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Impacto de la primera línea en la supervivencia
Mercedes Salgado FernándezResponsable del Área de Tumores Digestivos. Servicio de Oncología Médica
Complejo Hospitalario Universitario de Orense
MESA DE CÁNCER COLORRECTAL
Consultant or Advisory Role: Roche, Amgen, Merck, Celgene.
Speaking: Roche, Amgen, Servier, BMS, Celgene, LEO Pharma, Rovi.
Educational Grant support: Roche, Sanofi, Mylan, Amgen
CONFLICTOS DE INTERÉS:
TRATAMIENTO DEL CÁNCER COLORECTAL MTS COMO“CUNTINUUM OF CARE”
VALORACIÓN DE LA PRIMERA LÍNEA EN ESTE CONTEXTO
COMO OPTIMIZAR EL IMPACTO EN SUPERVIVENCIA CON LAPRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO
PUNTOS A TRATAR:
1ª LÍNEA
Impacto de la primera línea en la supervivencia
TRATAMIENTO COMO “CUIDADO CONTINUADO”
DIAGNÓSTICO ÉXITUS
INDUCCIÓN 1ª LINEA
REINTRODUCCIÓN1ª LINEA
SEGUNDA LINEA3-4-5
LÍNEAS3M
PRETERMINAL
m SG en CCRm 24 - > 30 meses ?
DESCANSOS
RE TTOS
1ª LÍNEApROGRESIÓN
1ª LÍNEA
MANTENIMIENTO 1ª
LÍNEA
p1 p2
Modest et a l JCO 2015. Cremolini et al Lancet Oncol 2015
100 % de los pacientes 1º LÍNEA
+/-70 % de los pacientes 2º LÍNEA
+/- 45 % de los pacientes 3º LÍNEA
Modest et a l JCO 2015. Cremolini et al Lancet Oncol 2015
100 % de los pacientes 1º LÍNEA
+/-70 % de los pacientes 2º LÍNEA
+/- 45 % de los pacientes 3º LÍNEA
+/- 30 % de los pacientes SOLO RECIBEN 1 LÍNEA
+/- 25 % de los pacientes RECIBEN 2 LÍNEA
PACIENTE BIOLOGÍA TUMORALSITUACIÓN CLÍNICA
OBJETIVO
Características personalesComorbilidadPreferencias
Opciones de
resección
Paliación
KRASNRASBRAF IMSHER2neu
“PACIENTE UNFIT”
“PACIENTE FIT”
LATERALIDAD DEL TUMOR PRIMARIO
Primera línea como medio de alcanzar un valor de eficacia absoluto
Primera línea como inicio de una serie de eventos dentro del “continuum of care” del Cáncer colorrectal metastásico
Nordlinger B, et al. Eur J Cancer 2007;43:2037–45. Adam et al. Ann Gastroenterol Surg.2019
10-30%
Enfermedad POTENCIALMENTE RESECABLE
TASA DE RESPUESTA
CIRUGÍACURATIVA
SUPERVIVENCIA A 10 AÑOS DEL 20%
Mejor combinación en PRIMERA LÍNEA y que permita la mejor estrategia teniendo en cuenta la LÍNEAS POSTERIORES
% SG 1L% SG 2 + L100% de SG
2 Línea y posteriores
100% de SG
1 Línea
1. SaltzLB, et al. J ClinOncol2008;26:2013-9; 2. Heinemann V, et al. Lancet Oncol2014;15:1065-75; 3. DouillardJY, et al. J ClinOncol2010;28:4697-705; 4.LoupakisF, et al. N EnglJ Med 2014;371:1609-18; 5. DouillardJY, et al. Ann Oncol2014;25:1346-55; 6. Falcone A, et al. J ClinOncol2007;25:1670-6; 7. VanCutsemE, et al. J ClinOncol2011;29:2011-9; 8. VenookAP, et al. JAMA 2017;317:2392-2401; 9. GiantonioBJ, et al. J ClinOncol2007;25:1539-44; 10. PeetersM, etal. J ClinOncol2010; 28:4706-13; 11. BennounaJ, et al. Lancet Oncol2013;14:29-37; 12. Van CutsemE, et al. J ClinOncol2012;30:3499-506; 13. TaberneroJ, et al.Lancet Oncol2015; 16:499-508; 14. SobreroAF, et al. J ClinOncol2008;26:2311-9; 15. Seymour MT, et al. Lancet Oncol2013;14:749-59; 16. PeetersM, et al. AnnOncol2014;25:107-16; 17. Amado RG, et al. J ClinOncol2008;26:1626-34; 18. GrotheyA, et al. Lancet 2013;381:303-12; 19. KarapetisCS, et al. N EnglJ Med2008;359:1757-65; 20. Mayer RJ, et al. N EnglJ Med 2015;372:1909-19; 21. Kim TW, et al. Br J Cancer 2016;115:1206.
OBJETIVO DE EFICACIATASA DE RESPUESTA SUPERVIVENCIA LIBRE DE
PROGRESIÓN
PRIMERA LÍNEA 38-65% 9-12 meses
SEGUNDA LÍNEA 5-36% 4-7 meses
TERCERA LÍNEA 1-31% 2-5 meses
PACIENTE
SITUACIÓN
TUMOR
Primera línea como medio de alcanzar un valor de eficacia absoluto
Nordlinger B, et al. Eur J Cancer 2007;43:2037–45. Adam et al. Ann Gastroenterol Surg.2019
10-30%
Enfermedad POTENCIALMENTE RESECABLE
TASA DE RESPUESTA
CIRUGÍACURATIVA
SUPERVIVENCIA A 5 AÑOS DEL 32%
Primera línea como medio de alcanzar un valor de eficacia absoluto
Enfermedad POTENCIALMENTE RESECABLE
ANTI EGFR*: CONVERSIÓN METÁSTASIS HEPÁTICAS
TRIAL CT N RR (%) R0 (%)
ESTUDIOS FASE II. CCRm CON ENFERMEDAD LIMITADA AL HÍGADO
CELIM FOLFOX + CFOLFIRI + C
>5 lesiones, no resectables 5655
6857
3832
POCHER crono-IFLO >5cm, >4 lesiones, hiliar 43 79 60
PLANET FOLFOX+PANIFOLFIRI+PANI
>10 cm, >4 lesiones, no resecables
3839
7467
3446
ESTUDIOS FASE II. CCRm NO SELECCIONADOS
CRYSTAL FOLFIRI + CFOLFIRI
LLD-CRC 6872
7044
13.25.6
OPUS FOLFOX + CFOLFOX
LLD-CRC 2523
7639
164.3
PRIME FOLFOX + PANIFOLFOX
LLD-CRC 4841
7266
108
META-ANALISIS CTCT+anti-EGFR
LLD-CRC 242240
4372
1118
ESTUDIOS FASE II. CCRm . SELECCIONADOS POR RAS wt
VOLFI FOLFOXIRIFOLFOXIRI/PANI
LLD-CRC 3363
60,685,7
9,115,9
Folpretch. Lancet 2010; Garufi. Br J Cancer 2010; CarratoA EJC 217;VanCutsem. J Clin Oncol 2011; Bokemeyer, Ann Oncol 2011;
Douillard JY. AnnOcol 2014; Petrelli. Int J Colorectal Dis 2012; Geissler M et al. ESMO 2017
* Los fármacos anti-EGFR solo tienen indicación en pacientes RAS wt
Primera línea como medio de alcanzar un valor de eficacia absoluto
Enfermedad POTENCIALMENTE RESECABLE
BEVACIZUMAB (B): CONVERSIÓN METÁSTASIS HEPÁTICAS
ESTUDIO TRATAMIENTO SELECCIÓN DE PACIENTE
n Tasas derespuesta (%)
R0 (%)
AVF 2107 B-IFLIFL
No 402 45 < 2
NO 16966 B-FOLFOXB-XELOX
No 700701
3838
6.34.9
First-BEAT B-CT (oxali/CPT) No 1914 - 9 (12/7)
GONO B-FOLFOXIRI No 57 77 26
BOXER B- XELOX No resecable y bordeline resecables
46 78 10-40
OLIVIA B- FOLFOX vsB- FOLFOXIRI
Bordeline resecables 3941
4961
2349
Gruenberger 2012 B-XELOX Resecable 56 73 92
SaltzL B. J ClinOncol 2008; Cassidy J.BrJCancer 2011; Okines A. BrJCancer. 2009 ;Fornaro L.Clin Colorectal Cancer 2012; Dewdney A.BrJCancer 2012; Gruenberger T. Ann Oncol 2015; Gruenberger T. Surg Oncol. 2012
Primera línea como medio de alcanzar un valor de eficacia absoluto
Enfermedad POTENCIALMENTE RESECABLE
A. Venook et al, ESMO 2014
PACIENTES K RAS wt
ENFERMEDAD NO RESECABLEPrimera línea como inicio del “continuum of care” del CCRm
Van Cutsem E et al. NEJM 2009
Bokemeyer C et al. J Clin Oncol 2009
Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010
En primera línea de CCRm la asociación de anticuerpos monoclonales a los dobletes incrementa de forma significativa SLE y SG
DOBLETES DE QT: FOLFOX, FOLFIRI, CAPOX
ANTIANGIOGÉNICOSBEVACIZUMAB
RAS MUTADORAS NATIVO
ANTI-EGFRCETUXIMAB /PANITUMUMAB
RAS NATIVO
Hurwitz H et al.NEJM 2004Saltz L et al. JCO 2008
FOLFOX FOLFIRI FOLFIRI FOLFOX =Tournigand C, et al.J Clin Oncol 2004;22(2):229-37;
Ras nativo¿=?
ENFERMEDAD NO RESECABLEPrimera línea como inicio del “continuum of care” del CCRm
K-RAS NATIVO
OBJETIVO PRIMARIOTASA DE RESPUESTA
OBJETIVO PRIMARIOSUPERVIVENCIA GLOBAL
OBJETIVO PRIMARIOSUPERVIVENCIA LIBRE DE
PROGRESIÓN
Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1. Schwartzberg L, et al. J Clin Oncol 2014; 32/:2240-47; Venook at 2014 ASCO Annual Meeting
ESTUDIO DOBLETE BIOLÓGICO SLP(m)
TR (%) SG(m)
FIRE(N 592)
FOLFIRI CETUXIMABBEVACIZUMAB
1010,3
6258
28,725
CALGB 80405(N 1137)
FOLFOX/FOLRIRI CETUXIMABBEVACIZUMAB
10,8810,45
59,6 55,2
29,9329,04
PEAK(N 285)
FOLFOX PANITUMUMABBEVACIZUMAB
10,910,1
5854
34,224,3
P < 0.017
P = 0.34
P = 0.009
ENFERMEDAD NO RESECABLEPrimera línea como inicio del “continuum of care” del CCRm
Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1. Schwartzberg L, et al. J Clin Oncol 2014; 32/:2240-47;Venook AP et al. JAMA.2017;317(23): 2392-2401
POBLACIÓN KRAS wt
ENFERMEDAD NO RESECABLE Primera línea como inicio del “continuum of care” del CCRm
34,2m vs 24,3m p 0.009 +10m28,7 m vs 25m p 0.017 + 3,7m 29,9 m vs 29 m p 0.34
Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1. Schwartzberg L, et al. J Clin Oncol 2014; 32/:2240-47 ;Venook at 2014 ASCO Annual Meeting
41,3m vs 28,9m p 0.058 +12 m33,1m vs 25 m p 0.0059 + 8,1 m 32m vs 31,2m p 0.40
SG POBLACIÓN KRAS wt
SG POBLACIÓN RAS wt
ENFERMEDAD NO RESECABLEPrimera línea como inicio del “continuum of care” del CCRm
COLON DERECHO COLON IZQUIERDO
Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1. Schwartzberg L, et al. J Clin Oncol 2014; 32/:2240-47;Venook AP et al. JAMA.2017;317(23): 2392-2401
SG
+15,5
+3,5
+4,7
+6,7
+11,4
+10,3
Heinemann et al ASCO 2014; Alan Venook at 2016 ASCO Annual Meeting; Boeckx N, et al. Ann Oncol 2017;28:1862-68
ENFERMEDAD NO RESECABLE Primera línea como inicio del “continuum of care” del CCRm
COLON DERECHO N 69COLON IZQUIERDO N 264
INFLUENCIA DE LA LATERALIDAD DEL TUMOR PRIMARIO EN LA SG
ENFERMEDAD NO RESECABLE Primera línea como inicio del “continuum of care” del CCRm
J.W. Holch et al. / European Journal of Cancer 70 (2017) 87- 98
LATERALIDAD: PREDICTIVO SG 1L: QT/anti EGFR VS QT/anti VEGF
TUMOR PRIMARIO IZQUIERDO
ANTI-EGFR ANTI-VEGF
TUMOR PRIMARIO DERECHO
Oncotarget86363www.impactjournals.com/oncotarget
shown to be ineffective in CRC [34], PIK3CA mutations
have been implicated in EGFR-targeted therapy resistance,
as well as increased benefit from aspirin treatment [35-
38]. Loss of PTEN expression may also confer resistance
to EGFR-targeted therapy [39, 40]. The higher rate of
activating PIK3CA mutations and PTEN loss in left- and
right-sided colon cancers compared to rectal cancers could
contribute to a lower response to anti-EGFR therapies in
some colon cancers and supports the use of alternative
treatments. Epigenetic modifica t ions that confer sensitivity
to EGFR-targeted therapy (e.g., demethylation of the
EREG promoter) occur more commonly in rectal tumors,
but such epigenetic modifica t ions were not assessed
in our study [41]. Additionally, the insulin-like growth
factor (IGF) pathway has also been implicated in CRC
oncogenesis but was not analyzed in our study [42]. In
a study of 69 patients with KRAS exon 2 mutant CRC,
IGF-1 expression was higher in rectal than colon tumors,
approaching statistical significa nce (P = 0.06) and
suggesting that rectal cancers harbor oncogenic pathways
that are different from colon cancers [43]. These are
certainly markers to consider for future confirm a t or y
analyses.
Rectal cancers were shown to have higher
expression of TOPO1 than colon cancers, which could
be useful in the direction of irinotecan treatment—
fir
s
t demonstrated in the UK MRC FOCUS trial, but
with limited validation from other trials [44]. In the
MAVERICC study, which compared firs t -line treatment
using mFOLFOX6/bevacizumab with FOLFIRI/
bevacizumab in patients with mCRC, those with left-
sided mCRC attained longer median PFS with FOLFIRI/
bevacizumab than mFOLFOX6/bevacizumab (13.8 vs.
10.2 months, P = 0.040); however, this was not seen in
patients with right-sided metastatic colon cancer [45].
Although this difference could be attributed to higher
TOPO1 expression in the rectal tumors that were included
in the left-sided cohort, further investigation is needed.
Xenograft model studies [46] and the multicenter
phase II HERACLES trial [47] indicate that the Her2/neu
pathway is an important therapeutic target in CRCs. Our
current study suggests a trend toward higher prevalence of
Figure 7: CRCs carry a continuum of molecular alterations from right to left, rather than having a sharp, clear-cut distinction.
Educational Book. ASCO2019
SalemME et al.Oncotarget 2017;8(49). Lee et al. Jnatl ComprCanc Netw.2017;15(3):411-419; Loree et al. Clin Can Res 2017;24(5):1062-1072
COLON DERECHO
GLOBAL
COLON IZQUIERDO
SG
QT/BV QT/CETUXIMAB
Lenz et al. JClinOncol.2019 (37)
Innocenti F et al. JClinOncol.2019; 37:1217-1227.
ENFERMEDAD NO RESECABLEPrimera línea como inicio del “continuum of care” del CCRm
En primera línea de CCRm: Asociación de anticuerpos monoclonales a los TRIPLETES
ESTUDIO (FASE) Obj 1º
ESQUEMAS OBJ PRIMARIO p SG P
TRIBE(F III) SLP - N 508
FOLFIRI/Bevacizumab 9,7 mesesp=0·003
25,8 mp=0·03
FOLFOXIRI/Bevacizumab 12,1 meses 29,8 m
TRIBE II(F III) SLP2 - N 654
FOLFOX/BV FU/BV FOLFIRI/BV FU/BV
17,5 mesesp=0·001
22,6 mp=0·033
FOLFOXIRI/BV FU/BV FOLFOXIRI/BV FU/BV
19,1 meses 27,6 m
VISNU 1(F III) SLP - N 350
FOLFOX/Bevacizumab 9,3 mesesp=0·0006
17,6p=0·14
FOLFOXIRI/Bevacizumab 12,4 meses 21,3
MACBETH(F II)
SLP a 10 m - N 143
mFOLFOXIRI/cetuximabcetuximab
10,1 mesesHR 0,83
33,2HR 0,92
mFOLFOXIRI/cetuximabBevacizumab
9,3 meses 32,2
VOLFI(F II) TR - N 99
mFOLFOXIRI 60,6 %P=0,0096
29,8 mesesp=0·12
mFOLFOXIRI/Panitumimab 85,7 % 35,7 meses
Loupakis F. N Engl J Med 2014. Cremolini C. Lancet Oncol. 2015. Cremolini C.2019 ASCO An Meeting. Sastre J.2019 ASCO An Meeting. GeisslerM 2019 ASCO An Meeting
INFLUENCIA DE LA LATERALIDAD DEL TUMOR PRIMARIO
ENFERMEDAD NO RESECABLEPrimera línea como inicio del “continuum of care” del CCRm
En primera línea de CCRm: Asociación de anticuerpos monoclonales a los TRIPLETES
Cremolini C. Lancet Oncol. 2015 Geissler M 2019 ASCO An Meeting
Tasa de respuesta
Primera línea como medio de alcanzar un valor de eficacia absoluto
Van Cutsen. Annals of Oncology.2016;27: 1386–1422,
Primera línea como medio de alcanzar un valor de eficacia absoluto
Yoshino T.. Annals of Oncology. 2018 29: 44–70
Primera línea como medio de alcanzar un valor de eficacia absoluto
Primera línea como medio de alcanzar un valor de eficacia absoluto
Gómez-España MA et al. CTO(2019) 21:46–54
TASA DE RESPUESTAS
CONSIDERACIONES (I):
CCRm: Impacto de la primera línea en la supervivencia
La primera línea de QT en CCRm es la que mayor impacto va a ejercer en Supervivencia global, en la gran mayoría de los pacientes:
De forma absoluta en pacientes potencialmente resecables en los que se consigue un rescate quirúrgico
Dentro de “Continuum of Care” con un impacto directo en SLP y TR y con un impacto indirecto definiendo estrategias en las que se optimicen las líneas de QT subsiguientes
Los diferentes patrones moleculares subyacentes al CCRm se distribuyen de forma continua a lo largo de todo el colon, pero muestran frecuencias diferentes según la localización tumoral
La biología tumoral subyacente marca el pronóstico en CCRm y es predictiva de la respuesta a algunos fármacos
CONSIDERACIONES (II):
CCRm: Impacto de la primera línea en la supervivencia
A la luz de los resultados consistentes, en análisis retrospectivos no planificados, deestudios con distribución aleatorizada de tumores según localización primaria, enCCRm y RAS nativo las guías clínicas consideran el uso de fármacos anti-EGFR limitadoy de forma preferencial, a la lateralidad izquierda del tumor primario.
La lateralidad del tumor primario puede funcionar como un “biomarcador clínico”,subrogado de la biología tumoral subyacente y de sus implicaciones pronósticas ypredictivas.
“ barato y fácil de deteminar”
Christopher Lieu at 2019 ASCO Annual Meeting
Impacto de la primera línea en la supervivencia
MESA DE CÁNCER COLORRECTAL
GRACIAS