%) y seis controles (6%) tenían regurgitación moderada en alguna válvula (p =
0.980). Tampoco encontraron una relación entre la dosis acumulativa de cabergolina
y la presencia o severidad de insuficiencia valvular cardíaca.
Lancelotti et al. (5) compararon 102 pacientes (73 mujeres; edad media 51 años)
tratados con cabergolina por hiperprolactinemia con 51 individuos controles. La
duración media de tratamiento fue 79 meses con una dosis media acumulativa de
204 mg. Dos operadores con experiencia realizaron ecocardiogramas, que luego
fueron revisados por otro operador ciego.
Se observó que la insuficiencia de las válvulas aórtica, mitral, tricuspídea y
pulmonar, fue igualmente prevalente tanto en pacientes tratados con cabergolina
como en los sujetos controles. En ambos grupos, la insuficiencia valvular fue casi
exclusivamente de grado leve y de insignificancia clínica. Sólo dos pacientes
presentaron insuficiencia valvular mitral moderada que era asintomática. La dosis
acumulativa de cabergolina en estos dos pacientes fue de 184 mg, similar a los
pacientes tratados con cabergolina sin regurgitación o con insuficiencia valvular
insignificante. Ningún paciente tratado con cabergolina tuvo regurgitación severa en
ninguna de las válvulas. En este estudio, tampoco hubo relación entre la dosis
acumulativa de cabergolina y la presencia o severidad de insuficiencia valvular
cardíaca. Sin embargo, se observó engrosamiento valvular mitral así como aumento
en el área de tenting mitral en los dos pacientes con insuficiencia mitral moderada
pero no en los demás pacientes ni en los controles. Esto tampoco se relacionó con
la dosis acumulativa ni con compromiso valvular clínicamente significativo.
Colao et al. (9) compararon 50 pacientes (44 mujeres; media de edad de 37 años)
tratados con cabergolina con una dosis media acumulativa de 280 mg con 50
controles. Se realizaron análisis ecocardiográficos estándares, pero no se menciona
si éstos fueron ciegos. Los autores notaron aumento en la prevalencia de
insuficiencia tricuspídea moderada (54% vs 18%) sin ningún aumento en
regurgitación leve. Se documentó que la insuficiencia tricuspídea moderada fue más
18
frecuente en pacientes tratados que en pacientes de novo y en pacientes recibiendo
una dosis acumulativa de cabergolina por encima de la media (72%, p= 0.023) que
en aquellos recibiendo una dosis menor (36%, p= 0.036). En este estudio los
pacientes con insuficiencia tricuspídea moderada también presentaban niveles de
presión arterial sistólica y diastólica más altos comparados con aquellos sin
alteraciones valvulares, por lo que la hipertensión pudo haber contribuido a las
lesiones. Este es el único trabajo en que se notó una diferencia en la presión arterial
entre los grupos, donde pacientes bajo tratamiento con cabergolina presentaban
mayores valores de presión arterial sistólica y diastólica que los controles.
En el estudio de Kars et al. (7), 78 pacientes (58 mujeres; media de edad 47 años)
tratados por prolactinoma (47 tratados con cabergolina y 31 tratados con otros
fármacos, incluyendo bromocriptina, o cirugía) se compararon con 78 sujetos
normales reclutados de una base de datos y ajustados por edad, sexo, IMC y
función ventricular sistólica. No hubo ninguna diferencia en la prevalencia de
enfermedad valvular cardíaca moderada-severa en pacientes con agonistas
dopaminérgicos comparado con los sujetos controles. Sin embargo, la frecuencia
de insuficiencia tricuspídea leve fue mayor en pacientes que habían recibido
cabergolina que en los sujetos controles (43 vs 26%; P = 0.050).
Vallette et al. (6) analizaron 70 pacientes (37 mujeres; media de edad 44 años)
tratados con cabergolina por un período de 55 meses, con una dosis media
acumulativa de 282 mg, y 70 sujetos controles. Los ecocardiogramas estándares se
realizaron por dos técnicos experimentados y fueron revisados por un tercer
observador. Se observó insuficiencia valvular cardíaca moderada en el 5.7% de los
pacientes, similar al hallado en los sujetos controles (7.1%) ajustados por edad y
sexo. Por lo tanto, no hubo un aumento clínicamente significativo de enfermedad
valvular cardíaca. Se analizó en forma detallada la morfología valvular en los casos
de valvulopatía moderada no revelando ninguna anormalidad. Tampoco se observó
relación entre la dosis acumulativa de cabergolina y la prevalencia o severidad de la
insuficiencia valvular cardíaca.
Wakil et al. (8) estudiaron 44 pacientes (32 mujeres; media de edad 42 años)
tratados con una dosis media de cabergolina de 311 mg con una duración media
19
de 45 meses. Se comparó con 566 sujetos controles tomados de una base de datos
ecocardiográfica contemporánea a los que se les había realizado ecocardiogramas
por palpitaciones. Los ecocardiogramas de rutina se realizaron por un operador no
ciego y se re-analizaron por un segundo operador experimentado. Se observó que
la insuficiencia tricuspídea y la insuficiencia pulmonar leve fue más prevalente en
pacientes con cabergolina (11,3%) comparados con los controles (6,7%) con un
odds ratio de 3.1 (p=0.04) y 7.8 (p<0.001) respectivamente. No se observó
insuficiencia valvular moderada ni severa en ninguna de las válvulas.
Finalmente, Herring et al. (2) analizaron 50 pacientes (20 mujeres; media de edad
51 años) con prolactinoma tratados con cabergolina. La dosis media acumulativa fue
mayor que en los estudios previos mencionados (443 mg), con una duración media
de tratamiento de 79 meses. Similar a los otros estudios, no se observó cambios
significativos en la insuficiencia valvular. Los autores tampoco encontraron
diferencias en el área de tenting mitral y altura valvular en los pacientes tratados
con cabergolina. Otros efectos adicionales en el grupo de pacientes tratados con cabergolina fueron
descritos por algunos estudios (3). Kars et al. (7) describieron mayor número de
calcificaciones en la válvula mitral y aórtica (40 vs 18%) así como mayor
engrosamiento de la válvula tricúspide. Colao et al. (9) observaron que el área de
tenting tricuspídea fue significativamente más ancha en los pacientes que en los
controles (P < 0.0001).
Otros estudios no confirmaron estos hallazgos y no reportaron ninguna diferencia
significativa en el engrosamiento de la valva de ninguna de las válvulas entre los
pacientes recibiendo cabergolina y los sujetos controles (2) (6) (8).Si bien Lancellotti
et al. (5) encontraron que 6 de los 102 pacientes que recibían cabergolina tenían
engrosamiento de la valva de la válvula mitral, sus dosis acumulativas eran
levemente menores que en los pacientes sin ningún signo de restricción valvular
cardíaca.
En total, esta revisión analizó un total de 463 pacientes expuestos a cabergolina con
una dosis media entre 204-443 mg y una duración media de tratamiento entre 45-79
20
meses incluidos en éstos siete estudios (22). Los pacientes estaban todos
asintomáticos sin signos clínicos de enfermedad cardíaca. En resumen, la mayoría
de los estudios analizados están de acuerdo en la ausencia de asociación entre el
tratamiento con cabergolina a corto plazo y enfermedad valvular cardíaca
clínicamente significativa (22). Sin embargo, el estudio de Colao et al. (9)
encontraron un aumento en la tasa de insuficiencia tricuspídea moderada. Los
resultados de Colao et al. no han sido reproducidos por otros estudios (3) (9).
Si bien dos estudios (7, 8) mostraron un aumento de la prevalencia de insuficiencia
tricuspídea y pulmonar leve, hacemos hincapié en que estas son clasificadas como
clínicamente no relevantes por la FDA. Al respecto, Kars et al. (7) observaron un
aumento de insuficiencia tricuspídea leve en pacientes en tratamiento con
cabergolina. Finalmente en el estudio de Wakil et al. (8) hubo un aumento en la
prevalencia de insuficiencia tricuspídea leve e insuficiencia pulmonar leve en los
pacientes con cabergolina (22).
Un metaanálisis publicado por Bogazzi et al. (65) que agruparon los resultados de
seis (2) (4, 5) (7-9), de los siete estudios clínicos revisados por Vallette (22),
mostraron un aumento significativo en el riesgo de insuficiencia tricuspídea leve-
moderada en el total de 393 sujetos (PR, 1.40; CI 95%, 1.17–1.67). Sin embargo,
Bogazzi et al. (65) enfatizaron que sólo el estudio de Colao et al. (9) encontró una
mayor prevalencia de insuficiencia tricuspídea moderada, concluyendo entonces
que la importancia clínica de sus hallazgos es aún difícil de establecer.
Los resultados de los estudios disponibles sugieren que la cabergolina, en dosis
comúnmente utilizadas en la mayoría de los pacientes con prolactinoma o
hiperprolactinemia no tumoral (2 mg/semanal), no se asocia con enfermedad
valvular clínicamente relevante (22).
Prolactinomas versus enfermedad de Parkinson
Los pacientes tratados con cabergolina por prolactinoma difieren en varios aspectos
de pacientes tratados por enfermedad de Parkinson. Difieren en sexo y edad, y muy
21
importante en la dosis acumulativa de cabergolina y duración del tratamiento (9)
(37). Los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen generalmente alrededor de
65 años y ocurre en igual frecuencia en ambos sexos (37). Por el contrario, los
pacientes con prolactinoma tienen una edad aproximada de 45 años, y predominan
en mujeres (37).
La dosis acumulativa de cabergolina es probablemente la explicación más
importante en el desarrollo de enfermedad valvular cardíaca (37). La dosis
acumulativa de cabergolina varía entre los diferentes estudios entre 2600 y 6700 mg
en pacientes con enfermedad de Parkinson, mientras que en pacientes con
prolactinoma la dosis acumulativa es más de 10 veces menor, entre 200-500 mg (1)
(3) (37). Es decir, las dosis acumulativas en pacientes con prolactinoma son
significativamente menores. El riesgo aumenta especialmente a partir de una dosis
acumulada de 3000 mg y a partir de 35 meses de tratamiento, excepcionalmente
antes de los 6 meses (1).
Sin embargo dado que el tratamiento en pacientes con prolactinoma generalmente
se inicia en pacientes jóvenes y puede requerir continuarse por hasta 3 décadas, el
riesgo de las dosis acumulativas de agonistas dopaminérgicos por largos períodos
de tratamiento actualmente se desconoce (9).
Alteraciones valvulares en la población general
A lo previamente mencionado, se suma que la prevalencia de insuficiencia
tricuspídea e insuficiencia mitral leve en la población general es elevada y aumenta
con la edad (1) (66, 67). La insuficiencia tricuspídea ligera o mínima oscila en el 13-
15% en sujetos menores de 60 años y el 20-26% a partir de los 70 años (67). De
hecho no es infrecuente el hallazgo de insuficiencia valvular aislada durante la
evaluación de sujetos sanos sin cardiopatía estructural (1). Análisis de bases de
datos ecocardiográficos, tras excluir a pacientes con cardiopatía estructural,
demuestran una prevalencia del 17% y el 19% de insuficiencia mitral e insuficiencia
tricuspídea, respectivamente (1) (68). Esta insuficiencia valvular mínima, y
especialmente la tricuspídea, es considerada por la mayoría de los cardiólogos
22
como de escasa relevancia clínica, y en ausencia de otras alteraciones
ecocardiográficas, puede llegarse a informar como “normal” (1).
Claramente, el análisis sistemático ecocardiográfico de los pacientes sometidos a
tratamiento con cabergolina en busca de insuficiencia valvular conlleva un sesgo de
selección, especialmente si se compara con bases de datos históricas. Por ejemplo,
es el caso de Wakil et al, estudio comentado en página 18 que podría explicar el
aumento en la prevalencia de insuficiencia tricuspídea leve encontrada en los
pacientes tratados frente a controles (el 11,3 frente al 6,7%) (1).
En base a la evidencia disponible se plantea que las dosis menores de cabergolina
que se usan en pacientes con prolactinomas son seguras para el corazón (1).
En el presente trabajo queremos valorar si existe cualquier posible asociación entre
el uso de cabergolina en pacientes con prolactinoma y hallazgos ecocardiográficos
de enfermedad valvular cardíaca.
23
Objetivos
• Documentar alguna posible asociación entre el uso de cabergolina en
pacientes portadores de prolactinomas atendidos en la policlínica de
Endocrinología y Metabolismo del Hospital de Clínicas y hallazgos
ecocardiográficos de enfermedad valvular cardíaca.
• Valorar alteraciones en la estructura y función valvular cardíaca relacionados
con la dosis y duración del tratamiento con cabergolina
24
Materiales y Métodos
Realizamos un estudio analítico, observacional y retrospectivo de tipo casos-
controles apareados.
Se seleccionaron pacientes portadores de prolactinomas tratados con cabergolina
por un período de tiempo de mínimo 6 meses atendidos en la policlínica de
Endocrinología y Metabolismo del Hospital de Clínicas de Montevideo, entre los
años 2010 a 2012.
Los criterios de exclusión fueron los siguientes:
- Pacientes portadores de prolactinomas que no concurrían a controles
médicos desde el año 2009.
- Pacientes con prolactinoma que habían recibido tratamiento solamente con
bromocriptina.
- Historia previa de enfermedad valvular cardíaca.
- Uso previo de drogas anorexiantes o fármacos que produzcan
hiperprolactinemia como efecto adverso.
- Presencia de adenoma hipofisario cosecretor de hormona de crecimiento y
prolactina.
- Pacientes con evidencia ecocardiográfica de anormalidades cardíacas o
alteraciones mayores valvulares asociadas con una causa específica tales
como: calcificaciones valvulares, insuficiencia mitral asociada con dilatación
anular o asociada a disfunción ventricular izquierda.
La dosis acumulativa de cabergolina se calculó para cada paciente como la suma
algebraica de cada dosis utilizada multiplicada por los meses de tratamiento en que
esa dosis se utilizó (desde el inicio del tratamiento con cabergolina hasta el día de la
realización del ecocardiograma).
25
En total se analizaron los datos de 22 pacientes, que se parearon con el grupo
control constituido por 22 personas sanas miembros del staff de Endocrinología y
Metabolismo (Docentes, Posgrados y personal de enfermería) y pacientes atendidos
en dicha policlínica, en una relación 1:1 para edad y sexo. Los criterios de exclusión
fueron los mismos que para los pacientes con prolactinoma. Además, ningún sujeto
control tenía historia de hiperprolactinemia ni estaba en tratamiento con agonistas
dopaminérgicos, drogas anorexiantes o que causan hiperprolactinemia.
Se recolectaron datos sobre: edad, sexo, peso, talla, IMC, factores de riesgo
cardiovascular como ser: tabaquismo, hipertensión arterial, diabetes, glicemia
alterada de ayunas, intolerancia oral a la glucosa y dislipemia.
Asimismo en los pacientes se recolectaron parámetros relacionados con los
prolactinomas que se detallan a continuación. Fecha y edad de los pacientes al
diagnóstico, dosis y duración de tratamiento con cabergolina. Valor de prolactina al
diagnóstico y última dosificación de prolactina disponible expresada en ng/ml.
Tamaño en mm (diámetro mayor) del prolactinoma al diagnóstico y en última imágen
disponible (RNN de región selar o TAC si la anterior no estaba disponible) así como
extensión locoregional hacia el quiasma óptico, seno cavernoso y seno esfenoidal.
Se definió como prolactinoma en remisión aquellos que presentaban normalización
de los niveles de prolactina y reducción de un 50% en el diámetro del tumor.
Entre diciembre de 2010 y abril de 2012 se realizaron ecocardiogramas
transtorácicos (Siemens Acuson 512) en los 22 pacientes portadores de
prolactinomas y en los 22 sujetos controles ajustados por edad y sexo. Éste fue
realizado en el mismo equipo por un médico cardiólogo con experiencia en
ecocardiografía con especial atención en las válvulas cardíacas. La insuficiencia
valvular cardíaca fue diagnosticada utilizando ecocardiograma con Doppler Color
(mediante la visualización de múltiples ventanas).
La insuficiencia valvular cardíaca se cuantificó según las guías de la Sociedad
Americana de Ecocardiografía en: 0= ausente; 1= mínima (trazo fisiológico); 2=leve;
3= moderada y 4= severa.
26
La insuficiencia valvular clínicamente significativa se determinó de acuerdo a la
definición de la U.S. Food and Drug Administration: insuficiencia aórtica leve,
moderada o severa; insuficiencia mitral, tricuspídea y pulmonar moderada y severa.
Se consideró la presencia de fibrosis valvular subclínica frente a la presencia de
fibrosis (si se observaba aumento del brillo) sin repercusión funcional.
Se definió engrosamiento valvular mitral anormal o de su cúspide como aquel mayor
a 5 mm. El grosor valvar de las demás válvulas se midió solo si se observaban
alteraciones morfológicas. Las válvulas tricúspide y mitral se consignaron como
restrictivas cuando se identificaba limitación en el movimiento valvar con
tironeamiento de las mismas hacia el ápex. Se consideró válvula mitral /tricúspide
estenótica si el área valvular mitral (calculada por tiempo de hemipresión de la
pendiente de desaceleración de la onda E) era menor a 2 cm2.
El área de tenting valvular mitral (marcador de desplazamiento valvar mitral) se
obtuvo desde la ventana paraesternal de la columna en sístole media y se midió el
área comprendida entre el anillo valvular y las valvas mitrales, siendo significativo
mayor a 2 cm2. Se consideró movimiento restrictivo de las valvas aórticas si se
identificaba imagen de domo en la apertura y estenosis si se consignaba velocidad
transaórtica mayor a 2.5 m/segundos.
Se midió la dimensión de ventrículo izquierdo al final de la diástole.
La fracción de eyección de ventrículo izquierdo se calculó utilizando el método de
Simpson biplano.
27
Métodos Estadísticos
En el análisis descriptivo se utilizaron medidas de resumen de tendencia central
(media y mediana), de dispersión (desviación estándar e intervalos de confianza del
95%) y frecuencias (relativas y absolutas).
En el análisis inferencial bivariado las variables continuas fueron estudiadas con test
de Anderson para verificar su comportamiento gaussiano, test de Barttlet para
verificar homogeneidad de los grupos, test de ANOVA cuando los grupos eran
homocedásticos y de distribución normal, y test no paramétrico de Kruskall-Wallis
(para grupos heterocedásticos y/o no normales).
Para buscar asociación entre 2 variables contínuas se empleo la regresión lineal
simple. Como índice de Bondad de ajuste de la correlación se empleó el coeficiente
de determinación de Pearson (r2). En la comparación de variables categóricas y
dicotómicas se realizo test de Chi cuadrado (x2) por el método de Mantel-Haenszel;
cuando los valores esperados eran menores a 5, se utilizó test exacto de Fischer.
Se consideraron estadísticamente significativos los valores de p menores de 0,05.
Para la elaboración estadística se utilizaron los siguientes paquetes informáticos:
SPSS versión 20, Epi-Info Versión 7.1.1 y Microsoft Excel 2003. Para un mejor
análisis y discusión, los datos se presentaron en gráficas y tablas.
28
Resultados Las características clínicas de los pacientes y de los controles y los factores de
riesgo cardiovasculares se muestran en la tabla 1. Ambos grupos estuvieron
ajustados para edad y sexo. Se observó mayor tendencia en la prevalencia de
sobrepeso-obesidad en los pacientes que en los controles, sin ser significativo (72.7
vs. 45.5%; p=0.068). No hubo diferencias significativas entre ambos grupos en
cuanto a hipertensión arterial, diabetes o prediabetes, dislipemia y tabaquismo.
Ninguno de los pacientes o controles presentaban síntomas sugestivos de
enfermedad valvular cardiaca, historia de insuficiencia cardíaca, antecedentes de
fiebre reumática ni de valvulopatía conocida.
Tabla 1. Características de los pacientes y controles
Pacientes (n=22)
Controles (n=22)
P
Edad (años) 41± 16 41.5±16 0.91
Sexo (F/M) 17/5 17/5 0.99
Tabaquismo; n (%) 4(18.2) 3(13.6) 0.50
HTA; n (%) 3(13.6) 5(22.7) 0.34
DM; n (%) 3(13.6) 3(13.6) 0.66
GAA; n (%) 1(4.5) 1(4.5) 0.75
IOG; n (%) 1(4.5) 0(0) 0.50
IMC (kg/m2) ≥ 25; n (%) 16(72.7) 10(45.5) 0.068
Dislipemia; n (%) 7(31.8) 4(18.2) 0.30
29
Las características clínicas y bioquímicas de los prolactinomas se muestran en la
tabla 2. La mediana de prolactina al diagnóstico fue de 228 ng/ml (rango: 49.9-
13377). La mayoría eran macroprolactinomas, con extensión loco-regional en el
87.5% de los casos. El motivo de cirugía en cuatro pacientes se detalla a
continuación: un caso de apoplejía, un caso de resistencia a los agonistas
dopaminérgicos, un tumor inicialmente diagnosticado como adenoma no funcionante
y por último una silla turca vacía secundaria al prolactinoma. La mayoría de los
pacientes habían recibido tratamiento con bromocriptina y cabergolina (72.7%). La
mediana de la dosis acumulativa fue de 102.7 mg, (rango: 16.21 a 1961.6) por un
período de 45 meses (rango: 8 a 108). El 59% de los pacientes normalizaron la
prolactina con el tratamiento, con criterios de curación.
Tabla 2. Características clínicas y bioquímicas de los prolactinomas
Pacientes (n=22)
Tamaño tumoral; n (%)
Macroadenoma
Microadenoma
16(72.7)
6(27.3)
Extensión loco-regional; n (%) 14(87.5)
PRL al diagnóstico (ng/ml) 228(49.9-13377)
Última PRL (ng/ml) 19.1(4.9-172.1)
Tratamiento previo con BC; n (%) 16(72.7)
Dosis mínima de CB semanal 0.43(0.125-1)
Dosis máxima de CB semanal 1(0.25-9)
Dosis acumulativa de CB 102.8 (16.2-1961.6)
Duración del tratamiento en meses 45.2(8.1-108.2)
Datos expresados en mediana (rango)
30
Los hallazgos ecocardiográficos en pacientes y controles se muestran en la tabla 3.
La mayoría de los pacientes (68.2%) y de los controles (59.1%) no presentaban
alteraciones ecocardiográficas (p=0.53).
Tabla 3. Insuficiencia valvular y parámetros ecocardiográficos
Pacientes
(n=22)
Controles
(n=22)
P
Grado Insuficiencia aórtica; n (%)
Ausente o mínima
Leve
Moderada
Severa
21(95.5)
1(4.5)
0(0)
0(0)
21(95.5)
1(4.5)
0(0)
0(0)
0.75
Grado Insuficiencia mitral; n (%)
Ausente o mínima
Leve
Moderada
Severa
18(81.8)
4(18.2)
0(0)
0(0)
19(86.4)
3(13.6)
0(0)
0(0)
0.50
Grado Insuficiencia tricuspídea; n (%)
Ausente o mínima
Leve
Moderada
Severa
18(81.8)
4(18.2)
0(0)
0(0)
21(95.5)
1(4.5)
0(0)
0(0)
0.17
Grado Insuficiencia pulmonar; n (%)
Ausente o mínima
Leve
Moderada
Severa
22(100)
0(0)
0(0)
0(0)
22(100)
0(0)
0(0)
0(0)
0.23
Fibrosis valvular subclínica; n (%) 3(13.6) 3(13.6) 0.66
FEVI (media ± DS) 60.9 ± 1.97 64.7 ± 4.8 0.0004
DDVI (media ± DS) 45.4 ± 6.32 45.3± 5.7 0.96
Grosor valvar mitral (media ± DS) 2.29 ± 0.53 2.07± 0.93 0.65
31
Tanto en los pacientes como en los controles las insuficiencias de la válvula aórtica,
mitral, tricuspídea y pulmonar fue igualmente prevalente y la gran mayoría de grado
mínimo. No hubo casos de insuficiencias valvulares moderadas-severas tanto en los
22 pacientes como en los 22 controles. No hubo diferencias significativas en cuanto
a la presencia de insuficiencia mitral y tricuspídea leve entre los grupos. Solamente
uno de los pacientes y un sujeto dentro del grupo control presentaron insuficiencia
aórtica leve (con leve esclerosis de válvula), considerada como clínicamente
significativa. La paciente portadora de prolactinoma tenía 38 años y presentaba
factores de riesgo cardiovascular como ser fumadora, dislipémica y tener
sobrepeso. El sujeto control era de sexo masculino, de 75 años y también
presentaba como factores de riesgo cardiovasculares: diabetes tipo 2 y dislipemia.
No encontramos diferencias significativas entre la media del grosor valvar mitral de
los pacientes (2.29 mm) y de los controles (2.07 mm) (p=0.65). No hubo
engrosamiento de otras valvas.
La mayoría de los pacientes no presentaban fibrosis valvular subclínica cardíaca.
Solo en tres de los pacientes y tres de los controles se evidenció la misma (p=0.66).
De éstos, todos tenían afectación de la válvula aórtica y 1 sujeto en cada grupo
tenía además fibrosada la válvula mitral.
No observamos una correlación entre la dosis acumulativa de cabergolina y el grado
de insuficiencia valvular (insuficiencia aórtica: p=0.58; insuficiencia mitral: p=0.14;
insuficiencia tricuspídea: p=0.91). Tampoco encontramos relación entre la duración
del tratamiento e insuficiencia valvular significativa (insuficiencia aórtica: p=0.93;
insuficiencia mitral: p=0.32; insuficiencia tricuspídea: p=0.47).
Encontramos una correlación significativa entre la dosis acumulativa de cabergolina
y el grosor valvar mitral (p=0.002 r2=0.37) (Figura 1).
32
Figura 1. Relación entre dosis acumulativa de CB y grosor de valva mitral.
Destacamos que hubo un paciente con una dosis acumulativa más alta (1961.6 mg)
que el resto de los pacientes que recibían cabergolina. Éste presentó una valva
mitral más gruesa (3.8 mm) que en pacientes con dosis acumulativas menores. No
hubo pacientes que recibieran una dosis acumulativa entre 437 y 1961 mg. La
correlación entre dosis acumulativa y grosor mitral no se observa si en el análisis se
excluye el paciente anteriormente mencionada (p=0.753).
Asimismo, encontramos una correlación entre la dosis máxima de cabergolina y el
grosor valvar mitral (p=0.0008 r2 =0.44), Figura 2.
33
Figura 2. Relación entre dosis máxima de CB y grosor valvar mitral
Si excluimos al único paciente con dosis máxima de 9 mg con la valva más gruesa,
esta correlación no se observa (p=0.116). No encontramos relación entre el grosor
valvar mitral y la duración del tratamiento (p=0.084).
En ninguno de los grupos observamos aumento del área de tenting mitral ni
tironeamiento mitral.
Los pacientes tratados con cabergolina tuvieron una FEVI significativamente más
baja que los controles (tabla 3). No encontramos asociación entre dosis acumulativa
de cabergolina (p=0.64) o duración del tratamiento con la FEVI (p=0.93). Para
evaluar si esta diferencia se asocia con otros factores, relacionamos la FEVI con
diversas variables. Analizamos la FEVI en relación al peso corporal de los
participantes en el estudio. Aquellos con sobrepeso-obesidad presentaron una FEVI
significativamente más baja (60%) comparada con los que tenían normopeso (65%)
(p=0.045). Por el contrario, no observamos relación entre FEVI y sexo (p=0.24) así
como tampoco con otros factores de riesgo cardiovascular como ser: HTA (p=0.23),
tabaquismo (p=0.38), diabetes (p=0.20), GAA (p=0.90), IOG (p=0.38) y dislipemia
(p=0.15) en ninguno de los grupos. No se encontró diferencias significativas en el
diámetro diastólico final del ventrículo izquierdo entre los grupos (p=0.96).
34
Discusión
Nuestros resultados muestran que los pacientes portadores de prolactinomas
recibiendo tratamiento con cabergolina a dosis que van de 0.125 a 9 mg/semana por
un período promedio de 45 meses (mediana de dosis acumulativa 102.7 mg con un
rango de 16.21-1961) presentaron una frecuencia de insuficiencia valvular
asintomática leve similar a los controles. No encontramos un aumento del riesgo de
insuficiencia valvular en pacientes tratados con cabergolina. No observamos
insuficiencia moderada o severa en ninguna de las válvulas cardíacas.
Estos resultados son similares a las observaciones de otros estudios publicados
recientemente que no encuentran un aumento de la prevalencia de insuficiencia
valvular. Elenkova et al. (69) compararon 334 pacientes (103 pacientes tratados
con cabergolina, 55 con bromocriptina, 74 con diagnóstico reciente de prolactinoma,
y 102 controles sanos ajustados por edad, sexo, IMC e HTA) en los que la
insuficiencia mitral, aórtica y tricuspídea fue igualmente prevalente en todos los
grupos. Ningún participante presentó insuficiencia valvular moderada ni severa al
igual que en esta investigación.
Asimismo, Lafeber et al. (70) compararon 119 pacientes tratados con cabergolina
por al menos 6 meses, con controles sanos ajustados por edad. Tampoco
encontraron aumento en el riesgo de insuficiencia valvular cardíaca en los pacientes
que recibieron cabergolina comparado con los controles. Solamente se observó
insuficiencia valvular moderada en el 2.6% de los casos.
Recientemente, se publicó otro gran estudio (71) de cohorte realizado en Dinamarca
a escala nacional por un período de seguimiento desde enero de 1994 hasta marzo
de 2010. Analizaron 2,381 individuos con diagnóstico por primera vez de
hiperprolactinemia, sin historia previa de enfermedad valvular cardíaca, tomados de
una base de datos de todos los hospitales. Se compararon con 23,810 personas
sanas de la población general sin hiperprolactinemia, ajustados por edad y sexo,
tomados del registro civil de los ciudadanos daneses. Los resultados fueron
similares a los demás estudios. Encontraron que de los pacientes analizados, en 19
35
de ellos (0.80%) se diagnosticó enfermedad valvular cardíaca con compromiso
principalmente de las válvulas aórtica y mitral-durante el período de seguimiento de
17,759.8 años-comparado con 75 personas de la población general (0.31%)-
seguidos por 179,940.6 años. De estos 19 pacientes con hiperprolactinemia que
presentaron enfermedad valvular cardíaca, 10 habían sido tratados con cabergolina,
con una dosis acumulativa media de 521 ± 453 mg. De los 9 pacientes restantes,
ninguno había recibido cabergolina. En dicho estudio, 8 pacientes (42%)
presentaron insuficiencia mitral y 5 (26%) estenosis o insuficiencia aórtica. En el
resto de los pacientes no está especificado que tipo de alteración valvular
presentaban. La mayoría de las alteraciones valvulares fueron de grado leve.
Concluyen que sus resultados no muestran una fuerte asociación entre el
tratamiento con cabergolina y enfermedad valvular manifiesta en los pacientes
daneses con diagnóstico de hiperprolactinemia.
En nuestro estudio, de los dos casos de insuficiencia aórtica leve (un paciente y un
control) considerada como clínicamente significativa, no hubo diferencias por sexo y
ambos presentaban factores de riesgo cardiovascular. La dosis acumulativa de
cabergolina en el paciente que se encontró insuficiencia aórtica leve no difirió de la
dosis acumulativa del resto de los pacientes. No hubo diferencias entre las
presencia de insuficiencia mitral y tricuspídea leve entre los prolactinomas y los
controles (clínicamente irrelevante según definición de FDA).
Igualmente, Tan et al. (72) compararon 72 pacientes con prolactinoma tratados con
cabergolina con 72 sujetos, que a diferencia del nuestro, los controles no solo fueron
ajustados para sexo y edad sino también para factores de riesgo cardiovascular. La
dosis acumulativa media de cabergolina fue de 126 (58-258) mg, con una duración
media de tratamiento de 53 (26-96) meses, similar a las dosis acumulativas y
duración del tratamiento de nuestros pacientes. Encontraron que la insuficiencia
mitral leve fue similar en ambos grupos (5/72; 7%). Tampoco hubieron grandes
diferencias en la presencia de insuficiencia aórtica leve en pacientes (2/72) vs
controles (4/72; p=0.681). Solamente un paciente tratado con cabergolina presentó
insuficiencia tricuspídea leve.
36
En nuestro estudio no encontramos mayor prevalencia de fibrosis valvular subclínica
cardíaca en ninguna de las válvulas. Hay dos estudios, publicados en el 2012, que
difieren del nuestro en este aspecto. Delgado et al. (73) analizaron 74 pacientes
con prolactinoma tratados con agonistas dopaminérgicos (45 pacientes con
cabergolina y 29 con otros agonistas dopaminérgicos o cirugía) realizando un
ecocardiograma inicial, repitiéndolo a los dos años. Observaron un aumento
significativo en la prevalencia de calcificación valvular y de engrosamiento
predominantemente a nivel de válvula aórtica luego de dos años de seguimiento,
principalmente en los pacientes recibiendo cabergolina. Sin embargo, estos cambios
no se asociaron con aumento en la prevalencia de insuficiencia valvular. Estos
resultados hay que interpretarlos teniendo en cuenta que la población estudiada fue
pequeña y no contaron con un grupo control ajustado por edad y sexo para
comparar el grado de progresión de las calcificaciones valvulares.
Asimismo, Elenkova et al. (69) encontraron mayor prevalencia y riesgo elevado de
desarrollar fibrosis valvular subclínica comprometiendo 2 o más válvulas entre los
pacientes tratados con cabergolina y bromocriptina, comparado con los pacientes
de reciente diagnóstico y los sujetos controles. Además evaluaron el valor predictivo
de la edad, el género, HTA, la dosis acumulativa y duración del tratamiento de
agonistas dopaminérgicos como factores de riesgo para fibrosis valvular.
Encontraron que la edad (OR 1.07, 95% CI 1.04–1.10 P ˂0.0001) y la HTA (OR
2.35; 95% CI 1.16–4.41; P=0.018) fueron los factores asociados con riesgo elevado
de desarrollar fibrosis valvular. Se destaca que este hallazgo de fibrosis subclínica
no se acompañó de mayor prevalencia de insuficiencia valvular.
En nuestro estudio no hallamos aumento del área de tenting mitral así como
tampoco engrosamiento valvular mitral anormal, similar a los resultados de otros
estudios (2) (4) (6) (8). Por el contrario sólo algunos estudios han reportado un
aumento del área de tenting mitral tanto en pacientes con enfermedad de Parkinson
(34) (38) (43) así como en prolactinomas (5) (9). Otros han reportado mayor
engrosamiento valvar a nivel de la válvula mitral (5) y tricuspídea (7) y en dos o más
válvulas (69).
37
En nuestro estudio no encontramos relación entre la dosis acumulativa de
cabergolina e insuficiencia valvular, así como tampoco con la duración del
tratamiento. Esto es similar a los estudios analizados en el marco teórico (2) (4-8).
Destacamos que a pesar de que nuestro estudio presenta algunas diferencias
metodológicas con estos estudios, estos resultados son similares. Las diferencias a
destacar se detallan a continuación.
Primero, en todos los estudios el tamaño de la muestra fue mayor al nuestro.
Segundo, en dos estudios los controles fueron ajustados por edad, sexo y además
por factores de riesgo cardiovascular (5) (7). Destacamos que a pesar de no haber
ajustado para factores de riesgo cardiovascular, los grupos no fueron diferentes en
este sentido. Sólo hubo una tendencia no significativa de IMC patológico para los
pacientes portadores de prolactinomas. Por último, las dosis acumulativas medias
fueron mayores a las nuestras, por un período de tiempo igual (8) o mayor al
nuestro (2) (4-7), encontrándose igualmente resultados similares al nuestro en este
sentido.
Hay sólo dos estudios que reportan resultados diferentes. Como ya fue mencionado
previamente, Colao et al. (9) reportaron un aumento del riesgo de insuficiencia
valvular con una correlación positiva entre dosis acumulativa y riesgo de
insuficiencia en pacientes portadores de prolactinomas en tratamiento con
cabergolina. Además, recientemente Halperin et al. (74) aunque no encontraron
mayor prevalencia de insuficiencia valvular en 83 pacientes con hiperprolactinemia
comparados con 58 individuos sanos, sí observaron que 15 pacientes que habían
recibido las dosis de cabergolina más altas (mayor a 180 mg) presentaban mayor
prevalencia de insuficiencia tricuspídea (6/15 40% vs. 8/58 12,5%; p=0.024). Sin
embargo, ésta fue de grado leve, sin relevancia clínica y sin relación con el sexo,
obesidad e hipertensión arterial. No hubo relación entre la duración del tratamiento e
insuficiencia valvular.
En contraste, como ya fue comentado, en la enfermedad de Parkinson se ha
observado que con dosis acumulativas mayores a 3000 mg entrañan un riesgo
elevado de insuficiencia valvular y de cambios fibróticos subclínicos. Pero en los
estudios en pacientes con hiperprolactinemia las dosis acumulativas más altas han
38
sido alrededor de 1800 mg. Esta dosis es similar a nuestra máxima dosis de 1961
mg.; llevaría aproximadamente otros 10 años alcanzar las dosis de cabergolina que
se han relacionado con las complicaciones valvulares descritas en los estudios
realizados en enfermedad de Parkinson. Si bien faltarían varios años más para
alcanzar las dosis acumulativas, los pacientes con prolactinomas podrían
eventualmente alcanzarla. Frecuentemente el tratamiento comienza a una edad
joven y probablemente lo requieran por largos períodos de tiempo.
Destacamos que encontramos una relación entre la dosis acumulativa y el grosor
valvar mitral, aunque este último se mantuvo dentro de límites normales. El
paciente que recibió la dosis acumulativa más alta de cabergolina de 1961.6 mg por
un período de 75.2 meses fue el que presentó un grosor valvar mitral mayor. No
tuvimos pacientes con una dosis acumulativa entre 437 y 1961 mg. en nuestro
trabajo. Nos cuestionamos si tuviéramos pacientes con dosis acumulativas entre las
dosis señaladas, si las mismas se relacionarían con mayor grosor valvar mitral. Kars
et al. (7) encontraron un engrosamiento valvular tricuspídeo significativo en
pacientes tratados con cabergolina. Además, reportaron un engrosamiento valvular
mitral que alcanzó una significación límite (p=0.056).
Lancellotti et al. (5) si bien reportaron una correlación entre el área de tenting mitral
con engrosamiento valvular en dos pacientes tratados con cabergolina que
presentaban insuficiencia mitral moderada, esto no se correlacionó con la dosis
acumulativa de cabergolina. Halperin et al. (74) tampoco encontraron diferencias
significativas con el área de tenting mitral y la FEVI entre los pacientes que habían
recibido las dosis acumulativas más altas y los controles.
Encontramos que existe una relación inversa entre IMC y FEVI. Hay trabajos que
reportan una correlación entre la obesidad y la masa del ventrículo izquierdo, con
disfunción diastólica y sistólica, así como con enfermedad coronaria (75, 76). Hay
otros estudios que han reportado que el índice de performance miocárdico (IPM),
que es útil para evaluar la función sistólica y diastólica en conjunto, es
significativamente menor en pacientes obesos comparado con controles sanos (77-
79). La obesidad sobre todo mórbida, causa un aumento gradual en la masa del VI,
deterioro progresivo de la función sistólica, y una disfunción diastólica marcada (80).
39
Comparado con individuos sanos, los obesos mórbidos tienen generalmente un
patrón de llenado diastólico anormal (81). Por ejemplo Fatih Koç et al. (82)
estudiaron 44 individuos obesos con síndrome metabólico (SM) y 32 sujetos
obesos sin SM, comparándolos con 21 individuos sanos con normopeso. La masa
del ventrículo izquierdo y los parámetros diastólicos fueron similares en los dos
grupos de obesos, pero difirieron significativamente de los controles (p<0.05). El
IMC se correlacionó con la masa del VI (r=0.42, p=0.001). El IPM fue similar en
ambos grupos de obesos con (0.59±0.10) y sin (0.59±0.11) síndrome metabólico,
pero mayor que en los controles (0.48±0.06, p<0.05). Concluyen que la obesidad
con y sin síndrome metabólico afecta al IPM del VI. Además este índice mostró
relación significativa con el IMC, la circunferencia abdominal, y la masa del VI.
40
Limitaciones del trabajo
Existen varias limitaciones en nuestro trabajo, lo que hace que interpretemos los
resultados con cautela.
Primero, el bajo número de la muestra. Sin embargo, destacamos que nuestro país
tiene una población aproximada de 3.2 millones, y el número de pacientes
portadores de prolactinomas es menor que en países con población más numerosa.
Segundo, puede existir riesgo de sesgo de selección dado que fueron analizados
solo pacientes que concurren al departamento de Endocrinología y Metabolismo del
Hospital, centro terciario de referencia.
Tercero, los pacientes fueron solo ajustados para sexo y edad, pero no para otros
factores de riesgo cardiovascular. Sin embargo, no hubo diferencias entre los
grupos en este aspecto.
Por último, los ecocardiogramas fueron realizados por un solo cardiólogo, el cual no
estuvo cegado para los grupos.
Las limitaciones comentadas no invalidan nuestros hallazgos. Se trata de un trabajo
multidisciplinario, metodológicamente exhaustivo, lo que refuerza los resultados.
A nuestro saber, se trata del primer trabajo sobre este tema en nuestro país. Estos
datos servirán como punto de partida para futuros trabajos, así como para el
seguimiento a futuro de estos pacientes.
41
Conclusiones
El tratamiento con cabergolina en las dosis convencionales usadas en los pacientes
con prolactinoma no está asociado con mayor prevalencia de insuficiencia valvular
clínicamente significativa, pero sí con mayor grosor valvar mitral (aunque sin
constituir engrosamiento anormal) asociado con la dosis acumulativa. Se necesitan
largos estudios prospectivos para investigar si cabergolina a diversas dosis y
duración de tratamiento puede generar cambios valvulares subclínicos. Además
sería interesante evaluar si estos cambios pueden resultar clínicamente
significativos a largo plazo.
42
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