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DIRECCION GENERAL DE MEDICAMENTOS INSUMOS Y DROGAS

MEDICAMENTOS NO CONSIDERADOS EN EL PETITORIO

NACIONAL DE MEDICAMENTOS ESENCIALES

DIRECCION DE ACCESO Y USO DE MEDICAMENTOS Equipo de Uso Racional de Medicamentos

INFORME TECNICO Nº 49 - 2007

Antihistamínicos oftálmicos tópicos Olopatadina 0.1% sol. oft - Ketotifeno 0.250 % sol. oft - Azelastina 0.5 mg sol. oft

I. EVALUACION DE LA SOLICITUD:

Alternativas del PNME1:

No consigna

ATC/DCI2: SO1GX09a, SO1GX08 b, SO1GX07c DDD2: No consigna a,b,c Inclusión en la Lista de Medicamentos Esenciales de la OMS3:

No a,b,c

Fecha de búsqueda bibliográfica: Agosto – Diciembre 2007 ª,b,c Condición(es) clínicas evaluadas: Conjuntivitis alérgica a,b

Tratamiento de picazón de ojosc INTRODUCCION.

- La conjuntivitis alérgica es una enfermedad inflamatoria de la superficie ocular que afecta aproximadamente al 25% de la población general. Puede presentarse sola o asociada a otras enfermedades alérgicas7. Clínicamente se manifiesta por hiperemia conjuntival, prurito, lagrimeo y fotofobia. Su presentación puede ser estacional o perenne8. Es ocasionada por diferentes causas: pólenes, ácaros de polvo casero, hongos. Es exacerbada por el humo del tabaco, vapores químicos, solventes, uso de lentes de contacto y contaminación ambiental8.

- En la fisiopatología participan fenómenos que involucran inmunidad celular y humoral. Los párpados y la conjuntiva contienen gran número de mastocitos. En sus gránulos, los mastocitos contienen histamina y otros mediadores preformados, los cuales son liberados cuando la célula es estimulada. Otros




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mediadores más potentes (prostaglandinas, leucotrienos y citoquinas) se sintetizan y son liberados rápidamente por los mastocitos en respuesta a su estimulación. (ver figura 1).

- La activación se produce cuando antígenos ambientales a los cuales el sujeto está sensibilizado se unen a moléculas de inmunoglobulina E (IgE) en la superficie de los mastocitos. Cuando dos moléculas IgE quedan unidas entre sí mediante un antígeno que se une a ambas, se envían señales a través de la membrana celular hasta el citoplasma donde una serie de mecanismos de cascada inician la degranulación y la síntesis de mediadores.

- Los mastocitos también pueden ser activados por otras células a través de citocinas (IL) o por estímulos mecánicos, como frotarse los ojos.

- En los mecanismos de respuesta de la alergia ocular actúan también: eosinófilos, neutrófilos y linfocitos los que podrían tener un papel fundamental en la inflamación crónica.

- El tratamiento de la alergia ocular tiende a reducir las fuentes de estimulación alérgica, estabilizar a los mastocitos para evitar la liberación de mediadores y a bloquear el efecto de los mediadores tras su liberación. (ver cuadro 1).

- Las Guías de tratamiento para conjuntivitis alérgica, incluyen la utilización de antihistamínicos oftálmicos tópicos para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica y también los antihistamínicos orales a:39,40,41,42,44.

- Olopatadina ha sido aprobada para ser usada en el tratamiento de la conjuntivitis alérgica estacional en Diciembre de 1996 por la FDA y por la Unión Europea en Febrero del 2002ª:27.

- Ketotifeno y Azelastina han sido aprobados también por la FDA para el tratamiento de las conjuntivitis alérgicas y el prurito asociadob,c:4.

- Dentro del Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales no están incluídos los antihistamínicos tópicos para uso oftalmológico mas sí antihistamínicos de uso sistémico, Clorfenamina 4 mg y Loratadina 10mg.




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Figura 1 .-

Fisiopatología de la conjuntivitis alérgica

Cuadro Nº 1.-




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Fuente: Conjuntivitis alérgica. Diagnóstico diferencial. Tratamiento. Dra. Mariola Navarro Guerrero. Sección Alergología. H.U “Virgen de la Arrisaca” Murcia España.

FARMACOLOGIA

OLOPATADINA,-

- Olopatadina es un antihistamínico del receptor H1 y un estabilizador de mastocitos derivado del propilidinedibenzoxipino indicado en el tratamiento de la conjuntivitis alérgica y picazón ocular debida a conjuntivitis alérgica a:4,24.

- Su fórmula estructural es la siguiente:

- El uso de olopatadina oftálmica, usualmente no produce concentraciones medibles en el plasma a4.

- Los metabolitos detectados en la orina a bajas concentraciones son el mono desmetil y el N-oxido. El tiempo de vida media en el plasma es de aproximadamente 3 horas. La eliminación es por vía renal (60 a 70% como droga inalterada) y también se han detectado bajas concentraciones de los dos metabolitos mencionados a4.

- En el Perú a Diciembre del 2007 existen 04 Registros Sanitarios vigentes del principio activo Olopatadina 1 mg/ml solución de 5 ml, en la forma farmacéutica de colirio (2) y solución oftálmica (2 ) a 5.

KETOTIFENO.-

- Ketotifeno, es un antihistamínico no competitivo del receptor H1 y un estabilizador de mastocitos indicado en el tratamiento de la conjuntivitis alérgica y picazón ocular debida a la mismab4. Inhibe la liberación de mediadores de las células involucradas en las reacciones de hipersensibilidad. También disminuye la quimiotaxis y activación de eosinófilos b4.

- Su fórmula química es C19H19NOS y la fórmula estructural es la siguiente:

Olopatadina




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- Su inicio de acción es a los minutos de su aplicaciónb4.

- En el Perú a Diciembre del 2007 existen 03 Registros Sanitarios vigentes del principio activo Ketotifeno 0.025% sol 5 ml, en la forma farmacéutica de solución oftálmica y 05 registros sanitarios para la presentación al 0.05% en solución (3) y colirio oftálmico (2)b5.

AZELASTINA.-

- Azelastina, es un antihistamínico relativamente selectivo del receptor H1 y un estabilizador de mastocitos indicado en el tratamiento de la conjuntivitis alérgica y picazón ocular debida a la misma c4. Estudios realizados in vitro usando células humanas han demostrado la inhibición de otros mediadores de reacciones alérgicas (leucotrienos, factor activador plaquetario:PAF) así como la disminución en la quimiotaxis y activación de eosinófilos c4.

- Su fórmula química es C22H24ClN3O y su fórmula estructural es la siguiente:

Azelastina

Ketotifeno




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- Luego de la administración ocular, la absorción de azelastina es relativamente baja. En estudios realizados, se ha demostrado que tras la administración de una gota de azelastina dos a cuatro veces al día (0.06 a 0.12 mg), las concentraciones plasmáticas por paciente fueron alrededor de 0.02 y 0.25 nanogramos por mL luego de 56 días de tratamientoc:4.

- El volumen de distribución (basado en la la administración oral e intravenosa) es de 14,4 L/Kg. Se desconoce si azelastina es excretada a través de la leche maternac:4. Su unión a proteínas es alta (88%). La biotransformación se da a nivel hepático, resultando en el metabolito N-desmetil-azelastina, vía oxidación por el sistema enzimático del citocromo P450 c:4. Su tiempo de vida media es de 22 horas. El inicio de acción se da a los 3 minutos de su aplicación, durando su efecto alrededor de 8 horas. La eliminación es fecal en un 75% (menos del 10% inalterada) luego de la administración oralc:4.

- En el Perú a Diciembre del 2007 existen 02 Registros Sanitarios vigentes del principio activo Azelastina 0.5mg sol, en la forma farmacéutica de colirio oftálmico

c:5.

EFICACIA

OLOPATADINA .-

- Olopatadina 0.05% y 0.1% fue significativamente más efectiva que placebo (P<0.05) al inhibir el escozor y enrojecimiento en todas las evaluaciones realizadas cuando se administró 27 minutos u 8 horas antes de la exposición al alergeno en 169 sujetos durante un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placeboa:13.

- Abelson y colaboradores en su estudio al azar, doble ciego realizado en un grupo paralelo en 7 centros de EEUU, con 131 pacientes, encontró que olopatadina 0.1% controlaba los síntomas oculares y nasales de la conjuntivitis alérgica y rinoconjuntivitis y era bien tolerada luego de administrarse 2 veces al día durante 10 semanas en comparación con placebo (P<0.05) a:19.

- Wallace y Steinkuller en su revision “Ocular medications in children” señalan que Olopatadina 0.1% ofrece la ventaja de un efecto inmediato y comfort relativo con la instilación a:11.

- No se ha establecido su eficacia en niños mayores de 3 años. Tampoco hay

información disponible para la población geriátrica a:4.




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KETOTIFENO.- - Abelson y colaboradores en su estudio doble ciego, al azar controlado con

placebo, evidenció que los índices de picazón eran significativamente mejores para los ojos tratados con ketotifeno (P<0.001). Asimismo, ketotifeno fue estadísticamente superior a placebo para reducir la hiperemia ocular (P<0.05) b:13.

- Abelson y colaboradores en su estudio doble ciego, al azar controlado con placebo, realizado en niños entre 8 y 16 años de edad, evidenció que el fumarato de ketotifeno 0.025% inhibió significativamente los índices de picazón al ser comparado con placebo (p<0.001) y que también redujo la hiperemia, quemosis y edema palpebral (p=0.031). No se reportaron efectos adversos sistémicos y los efectos adversos oftalmológicos fueron similares al placebo b:19.

- Merayo y colaboradores en un estudio multicéntrico, longitudinal, prospectivo, en el que participaron 284 oftalmólogos de todo el territorio español, reclutando 1145 pacientes con conjuntivitis alérgica estacional reportó que tras la instilación de ketotifeno hubo un descenso estadísticamente significativo de la intensidad de todos los síntomas y signos oculares evaluados (p<0.001). El 80.6% de los investigadores y el 75.7% de los pacientes calificaron la mejoría global como buena o excelente con diferencias estadísticamente significativas entre la valoración de ambos (c2;p<0.001)b:24.

- No se ha establecido su eficacia en niños mayores de 3 años. Tampoco hay información disponible para la población geriátrica b 4.

AZELASTINA .-

- Azelastina tópica ha sido recomendada por Naderioc:20 en 1993 para tratar las enfermedades alérgicas y Ciprandi et al c:21, quienes fueron uno de los primeros investigadores que la usaron para pacientes con manifestaciones alérgicas oculares.

- Azelastina es un derivado de la talazina que combina propiedades de antagonismo potente del receptor H1, prevención de la liberación del contenido de los mastocitos e inhibición de la liberación de otros mediadores c:13.

- Friedlaender MH, Harris J, La Vallee, et al. encontraron que el promedio de escozor y enrojecimiento ocular fue significativamente menor en los ojos tratados con azelastina respecto al placebo (P<0.001)c:15. Asimismo, la terapia con azelastina de la conjuntivitis alérgica inducida experimentalmente, fue altamente




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efectiva, con un inicio de acción de tres minutos y una duración del efecto de 8 a 10 horas c:15.

- No se ha establecido su eficacia en niños mayores de 3 años. Tampoco hay información disponible para la población geriátrica c 4.

EFICACIA COMPARATIVA

- Berdy et al. al comparar la eficacia de olopatadina versus ketotifeno en un estudio prospectivo, randomizado, doble ciego, controlado en 32 sujetos; encontró que la eficacia de olopatadina fue más significativa que la de ketotifeno a los 3 y 5 minutos posteriores a la administración del alergeno (P<0.05). Asimismo reafirmó que olopatadina era más confortable que ketotifenoa,b:15.

- Spangler et al. en su estudio prospectivo, al azar, doble ciego, multicéntrico, que comparó olopatadina versus azelastina en 111 sujetos, encontró que la primera era mucho más efectiva en el manejo del escozor asociado al modelo de la conjuntivitis alérgica. (P<0.05)a: 16.

- Murat y colaboradores en su comparación de eficacia entre ketotifeno 0.025%, lágrimas artificiales y olopatadina 0.1% para conjuntivitis alérgica estacional realizada en 39 pacientes, no encontró diferencias significativas respecto al enrojecimiento, quemosis o hinchazón palpebral, ambas drogas fueron más eficaces respecto a las lágrimas artificiales a:22

- Un estudio randomizado, controlado, doble ciego, evaluó la eficacia clínica del ketotifeno 0.025%, olopatadina 0.1% y lágrimas artificiales (control) en 39 pacientes con conjuntivitis alérgica. Todas las drogas se administraron 2 veces al día por 30 días. No se encontraron diferencias significativas y ambos tratamientos fueron bien tolerados a:28.

- Leonardo et al. compararon la eficacia entre olopatadina y ketotifeno respecto al control de los síntomas de la conjuntivitis alérgica en 100 pacientes en 2 centros (Grecia e Italia). Un significativo porcentaje (81%) eligió olopatadina como la medicación de su preferencia al encontrarla más comfortable y más eficaz; (P < 0.0001)a:29.

- Ganz, comparó la eficacia entre olopatadina y ketotifeno en 66 pacientes con

CAE. Las drogas se aplicaron dos veces al día. La tasa de eficacia global fue más alta con ketotifeno a:30.




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- En un estudio doble ciego, randomizado, multicéntrico se preguntó a 80 sujetos su elección respecto al confort ocular luego de aplicárseles olopatadina 0.1% en un ojo y ketotifeno 0.05% en el otro. Todos los sujetos escogieron olopatadina como la droga más confortable a:31.

- Un estudio de tres semanas, prospectivo, randomizado, doble ciego realizado en un grupo paralelo, comparó el uso de fumarato de ketotifeno 0.025% y olopatadina 0.1% en 66 pacientes con CAE. La tasa de respuesta fue mayor con ketotifeno que con olopatadina al día 5 (72% vs 54% para la opinión del paciente, 88% vs 55% para la opinión del investigador) y en el día 21 (91% vs 55%, 94% vs 42%). La tasa de eficacia global fue más alta con ketotifeno, y los scores de severidad para hiperemia y escozor fueron significativamente menores. Los eventos adversos más comunes fueron quemazón y cefalea.b:29

- Spangler et al. en su estudio prospectivo, al azar, doble ciego, multicéntrico, que

comparó olopatadina versus azelastina, encontró que la primera era mucho más efectiva en el manejo del escozor asociado al modelo de la conjuntivitis alérgica. (P<0.05) c:26.

- Respecto a la administración tópica versus la administración sistémica, se comparó la eficacia entre olopatadina tópica y loratadina 10 mg tabletas en un modelo de reacción conjuntival de un estudio doble ciego, randomizado, controlado contralateralmente. Quince sujetos recibieron loratadina en tableta y Olopatadina 0.1% en un ojo y placebo en el ojo contralateral mientras que otros catorce pacientes recibieron una tableta de placebo y olopatadina 0.1% en un ojo y placebo en el ojo contralateral. Los resultados indicaron que la terapia con olopatadina fue significativamente más eficaz que la loratadina para reducir el escozor ocular relacionado a la conjuntivitis alérgica a:32.

- En un estudio que comparó loratadina oral versus la combinación de olopatadina y loratadina oral, la combinación produjo un mayor alivio de la picazón ocular y del enrojecimiento a los 20 minutos respecto a la loratadina sola a:17,23.

- Respecto a la eficacia de la vía tópica versus la vía sistémica, luego de una búsqueda exhaustiva en la literatura científica nacional e internacional no se encontró estudios que comparen la eficacia de la azelastina y ketotifeno tópicos con las alternativas del Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales Clorfenamina 4mg y/o loratadina10mg de uso sistémico.




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SEGURIDAD OLOPATADINA.-

- Se han reportado los siguientes efectos adversos con el uso terapéutico de Olopatadina: irritación ocular, enrojecimiento ocular, escozor y alteración del gusto a:11. Otros menos frecuentes son: astenia, dolor de espalda, visión borrosa, sensación de cuerpo extraño, hiperemia, aumento de la tos, queratitis, edema palpebral, rinitis y sinusitis a:4.

- Olopatadina es catalogado como categoría C durante el embarazo. No hay estudios bien controlados en el embarazo, por tal motivo su uso en esta étapa no goza de la recomendación de la FDA a:4. No se sabe si la olopatadina oftálmica se absorbe lo suficiente como para excretarse por la leche materna a:4.

- No se ha establecido su seguridad en niños mayores de 3 años. Tampoco hay información disponible para la población geriátrica a:4.

- Luego de una búsqueda exhaustiva en la literatura científica nacional e internacional no se encontró estudios que comparen la seguridad de la olopatadina oftálmica con las alternativas del Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales Clorfenamina 4mg l y/o loratadina10mg de uso sistémico.

KETOTIFENO .-

- La Sociedad Española de Oftalmología ha publicado un estudio en el que se reportan la incidencia de efectos adversos del ketotifeno referidos tanto por el investigador como por los pacientes (ver cuadros 2 y 3) b:24.

Cuadro Nº 2 .-




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Fuente: Merayo J, Montero J et al. Efectividad e impacto en la calidad de vida del colirio de ketotifeno. Resultados del estudio zeta en pacientes con conjuntivitis alérgica estacional. Sociedad Española de Oftalmología.mht.

Cuadro Nº 3.-

Fuente: Merayo J, Montero J et al. Efectividad e impacto en la calidad de vida del colirio de ketotifeno. Resultados del estudio zeta en pacientes con conjuntivitis alérgica estacional. Sociedad Española de Oftalmología.mht.

- Ketotifeno es catalogado como categoría C durante el embarazo. No hay estudios bien controlados en el embarazo, por tal motivo su uso en esta étapa no goza de la recomendación de la FDA b:4.

- No se ha demostrado efectos mutagénicos, pero en lo que respecta a fertilidad, estudios hechos en ratas de sexo masculino causaron mortalidad y disminución de la fertilidad b 4.

- No se sabe si el ketotifeno oftálmico se absorbe lo suficiente como para excretarse por la leche materna b 4.

- No se ha establecido su seguridad y eficacia en niños mayores de 3 años. Tampoco hay información disponible para la población geriátrica b 4.

- Luego de una búsqueda exhaustiva en la literatura científica nacional e internacional no se encontró estudios que comparen la seguridad del ketotifeno tópico con las alternativas del Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales Clorfenamina 4mg l y/o loratadina10mg de uso sistémico.




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AZELASTINA .-

- Azelastina es catalogada como categoría C durante el embarazo por la FDA. No hay estudios bien controlados en el embarazo4. Se han demostrado efectos fototóxicos y teratogénicos en ratones y ratas tras la administración oral de dosis de 68.6 mg/Kg/d (57000 veces más que la dosis ocular) c4.

- Se desconoce si la azelastina se distribuye en la leche materna luego del uso ocular.

- No se ha establecido su seguridad en niños mayores de 3 años. Tampoco hay información disponible para la población geriátrica c 4.

- Dentro de los efectos adversos, la azelastina se relaciona con: asma, disnea, sabor amargo en la boca, cefalea, sensación de ardor ocular, conjuntivitis, fatiga, faringitis, prurito, rinitis y visión borrosa c 4.

- En los estudios realizados, azelastina ha sido bien tolerada por los pacientes con síntomas leves y transitorios siendo los más predominantes: el ardor y quemazón ocular (30%), cefaleas (15%) así como la alteración del gusto (10%) c 15,28.

- Luego de una búsqueda exhaustiva en la literatura científica nacional e internacional no se encontró estudios que comparen la seguridad de la azelastina tópica con las alternativas del Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales Clorfenamina 4mg l y/o loratadina10mg de uso sistémico.

COSTO

En lo que respecta al costo del tratamiento se tiene que:

Azelastina 0.5mg/ml Sol 5 ml

Olopatadina 1 mg/ml Sol 5ml

Ketotifeno 0.250% Sol 5 ml

Ketotifeno 0.05% Sol 5 ml

Loratadina10mg Tabletas

Clorfenamina 4 mg Tabletas

Dosis diaria

1 gota cada 8 horas4

1 gota cada 12 horas o cada 6 a 8 horas 4,10

1 gota cada 8 a 12 horas 4

1 gota cada 8 a 12 horas 4

10 mg/día= 1 tab/día

24mg/día = 4-6 tab/día

Costo Unidad6

s/.

34.6012 44.80 36.0012 45.00 0.24 0.013




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- Podemos observar que un frasco de 5 ml (100 gotas) de olopatadina cuesta S/.

44.80 , mientras que el Ketotifeno cuesta dependiendo de su concentración entre S/ 36.00 a S/. 45.00.

- Al comparar los precios de cada medicamento, se evidencia que los tratamientos con

Azelastina, Olopatadina y Ketotifeno (Solución oftálmica) exceden notoriamente en costos a las alternativas contempladas en el PNME Clorfenamina 4mg y Loratadina 10mg tabletas para su uso por vía sistémica.

II. CONCLUSIONES

1. La conjuntivitis alérgica es una enfermedad inflamatoria de la superficie ocular que afecta aproximadamente al 25% de la población general. Puede presentarse sola o asociada a otras enfermedades alérgicas7. Clínicamente se manifiesta por hiperemia conjuntival, prurito, lagrimeo y fotofobia. Su presentación puede ser estacional o perenne8. Es ocasionada por diferentes causas: pólenes, ácaros de polvo casero, hongos. Es exacerbada por el humo del tabaco, vapores químicos, solventes, uso de lentes de contacto y contaminación ambiental8.

2. El tratamiento de la alergia ocular tiende a reducir las fuentes de estimulación alérgica, estabilizar a los mastocitos para evitar la liberación de mediadores y a bloquear el efecto de los mediadores tras su liberación.

3. Dentro del Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales no están incluídos los

antihistamínicos tópicos para uso oftalmológico mas sí antihistamínicos de uso sistémico Clorfenamina 4 mg y Loratadina 10mg. Las guías revisadas incluyen como tratamiento para conjuntivitis alérgica, antihistamínicos de uso sistémico y también los de uso local a:39,40,41,42,44..

4. Olopatadina, Ketotifeno y Azelastina son antihistamínicos del receptor H1 y estabilizadores de mastocitos indicados en el tratamiento de la conjuntivitis alérgica y picazón ocular debida a conjuntivitis alérgica 4,24.

5. Olopatadina, Ketotifeno y azelastina son más efectivos que placebo18,20,16,11,19. Existe controversia respecto a la superioridad de la Olopatadina 0.1% respecto al Ketotifeno para el control de la conjuntivitis alérgicaa:4,30,34,22,4,28b:/4,15,22,25,29,26/,

6. No existen estudios con una muestra adecuada de pacientes que comparen la eficacia y seguridad de olopatadina, ketotifeno y azelastina tópica con las




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alternativas del Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales Clorfenamina maleato 4 mg tableta y/o Loratadina10mg tableta de uso sistémico.

7. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Olopatadina, Ketotifeno y Azelastina en niños mayores de 3 años a,b,c:4.

8. Olopatadina, Ketotifeno y Azelastina son catalogados como categoría C durante el embarazo. No hay estudios bien controlados en el embarazo a,b,c4.

9. En el análisis de costos, los principios activos Ketotifeno y Olopatadina y Azelastina 12 exceden notoriamente a los medicamentos alternativos del PNME utilizados por vía sistémica. Clorfenamina 4mg y Loratadina 10mg tabletas.

10. Por las razones antes mencionadas y haciendo una evaluación comparativa de los antihistamínicos tópicos oftalmológicos, la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas, considera que sólo se encontraría justificada la adquisición de Ketotifeno 0.250 % sol. oftálmica para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica a ser utilizada frente a una falta de respuesta con los medicamentos considerados en el PNME de uso sistémico.

III. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS a) OLOPATADINA.-

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Lima, 28 de Diciembre del 2007 SVL/GCC/gcc

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