Virología Volumen 22 - Número I / 2019

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Han pasado casi 38 años desde que se describió el sida y 35 desde que se aisló el virus responsable de la enfermedad. En esos años se han realizado

grandes avances en el conocimiento de ambos y se ha intentado lograr la cu-ración de la enfermedad, pero no se ha conseguido a causa de la integración del genoma viral en el ADN celular (provirus) y de su latencia y persistencia en distintas células del organismo, en especial los linfocitos T CD4+ de memoria, en los que puede persistir por muchos años. Esas células constituyen los reservorios del virus, que se establecen con gran rapidez después de la infección. De ahí que los procedimientos más usados hayan consistido en tratar de estimularlas con diferentes drogas para que se exprese el provirus (shock), con objeto de que sean eliminadas después por la acción citotóxica de los linfocitos T CD8+, que reconocerían a esas células infectadas por el virus, de la misma forma que el tra-tamiento antirretroviral eliminaría el virus extracelular, procedimiento conocido como “shock and kill”, o “choque y muerte”.

Entre las drogas usadas que se conocen como agentes revertientes de la laten-cia, podemos citar los inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC), el disulfiram y el inhibidor de la proteína 4, JQ1, ésteres de forbol, prostratina y briostatina 1, aunque ninguno de ellos ha mostrado una acción importante in vitro sobre la latencia a excepción del último citado, que, por desgracia, es demasiado tóxico para su uso clínico[1,2].

Otras aproximaciones han consistido en: 1) tratar de inducir una respuesta po-tente de linfocitos T CD8+ siguiendo lo observado en los pacientes denomi-nados “controladores de elite”, una observación que renovó el interés en el desarrollo de vacunas terapéuticas; y 2) uso de anticuerpos monoclonales de amplio espectro neutralizante.

Por el momento, el único paciente que ha conseguido eliminar el virus de su organismo es el conocido como “paciente de Berlín” (Timothy Ray Brown), que lleva casi 12 años sin que se haya detectado en él la presencia del virus[3]. Hoy, sin embargo, nos encontramos ante un hecho histórico al haberse descrito un segundo caso de posible curación, el denominado “paciente de Londres”. Am-bos casos fueron sometidos a trasplantes de médula ósea (trasplantes alogéni-cos de células madre): para tratar una leucemia mieloide, en el primer caso, y un linfoma de Hodgkin en el segundo. En ambos casos, los trasplantes provenían de donantes que presentaban una mutación homocigótica en el correceptor

Historia de la lucha frente al VIH:

¿un segundo caso de curación?

Rafael Nájera

Profesor EméritoEscuela Nacional de Sanidad. Madrid

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CCR5 (CCR5Δ32/Δ32) del VIH-1, que impide la entrada del virus en la célula. Las diferencias en el tratamiento de ambos pacientes son significativas, ya que en el caso del Sr. Brown se realizó una irradiación total del cuerpo tras cada uno de los dos trasplantes que se le practicaron, pero no así en el caso del paciente de Londres. Ello demuestra la probable eficacia de la terapia mediante un pro-cedimiento mucho menos agresivo y tóxico, ya que la terapia antirretroviral fue interrumpida 16 meses después del trasplante sin que el virus haya reaparecido en sangre tras 18 meses de seguimiento ni exista evidencia de infección latente (valores del ARN de VIH-1 en plasma menores de una copia por mililitro, y ADN viral indetectable en linfocitos CD4+ de sangre periférica).

Aún cuando los autores del trabajo indican que todavía es pronto para poder asegurar que el paciente de Londres constituya un segundo caso de curación, existen una serie de parámetros analíticos que, por el momento, lo apoyan. Así, el crecimiento viral a partir de linfocitos de sangre periférica fue negativo a partir de 24 millones de células. Con anterioridad al trasplante se identificó virus con tropismo CCR5, pero no con tropismo CXCR4, en el ADN del VIH-1 procedente de células T. Las células T CD4+ aisladas de sangre periférica des-pués del trasplante no expresaban el CCR5, siendo susceptibles únicamente a virus con tropismo CXCR4. Después del trasplante se perdieron las respuestas de células T CD4+ y CD8+ específicas de Gag, pero no las específicas frente al citomegalovirus humano.

Todo ello hace albergar esperanzas de que, efectivamente, el paciente de Lon-dres sea un segundo caso de curación del VIH-1, lo que demostraría que un úni-co trasplante de médula con células de donante CCR5Δ32 puede ser suficiente para conseguir la eliminación del VIH-1 sin necesidad de irradiar al paciente[4]. Como han señalado los propios autores del trabajo, este no es, por su toxicidad y su complejidad, un procedimiento aplicable a todos los pacientes infectados, pero bien pudiera abrir la puerta al hallazgo de otros más sencillos y menos tó-xicos que sí pudiesen ser de aplicación general. La base conceptual es conferir al paciente una resistencia celular que impida al virus penetrar en las células diana. Esta aproximación se abordó hace años tratando de inducir la expresión de linfocitos con la mutación Δ32, en lo que se denominó “intraquinas”, pero se abandonó por su potencial toxicidad. Así, en la búsqueda de protección frente a la infección mediante vacunas se podría pasar ahora de la búsqueda de una “protección inmune” a la de una “protección celular”, lográndose por esa vía, tal vez, una vacuna eficaz frente al VIH-1.

ReferenciasReferencias[1] Bullen, K. et al. (2014). “New ex vivo approaches distinguish effective

and ineffective single agents for reversing HIV-1 latency in vivo”. Nature Medicine, 20: 425-429.

[2] Nájera, R. (2014). “VIH: Reservorio viral latente y política”. Virología 17 (1): 38-42.

[3] Gupta, R. K. et al. (2019). “HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation”. Nature, 5 marzo. Entre los 24 autores de este artículo, pertenecientes a 17 departamentos diferentes, R. Gupta es un especialista en enfermedades infecciosas del Departamento de Medicina de la Universidad de Cambridge. Participan en el trabajo dos científicos del IrsiCaixa AIDS Research Institute, Badalona (España).

[4] Mandavilli, A. (2019). “HIV is reported cured in a second patient, a milestone in the global AIDS epidemic”. The New York Times, 4 de marzo de 2019. La Dra. Wensing, de Translational Virology, Universidad de Utrech, es la colíder de IciStem, el consorcio europeo de científicos para el estudio de trasplantes para el tratamiento del VIH. El IciStem posee una base de 22 000 pacientes que presentan la mutación Δ32; de ellos, 38 infectados por VIH que han recibido trasplantes de médula, incluyendo 6 de donantes sin la mutación. El paciente de Londres es el número 36 de la lista. El número 19 (el “paciente de Dusseldorf”) lleva ya cuatro me-ses sin tratamiento antirretroviral. En una de las 24 pruebas de control efectuadas al paciente de Londres se obtuvo un resultado que indicaría infección continuada, pero se ha atribuido a contaminación de la muestra (información obtenida de A. Mandavilli).