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Monitoreo del paciente ambulatorio con terapia para inmunosupresión Ricardo León Fernández Ruiz
Médico internista, cardiólogo.
Clínica CardioVID
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Quién es o quienes son?
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Dr. Alberto Villegas Hernández
Quién es este Médico?
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Dr. Alberto Villegas Hernández
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Quienes son estas personas?
A. Las hermanitas Calle y su representante.
B. Las hermanas Johanna y Lana con el pionero de trasplante de órganos Joseph Murray.
Moving Boundaries — The Nightingale Twins and Transplantation Science. NEJM 366;17.April 26, 2012
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71.00 pacientes trasplantados
desde 1982 hasta 2003
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INMUNOSUPRESORES MECANISMO DE ACCIÒN
Ciclo Celular
G1
G2
S M
Esteroides
IL2 GENE
IL2 Promotor Transcripción
Síntesis
Purina
De novo
Ciclosporina
Tacrolimus
Calcineurina
NFAT
NFAT-P
Ca++
IL2-R
CD3
RCT
COSEÑAL
CMH II
APC
LINFOCITO T CD4
Azatioprina
MMF
Sirolimus
OKT3
Everolimus
IL2
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Trasplante Cardiaco en Adultos Combinación de medicamentos inmunospresores
(Seguimiento: Enero 2001 – Junio 2012) Para el mismo paciente al año 1 y al año 5
Año 1 (N = 8,395) Año 5 (N = 8,395)
0%
20%
40%
60%
80%
100%
% P
acie
nte
s
None
Other
Sirolimus/Everolimus +calcineurin+cellcycle
Tacrolimus Alone
Cyclosporine Alone
Sirolimus/Everolimus + cellcycle
Sirolimus/Everolimus + calcineurin
Tacrolimus + MMF/MPA
Tacrolimus + AZA
Cyclosporine + MMF/MPA
Cyclosporine + AZA
JHLT. 2013 Oct; 32(10): 951-964
2013
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Adult Heart Transplants Kaplan-Meier Survival by Era
(Transplants: January 1982 – June 2011)
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Surv
ival
(%
)
Years
1982-1991 (N = 21,342)
1992-2001 (N = 38,966)
2002-2005 (N = 13,496)
2006-6/2011 (N = 18,896)
Median survival (years): 1982-1991=8.4; 1992-2001=10.7; 2002-2005=NA; 2006-6/2011=NA
All pair-wise comparisons were significant at p < 0.0001 except 2002-2005 vs. 2006-6/2011 (p = 0.9749)
JHLT. 2013 Oct; 32(10): 951-964
2013
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Trasplante Cardiaco en Adultos Tasas acumulativas de morbilidad: 1, 5 y 10 años Post-Transplante
(Seguimiento: Enero 1995 – Junio 2002) Para los mismos pacientes
Outcome Within 1 Year
Total N with known
response
Within 5 Years
Total N with known
response
Within 10 Years
Total N with known
response
Renal Dysfunction 22.8% (N = 2,233) 49.4% (N = 2,233) 65.9% (N = 2,233)
Abnormal Creatinine ≤ 2.5 mg/dl 16.5% 34.6% 40.3%
Creatinine > 2.5 mg/dl 6.0% 13.0% 17.9%
Chronic Dialysis 0.1% 0.9% 4.3%
Renal Transplant 0.2% 0.9% 3.4%
Cardiac Allograft Vasculopathy 6.8% (N = 2,233) 29.6% (N = 2,233) 49.0% (N = 2,233)
JHLT. 2013 Oct; 32(10): 951-964
2013
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Trasplante Cardiaco en Adultos Principales causas de muerte (Muerte: Enero 1994 – Junio 2012)
2 5 15 18 18 20
1 3 10 10 11 12 5
11
9 4 2 1
4 8
11 5 2 1
41 17
24 19
18 14 36
17
27
25
19 17
1
1
1
3 6 8
0
1
2
3
6 9
14
33
12
8 9 9 12 29
13
11
12 11
0
4 17 25 26 24
0 3
12 20
24 23
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0-30 Days(N=2,830)
31 Days - 1Year
(N=2,327)
>1 Year - 3Years
(N=1,740)
>3 Years -5 Years
(N=1,490)
>5 Years -10 Years
(N=3,397)
>10 Years(N=1,142)
0-30 Days(N=2,467)
31 Days - 1Year
(N=2,220)
>1 Year - 3Years
(N=1,567)
>3 Years -5 Years
(N=1,400)
>5 Years -10 Years
(N=3,918)
>10 Years(N=6,068)
% o
f D
eat
hs
CAV Acute Rejection Graft Failure
Renal Failure Infection (Non-CMV) Malignancy
Deaths 1994 – 2001 Deaths 2002 – 6/2012
JHLT. 2013 Oct; 32(10): 951-964
2013
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ADULT HEART TRANSPLANT RECIPIENTS:
Relative Incidence of Leading Causes of Death (Deaths: January 1992 - June 2009)
0
10
20
30
40
50
0-30 Days(N = 3,771)
31 Days – 1 Year (N =
3,675)
>1 Year – 3 Years (N =2,848)
>3 Years – 5 Years (N =
2,448)
>5 Years –10 Years (N
=5,592)
>10 – 15 Years (N =
3,070)
>15 Years(N = 1,075)
CAV Acute Rejection
Malignancy (non-Lymph/PTLD) Infection (non-CMV)
Graft Failure
Perc
en
tag
e o
f D
eath
s
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Años
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Rechazo celular Complicaciones asociadas a la inmunosupresión
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Quimerismo en trasplante cardiaco.
• Estudio realizado en 8 pacientes hombres (XY) quienes recibieron corazón de donantes mujeres (XX).
• La flecha indica la presencia de cromosoma Y en el miocito del corazón trasplantado.
N Engl J Med 2002;346:5-15
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Por qué realizar medición de niveles de un medicamento?
• Tres objetivos:
– Comprobar si la respuesta terapéutica es adecuada.
– Minimizar los efectos no deseados.
– Comprobar el cumplimiento terapéutico.
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Cuales medicamentos se deben monitorizar?
• Los que cumplen los siguientes requisitos:
– Tienen una relación dosis nivel muy variable.
– Buena correlación entre concentración sérica y efecto terapéutico o tóxico.
– Dificultad para reconocer sus efectos.
– No tener metabolitos o que se puedan medir.
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Normas para una correcta monitorización: • Que la muestra sea extraida en el momento
adecuado.
• Que el tipo de muestra sea el correcto.
• Que la determinación analítica cumpla los criterios de calidad.
• Que emita un reporte oportuno.
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Farmacocinética de la ciclosporina
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Nivel pico (C2), ± 10 minutos
Horas posingesta del medicamento
Niv
el d
el m
ed
icam
en
to
Nivel Valle (C0), 1 hora
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Niveles de medicamentos inmunosupresores
Medicamento Margen terapéutico
Tiempo a niveles
estables (días)
Momento de extraccción
Ciclosporina 100 – 350 ng/ml 4 – 7 Valle
Tacrolimus 3 – 15 ng/ml 2 – 3 Valle
Micofenolato 1,3 – 4,5 ng/ml 2 – 4 Valle
Everolimus 5 – 15 ng/ml 2 – 3 Valle
Sirolimus 3 – 8 ng/ml 2 – 3 Valle
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Monitoreo de C2 es importante en cuatro aspectos: Prevención del rechazo agudo, Prevención del rechazo subclínico, Prevención del rechazo crónico, Reducción de la toxicidad en pacientes estables.
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Farmacogenética del tacrolimus: ¿del laboratorio al paciente?
Nefrología 2014;34(1):11-7
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Interacciones • Nivel sanguíneo elevado por: ketoconazol, fluconazol, itraconazol,
voriconazol, eritromicina, inhibidores de la proteasa VIH (ritonavir nelfinavir, saquinavir) o inhibidores de la proteasa VHC (telaprevir, boceprevir), clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipino, nicardipino, diltiazem, verapamilo, amiodarona, danazol, etinilestradiol, omeprazol, nefazodona, bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipino, noretisterona, quinidina, tamoxifeno, troleandomicina, jugo de pomelo.
• Nivel sanguíneo disminuido por: rifampicina, fenitoína, hierba de San Juan, fenobarbital, carbamazepina, metamizol e isoniazida.
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Reacciones adversas
• Alteración isquémica de arterias coronarias, taquicardia; anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosis, análisis de hematíes anormal; temblor, dolor de cabeza, convulsiones, alteración de conciencia, parestesia, disestesia, neuropatía periférica, mareo, dificultad para la escritura, alteración de SN; visión borrosa, fotofobia, alteración ocular; acúfenos; disnea, alteración del parénquima pulmonar, derrame pleural, faringitis, resfriado, congestión nasal e inflamación; diarrea, náusea, trastorno inflamatorio gastrointestinal, perforación y úlcera gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, estomatitis y úlceras, ascitis, vómitos, dolor gastrointestinal y abdominal, hinchazón y distensión, diarrea; I.R., fallo renal, I.R. aguda, oliguria, necrosis tubular renal, nefropatía tóxica, alteración urinaria, síntomas de la vejiga y uretra; prurito, rash, alopecia, acné, aumento de sudoración; artralgia, calambres musculares, dolor en extremidades y espalda; hiperglucemia, diabetes mellitus, hiperpotasemia; hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipopotasemia, hipocalcemia, hiponatremia, sobrecarga de líquidos, hiperuricemia, disminución del apetito, anorexia, acidosis metabólica, hiperlipemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia; nefropatía asociada a virus BK, leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada a virus JC; neoplasia; HTA, hemorragias, suceso tromboembólico e isquémico, alteración vascular periférica o hipotensora; astenia, fiebre, edema, dolor y malestar, aumento de fosfatasa alcalina sérica, aumento de peso; reacción alérgica; alteración de función y enzimas hepáticas, colestasis e ictericia, daño hepatocelular, hepatitis, colangitis; insomnio, ansiedad, confusión, depresión, alteración de humor, pesadillas, alucinación, alteración mental.
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• Ciclosporina: falla renal, colestasis hepática, hirsutismo, dislipidemia, hipertensión arterial.
• Tacrolimus: falla renal, diabetes.
• Micofenolato mofetil: síntomas gastrointestinales, leucopenia.
• Micofenolato sódico: leucopenia.
• Everolimus: leucopenia, alteración de la cicatrización.
Reacciones adversas
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Casos clínicos
• La niña costeña.
• El ermitaño.
• Don Jorge.
• La mona.
• El padre.
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• Absorción. En el hombre se ha demostrado que tacrolimus es capaz de absorberse a lo largo de todo el tracto gastrointestinal. El tacrolimus disponible generalmente se absorbe rápido. Advagraf es una formulación de liberación prolongada de tacrolimus, que produce un perfil de absorción oral ampliado con un tiempo promedio hasta la Cmáx de aproximadamente 2 horas. Existe una importante correlación entre el AUC y los niveles valle en sangre en estado estacionario para Advagraf. Por este motivo, el control de los niveles valle en sangre proporciona una buena estimación de la exposición sistémica. Distribución. En el plasma, se une principalmente (> 98,8%) a las proteínas del plasma, en particular a la albúmina sérica y a la glicoproteína ácida α-1. La semivida de eliminación de tacrolimus es larga y variable. En individuos sanos, la semivida de eliminación en sangre es de aproximadamente 43 horas. Metabolismo. Tacrolimus se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente a través del citocromo P450-3A4. Excreción. Tacrolimus se metaboliza casi por completo antes de la eliminación, siendo la bilis la vía principal de eliminación.