mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de ccr metastásico con la integración...
TRANSCRIPT
![Page 1: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/1.jpg)
Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la
integración de los nuevos agentes
Dr. Ramon Salazar
Institut Català d´Oncologia (ICO)
H. Duran i Reynals
![Page 2: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/2.jpg)
2
Contenidos
• Objetivos neoadyuvancia• Dianas EGFR y VEGF• Rdos de eficacia en neoadyuvancia de Cetuximab y
Bevacizumab • Cómo podemos mejorar los resultados actuales
– combinaciones más eficaces– ensayos en población específica de neoadyuvancia– identificación de biomarcadores predictivos de respuesta
farmacológica– identificación de factores pronóstico de buena o mala evolución
tras la cirugía
![Page 3: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/3.jpg)
3
M1 hepáticas
5% 5-year survival 25-50% 5-year survival
Quimioterapia + NA
85% 15%
?
Irresecables Resecables
Quimioterapia + NA
Introducción
Depende de la selección previa de pacientes en cada serie
![Page 4: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/4.jpg)
4
Respuesta radiológica & resecabilidad
Los casos que responden mejor a la neoadyuvancia tienen mayor resecabilidad y mejores resultados a largo plazo
Justifica que la RR se pueda considerar un objetivo principal en este contexto clínico
Las diferencias de las 2 rectas justifican estudios en población de pacientes seleccionados
L
Studies including all patients with mCRC (solid line) (r=0.74; p<0.001)
Studies including selected patients(liver metastases only,retrospective)(r=0.96; p=0.002)
Folprecht et al. Ann Oncol 2005;16:1311–1319.
![Page 5: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/5.jpg)
5
3 categorías
• Pacientes no seleccionados• Pacientes con M1 hepáticas• Pacientes con M1 hepáticas potencialmente resecables
• La aleatorización es necesaria para comparar regímenes neoadyuvantes
![Page 6: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/6.jpg)
6
EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico
KK
ShcPI3K
Shc
Grb2
Grb2 Ras
Sos
Sos
Raf
MEK1/2
Akt
MAPK
Cell cycleprogression
Survival Proliferation
PTEN
GSK-3mTOR FKHR
Bad
D1 Cyclin
p27
La unión de ligandos específicos al EGFR activa el receptor y genera una cascada de transducción de señales a través de sus 2 vías principales PI3k/AKT y Ras/Raf/MAPK que finalmente estimulan la proliferación, progresión del ciclo celular, reparación, invasión y angiogénesis
Muchos tumores humanos lo expresan en su superficie (>75% de CCR M1)
Confiere mal pronóstico
Su inhibición puede conseguirse mediante anticuerpos contra la parte externa o pequeñas molécular inhibidoras de su dominio TK interno
TGF-EGF
AngiogenesisinvasionMayer (1993),Hemming (1992), Salomon (1995); Messa (1998);Goldstein (2001), Cunningham (2003)
![Page 7: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/7.jpg)
7
ANTI EGFR & ANTI VEGF
Cetuximab• IgG1 (anticuerpo quimérico)• Se une al receptor EGFR con
gran afinidad• Previene la unión de ligandos
(EGF & TGF- )– Bloquea la transdución de
señales e induce inmunidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC)
• Ensayos randomizados positivos en– CCR
– H&N
Bevacizumab• IgG1 (anticuerpo humanizado)• Se une a todas las isoformas
del ligando VEGF-A• Previene la unión de VEGF-A
a VEGFR1 & 2 – Bloquea los efectos
angiogénicos en las células endoteliales
• Ensayos randomizados positivos en– +QT: colon, mama, pulmón
– monoterapia: TNEs y Renal
Avastin [package insert]. South San Francisco, California: Genentech Inc., 2005.Presta L, et al. Cancer Res. 1997;57:4593-4599.
![Page 8: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/8.jpg)
8
+/- C225 ensayos aleatorizadosComparación de respuestas
nRR (%)
± Cetuximab Gain in RR
CRYSTAL1 FOLFIRI (ASCO 2007) 1198 39 vs 47 8%
CALGB2 FOLFIRI 113 36 vs 44 8%
FOLFOX 111 40 vs 60 20%
OPUS Trial3 FOLFOX (ASCO 2007)
337 36 vs 46 10%
SAKK Trial4 XELOX 74 22 vs 43 21%
1Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000); 2Venook AP, et al. ASCO 2006 (Abstract No. 3509) 3Bokemeyer C, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4035); 4Helbling D, et al. ESMO 2006 (Abstract No. 3280)
![Page 9: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/9.jpg)
9
VEGF: factor de crecimiento vasculo-endotelial
1. Se une y activa receptores de gran afinidad localizados mayoritariamente en el endotelio vascular
2. Es un potente mitógeno de las células endoteliales-promueve la formación de nuevos vasos sanguíneos
3. Aumenta la permeabilidad vascular de manera muy potente, 50000 veces > que la histamina
4. Promueve la activación del interruptor angiogénico para la progresión e invasión tumoral
6.6. Y sus receptores VEGFR1&2 están expresados en gran variedad de tumores y correlacionan con mal pronóstico, también en CCR.
Maeda, 2000, Amaya, 1997, Ishigami, 1998
![Page 10: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/10.jpg)
10
VEGF
Angiogenesis and Tumor Growth
VEGF Receptor
Bevacizumab (Avastin)
RTK inhibitors
VEGF trap
Large amount of pre-clinical pharmacological evidence of antitumoral
activity
Targeting the VEGF Pathway
![Page 11: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/11.jpg)
11
ANTI EGFR & ANTI VEGF
Cetuximab• IgG1 (anticuerpo quimérico)• Se une al receptor EGFR con
gran afinidad• Previene la unión de ligandos
(EGF & TGF- )– Bloquea la transdución de
señales e induce inmunidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC)
• Ensayos randomizados positivos en– CCR
– H&N
Bevacizumab• IgG1 (anticuerpo humanizado)• Se une a todas las isoformas del
ligando VEGF-A• Previene la unión de VEGF-A a
VEGFR1 & 2 – Bloquea los efectos angiogénicos
en las células endoteliales
– Mejora la BD de la QT
• Ensayos randomizados positivos en– +QT: colon, mama, pulmón
– monoterapia: TNEs y Renal
Avastin [package insert]. Genentech Inc., 2005.Presta L, et al. Cancer Res. 1997;57:4593-4599. Wildiers H, et al. Br J Cancer 2003;88:1979–86
![Page 12: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/12.jpg)
12
11.2%
15.2%
9.7%
20
15
10
5
0
Pat
ien
ts (
%)
Bevacizumab + CT (all)
Bevacizumab CT incl.
Oxaliplatin
Bevacizumab CT incl.
Irinotecan(n=704) (n=349) (n=230)
n=
102
n=
81
n=
67
n=
50
n=
33
n=
28
14.5%
19.2%
14.3%
11.5%
14.3%
12.2%
BVZ + QT & cirugía con intención curativa (BEAT)
No residual disease (R0)
Curative surgery
Pacientes con M1 hepáticas exclusivas
Berry S.ECCO 07
![Page 13: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/13.jpg)
13
Complicaciones post-quirúrgicas por bevacizumab
Análisis retrospectivo de 1,186 pacientes con CRC metastático
Kesmodel, et al. ASCO GI 2007
Complicación
n (%)
QT
(n=44)BVZ + QT
(n=81) p
Cualquiera 19 (43) 40 (49) 0.51
Hepatobiliar 5 (11) 4 (5) 0.20
Cicatrización herida 11 (25) 23 (28) 0.68
BVZ no incrementa las complicaciones post-quirúrgicas. Se recomienda un intérvalo de 6 semanas entre la última dosis y la IQ.
![Page 14: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/14.jpg)
14
4.4 4.7
3.2 3.3
+/- BVZ ensayos aleatorizados.Comparación de respuestas
10.0%
9.6%
0 20 40 60 80 100Response rate (%)
Avastin + IFL
IFL
Avastin + 5-FU/LV
Hurwitz et al., 2004
Kabbinavar et al., 2005
Avastin + 5-FU/LV
5-FU/LV
5.2%
Giantonio et al., 2005
12.6%
Avastin + FOLFOX
FOLFOX
Avastin
2.4 2.1
PFS OS
1Hurwitz, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–422Giantonio, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)3Kabbinavar, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705
![Page 15: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/15.jpg)
15XELOX/FOLFOX + Avastin
0
5
10
15
20
Placebo Avastin
12.9
19.2
n=178 n=177
Patients with liver mets only:Liver resection
XELOX / FOLFOX + placebo
Per
cen
t o
f p
atie
nts
Saltz, et al. WCGC 2007
Estudio fase III de XELOX/FOLFOX-4 ± Avastin (NO16966): cirugía con intención curativa
ChT+placebo ChT+BVZ
RR 38% 38%
![Page 16: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/16.jpg)
16
Cómo podemos mejorar
• Ensayos clínicos de combinaciones más eficaces• Ensayos clínicos más específicos en la selección de
pacientes– M1 hepáticas exclusivas irresecables pero potencialmente
resecables
• Identificación de biomarcadores predictivos de respuesta farmacológica
• Identificación de factores moleculares predictivos de beneficio tras la cirugía hepática de las M1 hepáticas
![Page 17: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/17.jpg)
17
Cetuximab/ irinotecán
(histórico)
Cetuximab/ BVZ/irinotecán
CBI p
RR (%) 23 38 0.03
TTP (meses) 4 8.5 >0.01
Cetuximab solo
(histórico)
Cetuximab/BVZ
CB p
RR (%) 11 23 0.05
TTP (meses) 1.5 6.9 >0.01
Combinaciones més eficacesBOND2 vs BOND1: Comparación control histórico
Saltz L, et al. Presented at: 2005 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 27–29 2005; Hollywood, FL, USA. Abstract XXX. Available at http://www.asco.org
![Page 18: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/18.jpg)
18
CALGBSWOGN=2289
R
Ffox o Ffiri + BVZ
+Cetuximab
+Cetuximab + BVZ
CAIRO(DUTCH)N=756
RXELOX+BVZ
XELOX+BVZ+Ctx
Ensayos randomizados en 1ª línea en pacientes irresecables no seleccionados
PACCE: CIERRE PREMATURO RR TTP SVG
R QT + BVZ 41% 10.5m -
QT+ BVZ+ Panitumumab 39% 9m 18.6m
![Page 19: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/19.jpg)
19
TTDN=136
RFOLFOX4
FOLFOX4+Cetuximab
CELIMN=108
RCtx + Folfox
Ctx + Folfiri
EORTCBOSN=80
RFOLFOX+Ctx
FOLFOX+Ctx+BVZCirugía QT adyuvante
(mismo esquema)
Selección de pacientes: M1 hepáticas exclusivas, irresecables
Selección de pacientes: M1 hepáticas exclusivas, resecables
Ensayos randomizados en 1ª línea en pacientes seleccionados
![Page 20: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/20.jpg)
20
Candidatos a biomarcadores predictivos de eficacia farmacológica (ASCO/ECCO 07´)
• #10502 KRAS mutation is highly predictive od cetuximab resistance in C-R cancer• #4132 KRAS mutation preclude tumor shrinkage in cetuximab treated C-R cancer (Gral Poster
C-R.Van Cutsem group)• #4021 Kras mutation and EGFR&ERB2 FISH C225 predictive resp.• #10569 EGFR & HER2 gene copy number by FISH predictive of cetuximab resp. in C-R ca
(Gral p T biol & H Gen.V Cutsem group)• #4120 EGFR gene copy number by FISH predictive factors of clinical benefit to cetuximab in C-
R ca (Gral Poster C-R TTD study) • #4121 EGFR mRNA levels por RT-PCR predictive of clinical outcome in cetuximab treated C-R
cancer (Greek Group)• #4106 EGFR mRNA expression strongly correlated in M1 & Primary. (Gral Poster C-R,
Yamamoto-penultimo autor- group)
• # ECCO 2007 K-ras mutated: 0% RR to Panitumumab
• #4113&4128 Molecular markers & Phgenomic analysis of BOND2-cetu/BVZ+/-CPT1: germline polymorphisms involved in angiogenesis pathway(HIF-1&), EGFR pathway (FCGR2A,3A), and rtPCR mRNA: the expression levels of VEGFR2 and NRP1 were predictive
![Page 21: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/21.jpg)
21
months after hepatic resection120100806040200
cumulative survival
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
TP53 wt (n=45)TP53 mutated (n=46)
P=0.017
TP53 status
Candidatos a factores predictivos de beneficio de la cirugía de
resección de M1 hepáticas
Mutations in TP53 are a prognostic factor in colorectal hepatic metastases undergoing surgical resection. In Carcinogenesis 2007. D G. Molleví, T Serrano, M M. Ginestà, J Valls, J Torras, M Navarro, E Ramos, JR Germà, E Jaurrieta, V Moreno, J Figueras, G Capellà,y A Villanueva.
![Page 22: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/22.jpg)
22
TP53 status & #metastases
Time (months after hepatic resection)
120100806040200
Cum
ula
tive s
urv
ival 0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
1,0
P=0.009
TP53 mutated; ≥3 metastases (n=21)TP53 wt; <3 metastases (n=34)TP53 mutated; <3 metastases (n=25)TP53 wt; ≥ 3 metastases (n=11)
Mutations in TP53 are a prognostic factor in colorectal hepatic metastases undergoing surgical resection. In Carcinogenesis 2007. D G. Molleví, T Serrano, M M. Ginestà, J Valls, J Torras, M Navarro, E Ramos, JR Germà, E Jaurrieta, V Moreno, J Figueras, G Capellà,y A Villanueva.
![Page 23: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/23.jpg)
23
Nature Conferences 3-6 Oct 2007
• Genetic screening in colorectal hepatic metastases to identify new specific molecular markers– Laura Padullés, David G. Molleví, Núria Baixeras, María
Martínez-Iniesta, Álvaro Aytés, Emilio Ramos, Ramón Salazar, Miguel A Peinado, Josep R Germà, Gabriel Capellà and Alberto Villanueva
• STIM2 and PI4K2B genes are over-expressed in 4p15.1 region in human colorectal and hepatic metastases. – Alvaro Aytés , David G. Molleví , Marga Nadal , August Vidal ,
María Martínez-Iniesta, Laura Padullés, Matilde Navarro, Javier G. Del Muro, Enric Condom, Ramón Salazar, Miguel A. Peinado, Josep R Germà, Gabriel Capella and Alberto Villanueva
![Page 24: Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català](https://reader035.vdocumento.com/reader035/viewer/2022070416/5665b49d1a28abb57c92ac57/html5/thumbnails/24.jpg)
24
Conclusiones
• La evidencia procedente de estudios randomizados con Bevacizumab y Cetuximab en combinación con QT de primera linea en CCR, indica que mejora las tasas de Rta y probablemente la resecabilidad de las M1 hepáticas de los regímenes con los que se combina
• Esta capacidad para inducir respuestas y su patrón de toxicidad les sitúan como buenos candidatos para ser incluidos en esquemas de QT neoadyuvante de las metástasis hepáticas del CCR
• Debemos mejorar su índice terapéutico mediante la validación de factores moleculares específicos predictivos de respuesta
• Series analizadas como la del ICO sugieren que un índice pronóstico clinico-molecular pude ser un instrumento útil en la seleccion de pacientes para cirugia hepatica curativa en el futuro
• La incorporación de nuevas moléculas a los esquemas de QT neoadyuvante se debe basar en ensayos clínicos aleatorizados multidisciplinares diseñados específicamente en esta indicación clínica
– Población seleccionada con M1 hepáticas como única localización M1– Potencialmente resecables