METRONIDAZOL

T. vaginalis son destruidas con dosis <0.05 µg/ml del fármaco en condiciones anaerobias; se necesitan concentraciones más altas cuando está presente oxígeno al 1% o para afectar las cepas de pacientes que muestran respuestas terapéuticas deficientes al metronidazol

Los trofozoítos de G. lamblia son afectados por el metronidazol en concentraciones de 1 a 50 µg/ml in vitro.

Mecanismo de acción y resistencia

Estos microorganismos, a diferencia de sus contrapartes aerobias, contienen componentes de transporte de electrones como las ferredoxinas, pequeñas proteínas de Fe-S que tienen un potencial de oxidorreducción suficientemente negativo para donar electrones al metronidazol

El transporte de electrones individuales forma un anión radical nitro muy reactivo que destruye los microorganismos susceptibles por medio de los mecanismos mediados por radicales que están dirigidos al DNA y tal vez a otras biomoléculas vitales.

Las concentraciones crecientes de O2 inhiben la citotoxicidad provocada por el metronidazol debido a que el oxígeno compite con el metronidazol por los electrones que genera el metabolismo energético. En consecuencia, el O2 puede disminuir la activación reductiva del metronidazol e incrementar el reciclado del fármaco activado.

La resistencia clínica al metronidazol está bien documentada para T. vaginalis, G. lamblia y diversas bacterias anaerobias y microaerófilas, pero aún no se ha demostrado para E. histolytica. Las cepas resistentes de T. vaginalis derivadas de pacientes que no responden al tratamiento han mostrado dos tipos principales de anomalías cuando se han estudiado en condiciones aerobias. La primera guarda relación con alteraciones en las capacidades de depuración de oxígeno, lo que origina concentraciones locales de O2 más altas, menos activación del metronidazol y un reciclamiento sutil del fármaco activado. El segundo tipo se asocia a una disminución de las concentraciones de PFOR y ferredoxina, esto último debido a la menor transcripción del gen de la ferredoxina

Bacteroides, la resistencia al metronidazol se ha vinculado con una familia de genes para la resistencia del nitroimidazol (nim), nimA, nimB, nimC, nimD y nimF, que puede ser codificada tanto por cromosomas como por episomas (Gal y Brazier, 2004). Se desconocen los mecanismos exactos subyacentes a la resistencia, pero los genes nim parecen codificar una nitroimidazol reductasa capaz de convertir un 5-nitroimidazol en un 5-aminoimidazol, con lo que se suspende la formación del grupo nitroso reactivo que interviene en la destrucción microbiana

Absorción, distribución y excreción

El fármaco suele absorberse por completo y con rapidez después de la administración oral, y alcanza concentraciones plasmáticas de 8 a 13 µg/ml en 0.25 a 4 h después de una sola dosis de 500 mg.

. La semivida de metronidazol en plasma es ~8 h; su volumen de distribución se aproxima al agua corporal total. Menos del 20% del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. Con excepción de la placenta, el metronidazol penetra bien en los tejidos y líquidos corporales, lo que incluye secreciones vaginales, líquido seminal, saliva, leche materna y líquido cefalorraquídeo

Dosis

Una dosis de carga de 15 mg/kg va seguida 6 h después de una dosis de mantenimiento de 7.5 mg/kg de peso cada 6 h, por lo general durante siete a 10 días

El metronidazol se utiliza como tratamiento primario de la infección por Clostridium difficile, la principal causa de la colitis seudomembranosa. El metronidazol, administrado en dosis orales de 250 a 500 mg tres veces al día durante siete a 14 días

Toxicidad

Además, el metronidazol puede prolongar el tiempo de protrombina de los pacientes que reciben tratamiento con anticoagulantes que contienen warfarina. Las dosis de metronidazol se deben reducir en los pacientes con hepatopatías graves

Se debe administrar el metronidazol con precaución en individuos con enfermedad activa del SNC debido a su posible neurotoxicidad

QUINOLONAS

La primera quinolona, ácido nalidíxico, se obtuvo como producto intermedio de la síntesis de cloroquina, utilizándola para el tratamiento de las infecciones urinarias

contienen un fragmento de ácido carboxílico en la posición 3 del anillo primario

Mecanismo de acción. Las quinolonas se dirigen contra la DNA girasa bacteriana y la topoisomerasa IV

Para muchas bacterias grampositivas (p. ej., S. aureus), la topoisomerasa IV es la actividad principal que inhiben las quinolonas. Por el contrario, la DNA girasa constituye el principal objetivo de las quinolonas en muchos microorganismos gramnegativos (p. ej., E. coli)

Espectro antibacteriano. Las fluoroquinolonas son bactericidas potentes contra E. coli, y diversas especies de Salmonella, Shigella, Enterobacter, Campylobacter y Neisseria (Hooper, 2005a). Las concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) de las fluoroquinolonas para 90% de estas cepas (MIC90) suelen ser menores de 0.2 μg/ml

. Éstas comprenden especies de Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Brucella y Mycobacterium (incluida Mycobacterium tuberculosis) (American Thoracic Society, 2003). La ciprofloxacina, ofloxacina

Absorción, destino y excreción. Las quinolonas se absorben muy bien después de su administración oral y se distribuyen de manera extensa en los tejidos del cuerpo. Su concentración sérica máxima se alcanza en las primeras 3 h después de una dosis oral de 400 mg y las concentraciones máximas varían de 1.1 μg/ml para esparfloxacina a 6.4 μg/ml para levofloxacina

reacciones adversas. Por lo general las quinolonas y fluoroquinolonas se toleran bastante bien (Mandell, 2003). Sus reacciones secundarias más frecuentes son anormalidades del aparato digestivo, donde 3 a 17% de los pacientes manifiesta náuseas leves, vómito y/o dolor abdominal. La causa más frecuente de colitis por C. difficile es la ciprofloxacina. La gatifloxacina causa tanto hipo como hiperglucemia en los ancianos (Park-Wyllie et al., 2006). En 0.9 a 11% de los pacientes se observan efectos secundarios en el SNC, principalmente cefalea leve y mareo. Rara vez provoca alucinaciones, delirio y convulsiones y suceden principalmente en los

pacientes que también toman teofilina o algún antiinflamatorio no esteroideo (NSAID). La ciprofloxacina y pefloxacina inhiben el metabolismo de la teofilina y en algunos casos producen efectos nocivos por una concentración elevada de metilxantina (Schwartz et al., 1988). Los NSAID aumentan la separación del ácido γ-aminobutírico (GABA) de sus receptores que es inducida por las quinolonas (Halliwell et al., 1993). En algunos casos también aparecen exantemas. Un efecto secundario reconocido es la rotura o tendonitis del tendón de Aquiles, especialmente en los >60 años de edad, pacientes que reciben corticoesteroides y receptores de trasplantes de órganos sólidos (Mandell, 2003). Estos fármacos causan artropatía en diversas especies de animales inmaduros. Por esta razón, el uso de quinolonas de niños estaba contraindicado. No obstante, los niños con fibrosis quística que reciben ciprofloxacina, norfloxacina y ácido nalidíxico han padecido muy pocos síntomas articulares que además son reversibles (Burkhard et al., 1997; Sabharwal y Marchant, 2006). Por lo tanto, en algunos casos los beneficios superan los riesgos del tratamiento con quinolonas en los niños. En las embarazadas no se administra ciprofloxacina.

CLINDAMICINA

La clindamicina es una lincosamida, derivado del ácido trans-l-4-n-propilhigrínico (amino) unido a un derivado azufrado de una octosa.

Actividad antimicrobiana. Las cepas bacterianas son susceptibles a la clindamicina con MIC ≤0.5 μg/ml. La clindamicina, en términos generales, es similar a la eritromicina en lo que se refiere a su actividad in vitro contra cepas susceptibles de neumococos, S. pyogenes y estreptococos viridans (cuadro 55-2). En general, las cepas de S. aureus susceptibles a la meticilina también lo son a la clindamicina,

Mecanismo de acción. La clindamicina se liga en forma exclusiva a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos y suprime la síntesis de proteína

Absorción. La clindamicina se absorbe casi por completo después de la administración oral. Después de 1 h de ingerir 150 mg, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de 2 a 3 μg/ml. La presencia de alimento en el estómago no disminuye de manera significativa la absorción. La semivida del antibiótico es de unas 2.9 h, y de esta forma, si se administra cada 6 h, habrá una pequeña acumulación del fármaco.

Distribución. La clindamicina se distribuye en forma extensa en muchos líquidos y tejidos, incluido el hueso. En el LCR no se alcanzan concentraciones significativas, incluso en casos de inflamación de meninges. Es posible alcanzar concentraciones que bastan para combatir la toxoplasmosis cerebral

Excreción. Sólo cerca del 10% de la clindamicina administrada se excreta sin modificaciones por la orina y se detectan cantidades pequeñas en las heces

Usos terapéuticos y dosificación. La dosis oral de clindamicina (clorhidrato de clindamicina) para adultos es de 150 a 300 mg cada 6 h; en caso de infecciones graves, es de 300 a 600 mg cada 6 h

Infecciones de vías respiratorias. Con base en los datos de un estudio clínico, en que se observó que 600 mg de clindamicina IV cada 8 h eran mejores que un millón de unidades de penicilina por la misma vía cada 4 h