metastases cerebrales anatomie pathologique · 2014. 1. 9. · ttf1 + ttf1 - ck7 +, ck20 –...
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METASTASES CEREBRALES
ANATOMIE PATHOLOGIQUE
D.I.U. de Neuro-Oncologie
Pr Emmanuelle Uro-Coste
CHU Toulouse
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plan
• Le diagnostic morphologie et
immunohistochimie
• les tests « compagnon » des thérapeutiques
ciblées
• le tropisme de certaines tumeurs pour le
SNC: cadre des méningites tumorales
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TOPOGRAPHIE
• Lésion tissulaire
supra-tentorielle (80%)
cérébelleuse (15%)
intra-médullaire
• Lésion méningée
• Intérêt du LCR
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ETIOLOGIE
Métastases cérébrales
• Appareil respiratoire (poumons+++) 50%
• Sein : 15%
• Peau/mélanome : 11%
• Origine indéterminée : 11%
OMS 2007
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DIAGNOSTIC • Macroscopie: mucoide ?, pigmenté?
• Aspects cytologiques
- cellules mucisécrétantes = adénocarcinome
- cellules pigmentées= mélanome
• Aspects architecturaux
- nappes ou travées cohésives
- ilots isolés
- formations tubulaires et/ou papillaires
- tourbillons dyskératosiques et kératinisation
- délimitation nette
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ADENOCARCINOME
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T primitives imitant des métas?
• Glioblastome avec aspects pseudo-épithéliaux
méta d ’un carcinome indifférencié
• Carcinome des plexus choroïdes
méta d ’un adénocarcinome papillaire
ovaire, poumon etc...
• Hémangioblastome, méningiome
méta adénocarcinome rénal à cellules claires
• Lymphome, PNET
méta de tumeur indifférenciée, à cellules
rondes (sarcome etc..): bio mol, CGH array
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IMMUNOHISTOCHIMIE
• Diagnostic positif de métastase :éliminer
une tumeur primitive du SNC
marqueurs épithéliaux, neuro-gliaux,
mélaniques, conjonctifs
• Diagnostic d’origine
marqueurs spécifiques ou faisceaux
d’arguments
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IMMUNOHISTOCHIMIE
• EMA, Cytokératines : CK7, CK20, CK5/6
carcinomes
• TTF1, Thyroglobuline
carcinomes poumon thyroide
• PSA prostate CD10 rein
• Récepteurs hormonaux, cerb2
origine gynécologique
• PS100, Melan-A, HMB-45 mélanomes
• CD3, CD20 lymphomes
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Mélanome
HE x40
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HE x40
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Mélanome
• Immunoréaction :
Negative pour TTF1
Positive pour HMB45 et Melan A
• Recherche Génotypique :
Positive pour la mutation BRAFV600E
(immunohistochimie)
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Arbre décisionnel des carcinomes
TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules
CK7+, CK20 – Carcinome du sein
CK7 -, CK20 + Adénocarcinome colo-rectal
CK7-, CK20 – Carcinome à petites cellules du poumon
synaptophysine, chromogranine, CD56
CK7-, CK20 –
CD10 +
Carcinome rénal
CK5/6 +
Carcinome malpighien
HMB45, Melan A, PS100 +
Mélanome
CD3, CD20 +
Lymphome
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Carcinome hépato cellulaire
(Hépar1 + et ACE canaliculaire)
Carcinome rénal (VIM+)
Carcinome prostatique (PSA)
Carcinome épidermoïde CK5/6)
Carcinome neuroendocrine
Carcinomes colo-rectaux
Carcinome de Merckel
(synapto+, chromo+)
CK7-
Poumons (TTF1+)
Carcinome mammaire (et RE RP)
Carcinome de l’endomètre
Carcinome non mucineux de
l’ovaire
Carcinome thyroïdiens (TTF1,
Thyroglobuline)
Cholangiocarcinome(CK19, ACE)
Carcinome pancréatique
(ACE)
Carcinome gastrique (ACE)
Carcinome biliaire (ACE)
Adénocarcinome mucineux de
l’ovaire
Carcinome urothéliaux
CK 7+
CK20- CK20+ Profil CK/
diagnostic
suggéré
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Tumeur à petites cellules
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TTF1
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Synaptophysine
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Prudence, il ne faut pas être trop catégorique en
utilisant l’immunohistochimie :
- TTF1 : pulmonaire, thyroide et…. 5% des ADK
du sein…K de la vésicule biliaire
- les carcinomes épidermoïdes sont parfois CK7+
- les carcinomes mammaires ne sont pas seuls à
exprimer les récepteurs hormonaux (RE RP)
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Comment conclure le CR?
Le profil immunohistochimique CK7, CK20,
TTF1, CK5/6 évoque en premier lieu une
origine X
Confronter au contexte clinique...
mais ne pas toujours être uniciste:
attention à un deuxième (voire troisième) cancer:
poumon+ vessie
sein+glioblastome
= Caractérisation immunohistochimique de la
méta même si un primitif est déjà connu.
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Diagnostic posé
Orienter la thérapeutique?
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Métastase d’un carcinome mammaire
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Immunohistochimie
Récepteurs hormonaux
Récepteurs aux
estrogènes Récepteurs à la
progestérone
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Thérapeutique ciblée?
• Herceptine:passe la BHM+++
• Anticorps anti récepteur à l’egfr2
Cette cible est elle surexprimé par les
cellules?
Test compagnon
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1+(négat
if)
2+(à
vérifier)
3+(positif
)
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Her2 non
amplifié
Her2
amplifié
Sondes fluorescentes qui reconnaissent le gène
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Métastase d’un adénocarcinome
![Page 28: METASTASES CEREBRALES ANATOMIE PATHOLOGIQUE · 2014. 1. 9. · TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules CK7+, CK20 – Carcinome du sein CK7 -, CK20](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c8/html5/thumbnails/28.jpg)
Métastase d’un adénocarcinome
pulmonaire
TTF1
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Multiples cibles
Essais cliniques
CIBLES AMM
PREMIERE
LIGNE CBNPC
AMM EUROPE
ATU France
2e LIGNE CBNPC
MUTATIONS EGFR GEFITINIB
ERLOTINIB
REARRANGEMENTS ALK CRIZOTINIB
Thérapeutique ciblée des CBNPC en 2013 Dr Isabelle Rouquette, CHU Toulouse
Cancer bronchique non à
petites cellules:
>70% des patients
métastatiques
au moment du diagnostic
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X25
X40
0
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Analyse morphologique
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Etapes « pathologie moléculaire »
• Extraction de l ’ADN à partir de coupes ou de blocs
en paraffine
• Qualité de l ’ADN: fragmenté autour de 100 à 200 pb
si fixation Formol Tamponné: adaptation des amorces
PCR
• Dégradation totale fréquente avec certains fixateurs
(Boin Dubosq AFA) ou temps de fixation >48h
• Possibilité de travailler sur du tissu congelé. Sanitaire
pour : Sarcomes, T pediatriques, lympomes
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Contrôle
morphologique
Extraction d’ADN
Amplification ADN
Sur la plateforme
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Techniques
![Page 35: METASTASES CEREBRALES ANATOMIE PATHOLOGIQUE · 2014. 1. 9. · TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules CK7+, CK20 – Carcinome du sein CK7 -, CK20](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c8/html5/thumbnails/35.jpg)
On n’identifie que la cassure d’ALK
(partenaire?)
Technique FISH
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Formol neutre tamponné: fixateur de référence
Congélation possible
Bouin Dubosq à proscrire car acide picrique
Impact du préanalytique
Eviter AFA pb meta osseuse car décalcifiant = acide
Contrôler la durée de fixation : 24 à 48h
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Biomarqueurs émergents
Cancer du poumon Taux d’altérations observées
(%)
Les taux d’altérations moléculaires observés sont
constants depuis le début du programme
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Pourcentage de résultats non interprétables
Biomarqueurs émergents Cancer
ADN non amplifiable Bloc épuisé
% de cellules tumorales < seuil de détection
Les taux de résultats non interprétables ont légèrement
diminué depuis le début du programme
Taux de NI élevé pour le test ALK en FISH (14%)
0,0%
2,0%
4,0%
6,0%
8,0%
10,0%
12,0%
14,0%
16,0%
EGFR act EGFR res KRAS BRAF PI3KCA HER2 ALK (FISH)
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Recommandations pathologistes gestion des
blocs • Diagnostic initial:
Ne pas trop dégrossir les blocs
Bleu alcian, TTF1, P63, CK5/6 (recommandations classification
IASLC/ATS/ERS)
Réserver une biopsie pour l’analyse moléculaire
• Plateforme: lames blanches stockées à 4°C avant extraction
• Archivage: blocs protégés de la lumière et des variations de
température
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• Renseignements cliniques +++
• Diagnostic, thérapeutique
• Biologie moléculaire :
paraffine versus congélation,
recommandations INCa
• Contraintes médico-économiques
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Diagnostic possible par LCR
Atteinte méningée parfois exclusive
sans masse parenchymateuse
![Page 42: METASTASES CEREBRALES ANATOMIE PATHOLOGIQUE · 2014. 1. 9. · TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules CK7+, CK20 – Carcinome du sein CK7 -, CK20](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c8/html5/thumbnails/42.jpg)
Méningite carcinomateuse :
Mais comment ces cellules
tumorales sont elles arrivées là !
![Page 43: METASTASES CEREBRALES ANATOMIE PATHOLOGIQUE · 2014. 1. 9. · TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules CK7+, CK20 – Carcinome du sein CK7 -, CK20](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c8/html5/thumbnails/43.jpg)
1) par l ’intérieur
Par où?!
![Page 44: METASTASES CEREBRALES ANATOMIE PATHOLOGIQUE · 2014. 1. 9. · TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules CK7+, CK20 – Carcinome du sein CK7 -, CK20](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c8/html5/thumbnails/44.jpg)
1-Rupture de métastases
cérébro-spinales
• Dans les ventricules ou les espaces sous-
arachnoidiens
• 50 % des atteintes méningées
carcinomateuses ont une
métastase SNC
![Page 45: METASTASES CEREBRALES ANATOMIE PATHOLOGIQUE · 2014. 1. 9. · TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules CK7+, CK20 – Carcinome du sein CK7 -, CK20](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c8/html5/thumbnails/45.jpg)
2- Extension de métastases
osseuses
• par contiguïté
de métastases
osseuses
vertébrales
![Page 46: METASTASES CEREBRALES ANATOMIE PATHOLOGIQUE · 2014. 1. 9. · TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules CK7+, CK20 – Carcinome du sein CK7 -, CK20](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c8/html5/thumbnails/46.jpg)
2) par l’extérieur
Par où?!
![Page 47: METASTASES CEREBRALES ANATOMIE PATHOLOGIQUE · 2014. 1. 9. · TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules CK7+, CK20 – Carcinome du sein CK7 -, CK20](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c8/html5/thumbnails/47.jpg)
• Vaisseaux arachnoïdiens ou plexus choroïdes
• Cellules tumorales circulantes
3- Hématogène (artériel)
![Page 48: METASTASES CEREBRALES ANATOMIE PATHOLOGIQUE · 2014. 1. 9. · TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules CK7+, CK20 – Carcinome du sein CK7 -, CK20](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c8/html5/thumbnails/48.jpg)
Cellules tumorales circulantes
![Page 49: METASTASES CEREBRALES ANATOMIE PATHOLOGIQUE · 2014. 1. 9. · TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules CK7+, CK20 – Carcinome du sein CK7 -, CK20](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c8/html5/thumbnails/49.jpg)
•Passage de la barrière
endothéliale •Restent en circulation
Implantation (soil)
méninges, racines
nerveuses, névraxe,
essaimage LCR
Dormance
Mort cellulaire
Cellules tumorales circulantes
![Page 50: METASTASES CEREBRALES ANATOMIE PATHOLOGIQUE · 2014. 1. 9. · TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules CK7+, CK20 – Carcinome du sein CK7 -, CK20](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c8/html5/thumbnails/50.jpg)
Cellules tumorales circulantes
et pronostic
• Sein prostate poumon colon ORL
• Potentiel invasif de certaines cellules
circulantes
• Transition epithélio-mesenchymateuse
• Rapport avec les cellules souches:
résistantes
![Page 51: METASTASES CEREBRALES ANATOMIE PATHOLOGIQUE · 2014. 1. 9. · TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules CK7+, CK20 – Carcinome du sein CK7 -, CK20](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c8/html5/thumbnails/51.jpg)
Notion de « niche »
- Zones hypoxiques
ou hyperoxiques
-VZV
-Bulbe olfactif
- Soit les cellules vont partout et ne restent
que là où les conditions sont favorables
(soil)
- Soit il y a un tropisme comme lors de
l ’embryogenèse avec un gradient de
facteur de croissance
![Page 52: METASTASES CEREBRALES ANATOMIE PATHOLOGIQUE · 2014. 1. 9. · TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules CK7+, CK20 – Carcinome du sein CK7 -, CK20](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c8/html5/thumbnails/52.jpg)
4-Voie veineuse rétrograde
•Cancers ovariens
et prostatiques:
Moëlle lombaire
atteinte par voie
rétrograde: plexus
veineux de Batson
dépourvus de valve
![Page 53: METASTASES CEREBRALES ANATOMIE PATHOLOGIQUE · 2014. 1. 9. · TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules CK7+, CK20 – Carcinome du sein CK7 -, CK20](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c8/html5/thumbnails/53.jpg)
5-Voie lymphatique rétrograde
• Lymphatiques péri-vasculaires et péri-
nerveux à partir de ganglions lymphatiques
et de vaisseaux axiaux via les foramen
craniaux et intervertebraux.
![Page 54: METASTASES CEREBRALES ANATOMIE PATHOLOGIQUE · 2014. 1. 9. · TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules CK7+, CK20 – Carcinome du sein CK7 -, CK20](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c8/html5/thumbnails/54.jpg)
6-Voie nerveuse rétrograde
• une invasion centripète via les racines
nerveuses qui sont en contact avec le tissu
sous-arachnoïdien
![Page 55: METASTASES CEREBRALES ANATOMIE PATHOLOGIQUE · 2014. 1. 9. · TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules CK7+, CK20 – Carcinome du sein CK7 -, CK20](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c8/html5/thumbnails/55.jpg)
Pourquoi certaines tumeurs
plus que d ’autres ?
![Page 56: METASTASES CEREBRALES ANATOMIE PATHOLOGIQUE · 2014. 1. 9. · TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules CK7+, CK20 – Carcinome du sein CK7 -, CK20](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c8/html5/thumbnails/56.jpg)
Affinité ? Adhésion? Tropisme?
Voie d ’entrée?
• Mélanome malin++++
• Carcinome pulmonaire à petites cellules+++
(voie sanguine, méta SNC)
• Leucémies++
• Adénocarcinome du sein +
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Pourquoi certaines atteintes ?
![Page 58: METASTASES CEREBRALES ANATOMIE PATHOLOGIQUE · 2014. 1. 9. · TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules CK7+, CK20 – Carcinome du sein CK7 -, CK20](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c8/html5/thumbnails/58.jpg)
Tropisme? Adhésion? Voie
d’arrivée?
• Carcinomes : nerf optique, nerfs moteurs
oculaires
• Leucémies : nerf facial.
Relative spécificité de certaines
atteintes:
![Page 59: METASTASES CEREBRALES ANATOMIE PATHOLOGIQUE · 2014. 1. 9. · TTF1 + TTF1 - CK7 +, CK20 – Carcinome pulmonaire non à petites cellules CK7+, CK20 – Carcinome du sein CK7 -, CK20](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022060805/6089b21bdb58bb63df0c09c8/html5/thumbnails/59.jpg)
Conclusion