medicamentos antivirales

86 ACTA MEDICA 1998;8(1):86-100

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Medicamentos antivirales

Dr. JESÚS BARRETO PENIÉ,1 Dr. JOSÉ GUNDIÁN GONZÁLEZ-PIÑERA, 2 Dr. MIGUEL A. RODRÍGUEZ RODRÍGUEZ, 3

Dr. PEDRO P.PINO ALFONSO,4

RESUMEN

Se revisan los mecanismos y sitios de acción de los diferentes agentes y drogas contra los virus más frecuentes que producen enfermedadesde importancia clínica y epidemiológica. El desarrollo de la biología molecular y las tecnologías de avanzada han permitido conocer lasdistintas etapas de la multiplicación de los ácidos nucleicos y proteínas de los virus; estos pasos pueden constituir puntos críticos o blancosdonde actúen sustancias químicas de origen natural o diseñadas especialmente mediante técnicas sofisticadas que entorpecen, nclusodetienen la duplicación viral. El objetivo principal es acercar al médico de asistencia a este tema de poca aplicación práctica en nuestroentorno clínico. La terapia antiviral ha entrado en una época de progreso que va desde la impotencia terapéutica a la posibilidad actual detratar muchas enfermedades virales. No estarán lejos los días en que los médicos necesitarán conocer tanto sobre el tratamien de lasinfecciones virales como sobre sus similares bacterianas.

Descriptores DeCS: AGENTES ANTIVIRALES/farmacocinética.

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INTRODUCCIÓN

Los avances en la quimioterapia de las enfermedes virales son mucho menores que los alcanzadostratamiento de las infecciones bacterianas. En EstaUnidos están disponibles sólo unos pocos ageantivirales de valor clínico demostrado.Un análisislos problemas asociados al desarrollo de estos medmentos muestra que:

- Los virus son parásitos intracelulares obligados utilizan muchas vías bioquímicas y metabólicas decélulas hospederas infectadas.

- Ha resultado difícil alcanzar una actividad antivirútil sin afectar el metabolismo normal de la céluinfectada, causando también efectos tóxicos enlulas no infectadas.

- El diagnóstico temprano de la infección viral es crucpara garantizar una terapia antiviral efectiva, deba que una vez que los síntomas aparecen, numeciclos de multiplicación viral ya han ocurrido y la dplicación comienza a disminuir. Por esto, un tra

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miento efectivo depende de medios diagnósticospidos, sensibles, específicos y prácticos.

- Como la mayoría de las enfermedades virales bastante comunes, relativamente benignas y aumitadas; el índice terapéutico (relación eficacia/tocidad) debe ser elevado para que un tratamientoaceptable.

La explosión actual de investigaciones en biolomolecular está ayudando a solucionar algunos de problemas. Ha sido posible identificar enzimas únien la duplicación viral y de esta manera distinguir clamente entre funciones del virus y la célula hospedAcontecimientos únicos en la multiplicación viral constuyen sitios que sirven como blancos ideales paradrogas antivirales. Como ejemplos se mencionatimidina-quinasa del virus herpes simple y la transcripreversa del virus de inmunodeficiencia humana (HIV11

Por otro lado, el desarrollo de métodos diagnósticos sibles y específicos ha sido posible por la tecnologíaDNA recombinante, el uso de anticuerpos monocloles, técnicas de hibridación de DNA y recientement

nsivista.

1 Especialista de I Grado en Medicina Interna.Máster en Nutrición.2 Especialista de I Grado en Medicina Interna.Médico intensivista.3 Especialista de I Grado en Microbiología. Máster en Infectología y Enfermedades tropicales.Médico inte4 Especialista de II Grado en Neumología.

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MEDICAMENTOS ANTIVIRALES

uso de «la reacción en cadena de la polimerasa» quper-mite la detección de un genoma viral en una muestra de 2

La quimioterapia antiviral ha experimentado revolución en las 2 últimas décadas. Los éxitos ebúsqueda de una terapia antiviral efectiva y prácticatenido su origen en avances de las ciencias químbiología molecular y virología. Han sido descubiertocreados mediante técnicas ingenieras- compuestoson capaces de distinguir entre las funciones de lala hospedera, de las funciones virales específicadiscriminación suficiente para ser efectivas en el tmiento, pues tienen elevada eficacia antiviral y toxdad mínima para las células infectadas.3

La disponibilidad de una quimioterapia antiviral eftiva igualmente se nutre de mejoras en las técnicidentificación de los virus. El empleo apropiado de terapia también depende en la actualidad de un diatico rápido con medición precisa de la carga v(antígeno o ácido nucleico viral) en el individuo infedo para monitorizar la respuesta al tratamiento.

MECANISMOS DE ACCIÓN

Los virus pueden ser divididos en 2 grandes grsobre la base de si contienen DNA o RNA en susdos nucleicos. El análisis de estos ácidos nucleicos v

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y las proteínas por ellos codificadas han proporcionaa los científicos un sitio potencial para blanco de las dgas antivirales. Muchas de las proteínas-!diana son coponentes no estructurales del virus. Ej. enziminvolucradas en la multiplicación. Para comprendermecanismo de acción de las drogas, es necesario coderar el ciclo vital completo de un virus típico, que pude ser desglosado en 5 pasos o etapas (fig. 1):

1. Adhesión.2. Penetración.

Pérdida del revestimiento.3. Duplicación del genoma viral.

Duplicación de las proteínas virales.4. Ensamblaje o armadura.5. Liberación.

PASO 1. ADHESIÓN A LA CÉLULA POR INTERACCIÓNCON UN RECEPTOR ESPECÍFICO SITUADOEN LA MEMBRANA CELULAR

Los polisacáridos sulfatados como el sulfato ddextrán inhiben el transporte del HIV a su receptor clular, la proteína CD4.4,5,6 Otro enfoque estratégico consiste en saturar esta proteína con CD4 recombinasoluble, quien se une al virus y bloquea la adhesivid

FIG. 1 Ciclo vital típico de un virus.

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del HIV (este efecto sólo ha sido logrado con efecdad en el laboratorio).7

PASO 2. PENETRACIÓN Y PÉRDIDADEL REVESTIMIENTO O ENVOLTURA DEL VIRUSQUE RESULTA EN LA LIBERACIÓN Y ACTIVACIÓNDEL GENOMA VIRAL

En general, este proceso no es bien conocido,que se requiere de funciones celulares. La amanty su derivado rimantadina inhiben al virus de la influeA en este paso. Sus efectos antivirales se incrempor interacción con la proteína de matriz viral codificM2; ésta forma canales iónicos por donde los protatraviesan las membranas de vesículas endocintracelulares.8 La amantadina bloquea esta transfecia de protones mediadas por M2 que inhibe así la pda de revestimiento viral. Aunque estos medicameno tienen amplia aceptación para su empleo profilácofrecen una buena opción para la vacunación actila epidemia por influenza A.1

Algunos compuestos actúan exclusivamente epérdida del revestimiento, Ej. arildone, que inhselectivamente la multiplicación de algunos enterovrinovirus y herpesvirus in vitro. Una optimización cuidadosa de la estructura/actividad ha llevado a la ación de derivados más activos y de amplio espe(WIN 51711) que inhiben numerosos serotiposrinovirus y enterovirus.9 Sin embargo, sus reaccionadversas son a menudo suficientes para eliminardrogas como terapias potenciales.

PASO 3. DUPLICACIÓN DEL GENOMA VIRALY PRODUCCIÓN DE PROTEÍNAS VIRUS-ESPECÍFICAS(ESTRUCTURALES Y NO ESTRUCTURALES)

La mayoría de las drogas antivirales efectivasactúan en este nivel son análogos de los nucleósidqueridos para la síntesis de nuevos DNA y RNA viraLa síntesis de ácidos nucleicos virales es guiada poenzima codificada por el virus, tanto cuando el ánucleico creciente está siendo extendido por la adde nucleótidos, como durante la fosforilación de eúltimos.10 Ejemplos de enzimas virus-específicos pcipantes en la duplicación del genoma son la timidquinasa del virus herpes simple, la DNA polimerDNA-dependiente del citomegalovirus y herpes simy la transcriptasa reversa viral (DNA polimerasas R

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dependiente) del HIV y el virus de la hepatitis B. activación de esos análogos de glucósidos es tantlectiva (guiadas por el virus), Ej. aciclovir, como no lectiva (guiada por la célula hospedera), Ej. zidodina.

Aciclovir. El arte y ciencia de la síntesis de anágos de nucleósidos ha florecido durante décadas búsqueda ocasionalmente exitosa de drogas contcáncer. El aciclovir es un análogo de guanosina acíc(el componente glucídico ribosa no cierra el anillo y pieel sitio 3’hidroxilo, donde la elongación de la cadenaDNA ocurre normalmente). En su forma trifosfatadel medicamento inhibe la DNA polimerasa y replicación del DNA viral, y causa una terminación pmatura de la cadena de DNA viral.11,12 La fosforilacióny activación de la droga ocurre en 3 etapas (fig. 2). ligada directamente a la presencia de la timidina-quindel virus del herpes simple. Enzimas celulares convten el monofosfato de aciclovir generado por el virustrifosfato de aciclovir con actividad antiviral. Esfosforilación selectiva del aciclovir por la timidina-quinaasegura un índice elevado de actividad antiviral y etos adversos mínimos.13

Zidovudina. Es un análogo nucleósido no selevo empleado para la infección por HIV. Al igual queaciclovir, debe ser fosforilado para su actividad; sin ebargo, no involucra enzimas virales, sino sólo de la cla hospedera. El trifosfato de zidovudina inhibetranscriptasa reversa del HIV, así como el crecimiede la cadena del DNA viral (fig.3). Debido a quezidovudina es activada por enzimas de las células pederas, produce también efectos indeseados ecélulas no infectadas, por lo que su empleo se ascon efectos adversos incluyendo la anemia.14

Otros análogos de nucleósidos no selectivos dideoxicitidina (ddC/zalcitabina), dideoxiinosina (dddidanosina), y ganciclovir. Tanto el ddC como el ddI sinhibidores potentes de la transcriptasa reversa dely, en la actualidad, constituyen los agentes antiviralesegunda línea en el tratamiento de la infección HIV.15-17

Ganciclovir. Es un análogo nucleósido acíclico dguanosina y es similar en estructura al aciclovir.18 Esactiva contra todos los herpes virus humanos y esde las pocas drogas antivirales que tienen actividainvivo contra los citomegalovirus.19 También es más tóxica que el aciclovir y por esta razón es usaprincipalmente en el tratamiento de las infecciones

89MEDICAMENTOS ANTIVIRALES

FIG. 2 Metabolismo del aciclovir en células infectadas por virus.

FIG. 3 Metabolismo de la zidovudina en células infectadas por virus.

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veras por CMV en pacientes inmunocomprometidoen la infección grave por el virus de la hepatitis B.20

En resumen, los análogos de nucleósidos selecy no selectivos poseen un doble modo de acción:

1. Inhiben la duplicación del DNA viral mediante la tminación prematura de la cadena de DNA en mación.

2. En su forma trifosfatada, compiten con las banucleótidas naturales por las polimerasas virales

Existen otros sitios en las polimerasas que pueser blancos de las drogas antivirales. Uno de talegiones es el sitio de transporte de pirofosfatos doocurre un intercambio de esta sustancia durante lplicación del DNA. El foscarnet (fosfonoformato) esinhibidor potente de este proceso.21 Aunque lapolimerasa viral es más sensible al foscarnetpolimerasa celular también puede afectarse, y ocnar mayor toxicidad (disfunción renal).19 La droga esusada en ocasiones para tratar infecciones muy gpor virus del herpes simple y hepatitis B y D. Tambtiene un papel relevante en el tratamiento de las inciones por virus herpes simple resistentes al aciclasí como infecciones por CMV refractarias a la teracon ganciclovir.21

SÍNTESIS DE PROTEÍNAS VIRALES

La síntesis de proteínas virales ocurre en el cplasma de las células infectadas. Los ribosomas dcélulas hospederas son usados para producir protestructurales (núcleo y cubierta o envoltura), y notructurales (polimerasas DNA/RNA, timidinaquinasEste paso es el blanco de acción de los interferoLos interferones (IFN) son una familia de glucoproteíproducidas por el huésped, como parte de su denatural contra las infecciones.22 Son citoquinas con propiedades complejas de tipo inmunomoduladoantineoplásicas y antivirales. Se clasifican en a, ß(sus fuentes naturales son los leucocitos, fibroblaslinfocitos respectivamente).23 Cada tipo de IFN hoy dípuede obtenerse por la técnica del DNA recombinaEllos inhiben los virus de forma indirecta, primero punión a receptores celulares y luego, al inducir la ducción de enzimas intercelulares. Esto interrumpmultiplicación viral por el bloqueo total de la síntesisproteínas y el recambio de RNA. Los interferones tbién exhiben funciones inmunorreguladoras, incluyela activación de la inmunidad mediada por células, ecialmente las células asesinas naturales, linfocitocitotóxicos y macrófagos.24

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La ribavirina es un análogo de nucleósido que tructural y funcionalmente se asemeja a la guanosEs activa contra una amplia gama de virus DNA y RNin vitro, pero tiene pobre actividad in vivo. Numerososmecanismos de acción han sido propuestos; en suma monofosfatada, la ribavirina es un inhibidor comptivo potente de la enzima dehidrogenasa quien es ecial para la síntesis de trifosfato de guanosina.25 Estainhibición resulta en una disminución en los depósicelulares de guanidina, necesaria tanto para la multcación viral como celular. Sin embargo, su mayor efeantiviral de significación es la inhibición en la terminción o punto final del RNA mensajero viral y produuna caída en la producción de proteínas virales.26 Tam-bién ha sido autorizado su empleo en niños con bronquiolitissevera debidas al virus sincitial respiratorio.15-27

PASOS 4 Y 5. MONTAJE Y ACOPLAMIENTODE LOS COMPONENTES VIRALES DENTRODE UN VIRUS DESCENDIENTE Y LIBERACIÓNDE PARTÍCULAS VIRALES COMPLETAS DENTRODEL ENTORNO EXTRACELULAR

Las últimas 2 etapas del ciclo vital de multiplicaciviral son comprendidas de manera incompleta. Lospósitos de los genomas recientemente copiados (Ry DNA) interactúan con los depósitos de los elemenestructurales nucleares de síntesis reciente y prodnucleocápsides del virus hijo, quien madura despuésgerminación, usualmente a través de la membrana clar obtiene la envoltura viral. Los interferones tambibloquean en este paso la duplicación viral.1,14,24

Las proteasas codificadas virales actualmentepresentan un nuevo objetivo de la quimioterapia antiviEj. la proteasa del HIV, que es reponsable del procmiento de una poliproteína precursora viral dentro decomponentes estructural y no estructural. Esto permun acoplamiento y maduración de viriones infectivosHIV. Un número de inhibidores selectivos de la protedel HIV han sido identificados y son evaluados en enyos clínicos de fase I. La tabla 1 resume las drogas ymecanismos del ciclo vital del virus.

QUIMIOTERAPIA COMBINADA

Existen muchos procesos claves en el ciclo vital vque son susceptibles para la intervención de las droantivirales. El empleo de combinaciones de esas droal actuar en diferentes pasos del ciclo de multiplicac

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TABLA 1. Avances en el desarrollo de agentes quimioterapéuticostivos contra los virus

Ciclo vital del virusPasos o etapas Drogas

1. Ataque o adhesión . Polisacáridos sulfatados (sulfato dextrán). CD4 recombinante soluble

1. Penetración . Amantadina/rimantadina (solamen te para virus de influenza A)

Pérdida del revestimiento . Arildone y WIN 51711 (rinovirus enterovirus)

2. Duplicación del genoma Inhibidor selectivo viral . aciclovir (herpes simple y zóster)

Inhibidor no selectivo. AZT, ddC, ddI (HIV). Foscarnet (CMV y hepatitis B y C. Ganciclovir (CMV)

Duplicación de proteínas . Interferones (hepatitis B, C y D) del virus . Ribavirina (virus sincitial respirato

rio)4. Ensamblaje y acoplamiento . Interferones (HIV)

. Interferones (HBV)

. Inhibidores de proteasas (HIV)5. Liberación . Interferones (HIV)

pueden resultar en una inhibición sinérgica significadel virus con reducción de su toxicidad celular y retencia a las drogas. Combinaciones de análogonucleósidos (como aciclovir y zidovudina) o un análode nucleósido con un interferón están resultando anativas muy útiles a la monoterapia.

DIRECCIONES FUTURAS

Estos avances pueden traer como resultadomayor aplicación de las drogas existentes, tanto enfermedades diferentes como en estados patológicola elección de combinaciones sinérgicas más potenen la combinación con drogas que reducen toxicidUn buen ejemplo de esta última posibilidad está euso de varios factores de crecimiento hematológ(como el GM-CSF o G-CSF) para disminuir la toxiciden la médula ósea de análogos de nucleósidos comganciclovir.5

La próxima década será testigo del dramático pgreso en el desarrollo de las drogas antivirales. El animiento de nuevas técnicas de modelado matemála cristalografía por Rx y la imagen por resonancia mnética jugarán papeles significativos en la creaciónnuevos agentes antivirales. El diseño de drogas mete técnicas computadorizadas aún esta en sus albodrogas no antivirales han sido obtenidas de nuevodiante esta técnica. No obstante, se avanza rápidate y existen promesas para la identificación selectiveficiente de nuevas drogas.

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EMPLEO CLÍNICO

La utilización de drogas antivirales se está contiendo en algo cotidiano, tanto en el ámbito hospitalcomo en el comunitario, de modo que un número cvez mayor de agentes antivirales serán empleadolos próximos años. La terapia antiviral efectiva es portante especialmente para los enfermos inmunocprometidos, pero el tratamiento de los menos afect(infecciones virales comunes adquiridas en la comdad), es también un objetivo deseable.

El arsenal y dispendio de las drogas antivirales vsegún su uso. Unos pueden ser prescritos por mégenerales, otros son restringidos a unidades especidas de grandes hospitales, mientras que otros estfase de investigaciones y ensayos, por lo que se rere de licencias especiales para su empleo en algpaíses. Nos limitaremos al tratamiento de las infecnes víricas no retrovirus (HIV), pues éstas siemprtratan como tema independiente, dada su complejid

ACICLOVIR

PROPIEDADES

Activo in vitro e in vivo contra los tipos 1 y 2 dherpes virus, y el virus de la varicela-zóster, su toxicies baja para las células infectadas del hombre ymamíferos.

INDICACIONES

- Herpes virus genital (infección primaria): el tratamieto oral es suficiente en la mayoría, aunque la foparenteral puede usarse en infecciones graves oplicadas.

- Herpes virus genital recurrente: definido por más6 ataques por año; puede ser suprimido por acicen tratamiento prolongado. La droga no es efecpara tratar recurrencias individuales.

- Herpes virus oro-labial: debe ser reservado paracientes inmunocomprometidos o individuos inmucompetentes con infecciones primarias graves.

- Encefalitis por herpes virus: es el tratamiento de eción debido a la considerable reducción demorbilidad y la mortalidad de esta enfermedad.

- Herpes zóster: es efectivo en el tratamiento de entidad en pacientes inmunocompetentes.

- Otros usos: Profilaxis en pacientes con trasplantmédula ósea con anticuerpos positivos para hevirus en el período inmediato; también puede red

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la intensidad de la enfermedad por citomegalovien trasplantados (receptores de órganos sólidos

Infecciones por virus de varicela-zóster. Las incaciones están cambiando, debido a las diferentesniones entre los expertos.27,28

- Herpes zóster (zona). En el paciente inmunodeprimdebe ser tratado para evitar su diseminación.

- Herpes zóster oftálmico debido al riesgo de comcaciones intraoculares.

- Los ancianos tienen episodios más graves y el pleo temprano de aciclovir (dentro de las 72 horassu aparición), acelera la resolución del rash y reduceel dolor agudo. Su uso fuera de este contexto resinefectivo.

Varicela. Estudios recientes han demostrado qutratamiento precoz (dentro de las 24 horas del comiedel rash) puede acortar la duración de la enfermeden niños, adolescentes y adultos.29,30 El desarrollo deresistencia por el uso amplio del medicamento es discusión teórica, no obstante, no se recomiendauso en niños con varicelas, pero sí en adultos dondenfermedad es más grave con complicaciones fre-cuentes.

POSOLOGÍA

Adultos con función renal normal

Infecciones por herpes virus simple tipo I: uncomprimido (200 mg) 5 veces al día, cada 4 horas otiendo la dosis nocturna durante 5 días. En pacieinmunodeprimidos 400 mg 5 veces al día.

Para la supresión de las recurrencias en pacietes inmunocompetentes: 200 mg 4 veces al día cadahoras o 400 mg cada 12 horas. Interrumpir el tratamto cada 6-12 meses para observar evolución.

Profilaxis en pacientes inmunocomprometido200 mg 4 veces al día. En pacientes con depreinmunológica grave la dosis se puede duplicar.

Infecciones por herpes zóster. En general requie-ren de dosis mayores que en el herpes virus: 800 mveces al día es suficiente para la mayoría de las inciones en huéspedes inmunocomprometidos incluyela fase oftálmica. La vía EV se calcula a 10 mg/kgveces al día para inmunodeprimidos.

El tratamiento oral es adecuado para pacienteszonas y bajo riesgo de diseminación, así como en allos con HIV o que reciben dosis bajas de esteroide

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Otro esquema

800 mg cada 12 horas en pacientes con filtrglomerular menor de 10 mL/min y 800 mg cada 6 horas en pacientes con filtrado mayor de 10-25 mL/m

En los ancianos se recomienda un aporte líquadecuado mientras se encuentren en tratamiento.

Niños

Los mayores de 2 años emplearán las dosis dadultos.

Los menores de 2 años emplearán la mitad ddosis de los adultos.

El aciclovir parenteral se debe administrar por EV exclusiva. Se emplea para las infecciones por pes virus en pacientes inmunodeprimidos. La doside 5 mg/kg en infusión en 1 hora, que se repite cahoras hasta una dosis total de 15 mg/kg/día durandías. Con este esquema se ha obtenido una mejora delas lesiones clínicas en las primeras 48 horas, yremisión total en 7 días. Para las formas disemdas o encefalitis se duplicará esta dosis en el tiem(14 días).

En Cuba se ha utilizado el aciclovir en el tramiento de la encefalitis herpética con esquemde 10 mg/kg/día durante 7 días con buenos resultad31

Las lesiones mucocutáneas en pacientes inmcomprometidos se tratan a 250 mg/m2 de supercorporal EV en infusión (1 hora) cada 8 horas durte 7 días.

ACICLOVIR TÓPICO

Infecciones oculares. Indicado en pacientes coconjuntivitis y/o queratitis por herpes simple. En pcientes con varicela-zóster oftálmico tratados caciclovir sistémico, el nivel de la droga en lágrimasprobablemente suficiente para tratar cualquier querao conjuntivitis asociada. No obstante, la forma tóp(ungüento oftálmico) también se recomienda.

La crema se aplica localmente en las lesiones cneo-mucosas 5 veces al día. Si no mejora, continudías más. No aplicar en los ojos.

CONTRAINDICACIONES

- Pacientes con hipersensibilidad conocida al aciclo- Embarazo.- Lactancia.

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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administración simultánea con provenecid menta la vida media del aciclovir. Los medicamenque alteran la función renal podrían modificarfarmacocinética del aciclovir.

EFECTOS SECUNDARIOS

- Pueden aparecer náuseas y cefalea con dosis oelevadas (800 mg 4-5 veces/día). La vía EV pucausar deterioro de la función renal, debido a su cipitación en los túbulos renales en pacientes confermedad renal preexistente, especialmente eanciano.

- Son raros los efectos adversos neurológicos (vgos, confusión, letargo, delirio), y ocurre por lo geral cuando las dosis EV no se reducen en paciecon daño renal.

- Los fabricantes no recomiendan su empleo durael embarazo, aunque no existen evidencias de dfetal en la descendencia de un número significade mujeres a quienes se les administró aciclovirrante el embarazo.

- Pueden elevarse las cifras de bilirrubina, enzimhepáticas, azoados plasmáticos. Su administraciónpuede producir flebitis en el sitio de inyección.

PRESENTACIÓN

Comprimidos de 400 mgComprimidos de 800 mgSuspensión de 400 mg en 5 mL

Frascos de 100 mLFrascos de 200 mL

Bulbos de 500 mgCrema oftálmica al 5 %

GANCICLOVIR

INDICACIONES

- Infecciones por citomegalovirus (CMV) que pongen peligro la vida o afecten gravemente la visiónpacientes inmunodeficientes (SIDA, trasplante deganos, quimioterapia anticancerosa.

- Las infecciones antes mencionadas incluyen: retincolitis, esofagitis, gastroenteritis y neumonías.

- En los pacientes con trasplantes de médula óseemplea habitualmente en combinación con gamglobulina CMV específica.

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- No se ha comprobado la eficacia y seguridad medicamento en el tratamiento de infeccionesmenor gravedad.

- Preventivo en pacientes receptores de órganosriesgo elevado de desarrollar la infección.

- No está indicado en las infecciones congénitaneonatales por CMV, ni en sujetos inmuno-comptentes.

- Tiene un rol potencial en otras infecciones gravpor CMV como la mononucleosis en adultoinmunocomprometidos.

POSOLOGÍA

Tratamiento inicial

5 mg/kg EV en infusión en una hora cada 12 ho(10 mg/kg/día) durante 2 ó 3 semanas.

Tratamiento de mantenimiento

El 50 por ciento de los pacientes tratados puehacer una recaída en cuanto el medicamento es sudido.32 Se emplea entonces a 6 mg/kg/día durante 5 a la semana; o 5 mg/kg/día los 7 días de la semanase ha restaurado la función inmune.

Tratamiento precoz-preventivo

Dosis de carga: 5 mg/kg cada 12 horas 1 ó 2 senas.

Dosis de mantenimiento: 6 mg/kg/día 5 días a lamana; 5 mg/kg/día diariamente.

A los pacientes en régimen dialítico se recomien1,25 mg/kg/día justo después de la sesión.

El tratamiento con ganciclovir debe ser supervisapor una unidad especializada y con experiencia enempleo.

CONTRAINDICACIONES

- Embarazo.- Lactancia.- Hipersensibilidad al fármaco o al aciclovir.

EFECTOS SECUNDARIOS

Durante los ensayos clínicos, el tratamiento cganciclovir se interrumpió en el 32 por ciento de los cientes debido a la aparición de efectos indeseabl33

Las manifestaciones más frecuentes fueron: neutrop

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(38 %), trombocitopenia (19 %), anemia, fiebre, rashcutáneo (2 %). Otros efectos menos frecuentes:

- Generales: escalofríos, edemas, malestar.- Cardiovasculares: arritmias, hipertensión, hipotens- Sistema nervioso: sueños delirantes, ataxia, co

sión, mareos, parestesias, nerviosismo, temblore- Digestivos: náuseas, vómitos, anorexia, diarreas,

licos.- Respiratorios: disnea.- Renales: hematuria, aumento de azoados.- Locales: flebitis, inflamación.- Laboratorio: alteraciones en la función hepática, d

minución de la glucemia.- Es potencialmente teratogénico y carcinogénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS.

- Su administración junto a la zidovudina puede procir neutropenia.

- Tiene efectos tóxicos aditivos con: dapsona, penmidina, fluorcitocina, vincristina, trimetoprín, sulfamidas.

- Su administración junto a imipenem-cilastatina pude desencadenar convulsiones generalizadas.

EMPLEO EN GRUPOS DE RIESGO

Embarazadas. Aunque no existen datos obtenen humanos, los estudios en modelos animales recomdan no administrar en este grupo de pacientes debque existe un riesgo elevado de embriotoxicidafetotoxicidad.33

Lactancia. Se desconoce si la droga se excretala leche materna; no obstante, por motivos de segurino se debe administrar a la madre que lacta. Tampor este motivo, la misma se restaurará 72 horas pués de la última dosis de ganciclovir.

Niños. La experiencia clínica en niños menores12 años es limitada, por lo tanto, se deberán extrelas precauciones en casos pediátricos ante la posibide aparición de un efecto carcinógeno o alteraciodel aparato reproductor a largo plazo.

En todos los casos se debe realizar un análisishaustivo y considerar en primer término, la relación rigos/beneficios.

PRESENTACIÓN

Ampolleta de 500 mg de ganciclovir como principactivo.

Cápsula de 250 mg.

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FOSCARNET

Es un agente antivírico dotado de un amplio esptro de actividad, de modo que inhibe a todos los vhumanos conocidos del grupo de herpes: virus delpes simple tipos 1 y 2, virus 6 del herpes humano, vvaricela-zóster, virus de Ebstein-Barr y citomegalovir

INDICACIONES

- Infecciones por citomegalovirus. Es tan efectivo coel ganciclovir para el tratamiento de la retinitis pCMV en enfermos de SIDA. Se reserva para cientes con intolerancia a esta última droga. Noha demostrado la eficacia y la seguridad del foscaen el tratamiento de otras infecciones por cmegalovirus (neumonitis, gastroenteritis), ni en formas congénitas o neonatales del CMV en pactes inmunocompetentes.

- Infecciones por herpes virus y varicela-zóster. fermos inmunodeprimidos, especialmente con SIo tratamiento supresivo con aciclovir por tiempo plongado, pueden desarrollar infecciones por hervirus resistentes al aciclovir. El foscarnet sería opción efectiva para estos casos, aunque puedsarrollarse también resistencia con el tiempo. Amismo ha sido empleado con éxito en infeccionesel virus varicela-zóster rebeldes al aciclovir.34,35

POSOLOGÍA

Adultos

Tratamiento de inducción: en el paciente con función renal normal, se puede administrar en formainfusiones intermitentes cada 8 horas a la dosis dmg/kg (tabla 2). La dosis de foscarnet debe ajustconstantemente a la función renal (aclaramientocreatinina). La duración de cada infusión no debeinferior a una hora.

Tratamiento de mantenimiento: una infusión únicadiaria de 2 horas de duración los 7 días de la semauna dosis comprendida entre 90-120 mg/kg si la funcrenal es normal (tabla 2).

Niños

El foscarnet se acumula en huesos y cartílagos.datos en animales señalan que el acúmulo es mayanimales jóvenes. Dado que la seguridad del fosca

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en niños no ha sido investigada, ni su efecto sobdesarrollo del esqueleto, solo debe administrarse epoblación cuando el beneficio potencial supere los bles riesgos.

Debe de administrarse únicamente por vía EV.Vena periférica: una solución de la droga en

concentración de 24 mg/mL, deberá de diluirse entrosa al 5 % o solución salina fisiológica al 0,9 % enconcentración de 12 mg/mL.

Vena central: la solución de 24 mg/mL puede adnistrarse sin dilución.

La toxicidad se reduce con la hidratación adeda; por ello, se recomienda añadir 0,5-1,0 litro de sción salina al 0,9 % a cada infusión intermitente.

Duración del tratamiento: inducción del tratamie2 a 3 semanas. El seguimiento dependerá de la resta clínica.

Al igual que el ganciclovir, debe restringirse el del foscarnet a unidades especializadas con experen su empleo.

TABLA 2. Dosis de foscarnet

Tratamiento de inducción

Aclaramiento Infusión intermitente de creatinina Dosis: mg/kg Mg/kg/min Cada 8 horas durante 1 h

> 1,6 601,6 - 1,4 551,4 - 1,2 491,2 - 1,0 421,0 - 0,8 350,8 - 0,6 280,6 - 0,4 21

< 0,4 Tratamiento no recomendado

Tratamiento de mantenimiento

> 1,4 90 -1201,4 - 1,0 78 - 1041,2 - 1,0 75 - 1001,0 - 0,8 71 - 940,8 - 0,6 63 - 840,6 - 0,4 57 - 76

< 0,4 Tratamiento no recomendado

CONTRAINDICACIONES

- No administrar en enfermos tratados con pentdina.

- Hipersensibilidad al foscarnet.- No se recomienda su empleo en embarazadas o m

dres que lacten.

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- No se recomienda su empleo en pacientes con men de hemodiálisis.

EFECTOS SECUNDARIOS

- Afectación de la función renal: aumento de azoaddisminución del filtrado glomerular, insuficiencia rnal aguda, acidosis metabólica.

- Trastornos electrolíticos: hipocalcemia, hipomanesemia, hipocaliemia, hipofosfatemia, formaciónquelatos con iones metálicos (Ca, Mg, Fe, Zn).

- Sistema nervioso central: ansiedad, nerviosismoacción agresiva, psicosis, convulsiones.

- Cardiovasculares: hipertensión, hipotensión, alteranes del ECG.

- Otros: fiebre, astenia, fatiga, náuseas, vómitos, rreas, dispepsia, edemas en miembros inferioleucopenia, hemoglobina baja, plaquetopenia, herragia, úlceras genitales, función hepática anorm


- Es incompatible con la dextrosa al 30 %, anfoterB, aciclovir sódico, ganciclovir, cotrimoxazovancomicina y soluciones que contengan calcio.

- Puede producir un efecto tóxico aditivo con otfármacos potencialmente nefrotóxicos (anfotericínpentamidina, aminoglicósidos).

PRESENTACIÓN

Frasco de 250 mL; 1 mL = 24 mg (80 Fmol) = 6de foscarnet trisódico hexahidrato.

IODOXURIDINA

Nucleósido tópico; fue uno de los primeros agenantivirales conocidos.36 A pesar de su uso amplio, brida un beneficio pequeño a pacientes con infecciopor herpes virus orolabial o genital. Su lugar enqueratoconjuntivitis herpética ha sido suplantado hoyel aciclovir tópico. Se emplea en ungüento oftálmic0,5 % 5 veces al día.

AMANTADINA/RIMANTADINA

AMANTADINA

INDICACIONES

Tiene actividad solamente contra el virus de lafluenza A. Acorta la duración de la fiebre y los síntom

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respiratorios en pacientes con influenza A si éstadministrada dentro de las primeras 48 horas demienzo de la enfermedad.37 También puede ser usaprofilácticamente en grupos de riesgo que no han vacunados o en contactos no vacunados durante bepidémicos en hospitales y otras instituciones.38

POSOLOGÍA

Profilaxis de la influenza AAdultos y niños de 9 a 14 años: 100 mg cada

horas durante 10 días.Niños de 1 a 9 años: 4,4 - 8,8 mg/kg/día dividido

2 ó 3 subdosis (máximo de 150 mg al día).

EFECTOS SECUNDARIOS

En general se considera poco tóxica

- Trastornos neurológicos como ansiedad, insomconfusión e incluso alucinaciones, principalmenteancianos.

- Deben evitarse actividades que requieran de la ación del individuo.

- La amantadina se acumula en el organismo encientes con insuficiencia renal.

- Otras: náuseas, vómitos, hipotensión ortostáleucopenia (neutropenia), insuficiencia cardíaca.

RIMANTADINA

Es un análogo estructural de la amantadina, comismo espectro de actividad e indicaciones clínicasempleada en los países que integraron la antigua USoviética. Se plantea que es más efectiva que la atadina contra los virus tipo A de la influenza a iguaconcentraciones. Ésta se absorbe más lentamentlo que alcanza niveles plasmáticos más bajos y estplica la presencia de menos manifestaciones de todad.39 La eficacia de la rimantadina contra los virusla influenza A ha sido informada por estudios en lacada de los años 80 por Dolin y Quarles . Se presen tabletas de 50 mg.

VIDARABINA

Ha sido reconocida históricamente como la primdroga autorizada a ser usada por vía sistémica en e

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tamiento de las infecciones virales. Se pensó en scacia para un grupo de infecciones por herpes vincluyendo la encefalitis por HV, la infección neonatel herpes zóster en huéspedes inmunodeprimidos.práctica clínica actual la vidarabina ha sido desplaampliamente por el aciclovir y sus derivados.

INDICACIONES

- Actividad contra el virus herpes simple.- Actividad contra otros virus DNA particularmen

varicela-zóster y citomegalovirus.

POSOLOGÍA

Herpes neonatal: 30 mg/kg/día EV en infusión ctinua en 12 horas durante 10 días.

Queratitis por herpes virus: ungüento oftálmicveces al día.

Herpes zóster diseminado en pacientes inmunoprometidos: 10 mg/kg/día EV en infusión continua enhoras durante 5 a 7 días.

RIBAVIRINA

Este análogo de nucleósido tiene actividad in vitrocontra un número determinado de virus RNA que inyen el virus sincitial respiratorio, virus de la influenzaparainfluenza, parotiditis, sarampión, el herpes simpvirus exóticos como el de la fiebre Lassa.40 El fármacoadministrado en aerosol presenta absorción sistém

INDICACIONES

- Infecciones graves del tracto respiratorio inferior el virus sincitial respiratorio en pacientes de alto rgo (niños y lactantes con enfermedad pulmonarnica o con cardiopatías congénitas o en prematuEl tratamiento es efectivo cuando se inicia en loprimeros días. No se recomienda el uso de la ribaven aerosol si no se ha identificado el agente cau

- Infecciones por influenza y parainfluenza en niñoadultos, aunque su papel exacto en el tratamienestas enfermedades espera el resultado de esfuturos.

- La ribavirina tiene un efecto beneficioso en los nles de aminotransferasas séricas y en los hallahistológicos hepáticos en pacientes con hepatitis

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nica por virus C, pero estos cambios no se acomñan de mejora en los marcadores de RNA viral;tanto, su empleo como droga única por períodoslongados (12 meses), no tienen valor en el tratamto de la hepatitis C.41

- Ha sido aprobada para el tratamiento de la hepcrónica por virus C en adultos combinados cointerferón.

POSOLOGÍA

- Se administra exclusivamente en forma de aercon una concentración final de 20 mg/mL, previalución con agua estéril.

- El tratamiento se realiza durante 12 a 18 horas acon un mínimo de 3 días y un máximo de 7 en dedencia de la respuesta clínica.

CONTRAINDICACIONES

- No usarse en niños que requieran ventilación mnica asistida por la posible precipitación del fármen los tubos y válvulas del respirador.

- Las mujeres embarazadas o que puedan estarlopersonal de salud deben adoptar precaucionepeciales para disminuir la exposición a este medmento por su posible mutagenicidad y teratonicidad.

EFECTOS SECUNDARIOS

- Respiratorios: neumonía bacteriana, pneumotóapnea.

- Cardiovasculares: paro cardíaco, hipotensión, intcación por digital.

- Hematológicas: la ribavirina se acumula en hematíes y puede producir una anemia hemolíticversible con la retirada del medicamento.


A la solución final de ribavirina no se le debe aggar ningún otro aditivo (broncodilatadores, esteroidantimicrobianos, mucolíticos).

PRESENTACIÓN

Viale de 100 mL: ribavirina 6 g

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INTERFERONES

Son una familia de sustancias naturales con efebiológicos amplios. El interferón alfa (IFN-a) tiene mayor actividad antiviral.42 Ha sido estudiado principamente como el tratamiento de las infecciones crónpor los virus de la hepatitis B y C, aunque puedeusado también para tratar infecciones debidas a virus, tales como rinovirus, papilomavirus y retroviru

INDICACIONES

- Hepatitis B. En más del 40 por ciento de los pactes seleccionados con hepatitis crónica por viruel tratamiento con IFN-a puede conducir a la daparición de la circulación del DNA de la hepat(HBV), la DNA polimerasa y el antígeno e (Hbecon mejoría de las pruebas bioquímicas de funhepática y el patrón hístico de la glándula. Los responden, por lo general se convierten en Hbnegativos en controles seriados.43-45 Algunos facto-res como un anticuerpo HIV negativo, niveles séribajos de DNA-HBV, niveles elevados daminotransferasas y la inflamación activa en la bsia hepática, son predictores de una respuesta rable al interferón.

- Hepatitis C. Adultos con hepatitis crónica C canticuerpos anti-VHC y elevación de la ALAT esuero sin insuficiencia hepática. El 50 por cientolos enfermos responden al IFN-a con normalizacde las enzimas hepáticas y mejoría morfológicalas muestras biópsicas. Sin embargo, la mitad apmadamente de estos pacientes sufrirán recaídavez interrumpido el tratamiento con el interferónNo se han identificado factores de riesgo que menten la probabilidad de una respuesta favora

- Papilomatosis laringo-traqueal. Es una enfermefrecuente en niños y adultos jóvenes en quiepapilomas escamosos recurren implacablementla luz de la laringe y tráquea.

- Condiloma acuminado.

POSOLOGÍA

Hepatitis crónica activa por virus B

No existe una pauta terapéutica óptima. Normmente se usan 2,5 a 5 millones de UI/m2 de SC sutánea, 3 veces por semana (aunque algunas vece

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de ser diaria) durante 6 a 12 meses. Si al cabo demeses de tratamiento no han disminuido los marcadde multiplicación viral o el Hbe, entonces puede aumtarse la dosis escalonadamente. Si después de 4 de tratamiento no se observa mejoría, considerarpensión del mismo.

Una fase del tratamiento para la hepatitis B con Ia incluye su combinación con otros agentes.vidarabina y su derivado monofosfatado, así como bién el aciclovir han sido empleados con éxitos de vclínico relativo.46

También se ha sugerido que un ciclo corto de adnistración de corticosteroides previo al tratamiento IFN-a (prednisone priming), produce un rebote inmunológico a partir de la retirada súbita de la prednisona47,48

Niños con hepatitis crónica B han recibido hastamillones de UI/m2 sin efectos secundarios importanSin embargo, no se ha demostrado la eficacia del tmiento.34

Hepatitis crónica por virus C

La hepatitis por virus C es un problema de sacomún en la población adulta. Está indicado en pactes con anticuerpos anti-!VHC, que presenten elción de ALAT sin descompensación de la función hetica. No hay evidencia fehaciente de beneficio a laplazo, tanto en términos clínicos como histopatológic49

Dosis inicial: 6 a 9 millones de UI subcutáneas o3 veces por semana durante 3 meses como tratamde inducción.

Dosis de mantenimiento: Los pacientes que norlicen ALAT continuarán con 3 millones de UI 3 vecpor semana 3 meses más, aunque el lapso puede derse hasta 11 a 12 meses.50 Los pacientes con ALATelevadas deben suspender el tratamiento.

La mayoría de los pacientes que recidivan tras bir un tratamiento adecuado, lo hacen en los 4 primmeses después de suspender el tratamiento.

Condiloma acuminado

Inyección intralesional (en la base de la verruga1 millón de UI de IFN-a recombinante 3 veces pormana durante 3 semanas produce una respuestatable.51

Papilomatosis del tracto respiratorio

El tratamiento estándar consiste en una esccuidadosa microendoscópica, con un láser de dióxid

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carbono. En los últimos tiempos se ha informado del efto benéfico del IFN como coadyuvante del tratamienquirúrgico.52,53

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad conocida al interferón o a cualquicomponente.

- Cardiopatía grave o historia de enfermedad cardíac- Insuficiencia renal, insuficiencia hepática, o disfunció

mieloide grave.- Hepatitis crónica con enfermedad hepática avan

da o cirrosis hepática.- Hepatitis crónica en pacientes que recibían o han s

tratados con inmunosupresores (excepto los cacon tratamientos breves con esteroides).

EFECTOS SECUNDARIOS

- Síntomas generales: síntomas tipo influenza(fiebre,calofríos, mialgias, artralgias, diaforesis).

- Síntomas digestivos: anorexia, náuseas, disgeudiarreas, flatulencia.

- Alteraciones de la función hepática: aumento de transaminansas, bilirrubina, deshidrogenasa láctic

- Raramente disfunción o insuficiencia hepática trsu administración.

- Piel y mucosas: exantemas, exacerbacción de un pes labial, sequedad de la piel.Puede exacerbadesencadenar una psoriasis.

- Síntomas renales: nefritis intersticial (muy rara).- En transplantados renales o de médula ósea su

ción inmunoestimulantes puede reducir la eficaciala inmunosupresión terapéutica (ciclosporina).

- Síntomas hematológicos: granulocitopenia, plaqutopenia, anemia.

- Síntomas neuropsiquiátricos: vértigos, visión borrossomnolencia, impotencia transitoria, retinopatisquémica, neuropatía.

- Puede afectar los reflejos y dificultar la ejecución dciertos trabajos como la conducción de vehículosmanejo de maquinarias o equipos.

- En ocasiones se ha observado comportamiento cida en pacientes tratados con interferón 2-a

PRESENTACIÓN

Bulbos de 3; 4,5; 9 o 18 millones de UI de interferó2-a recombinante liofilizado, 9 mg de cloruro de sodio5 mg de seroalbúmina humana.

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RESISTENCIA VIRAL A LAS DROGAS

Los mecanismos de acción de las drogas antiviry de la resistencia a las mismas se conocen comomentos importantes, debido particularmente a queconocidas las estructuras cristalográficas a los rayopara numerosas proteínas diana virales. Esta resicia habitualmente incluyen sustituciones aminoacíden las proteínas diana que evitan su unión a la dropreviene a una enzima de aceptar el medicamento cun substrato. Esta información permite al médico ptico un uso más efectivo de los agentes antiviralesponibles y estimula el desarrollo de nuevas drogas.54

DESARROLLO DE NUEVOSMEDICAMENTOS DE ACCIÓN ANTIVIRAL

Los avances en la virología continúan la identificción y definición en un nivel molecular de aquellos sitde la multiplicación viral que pueden ser vulnerableataque sin daño para la célula hospedera. La carazación completa de la DNA polimerasa viral, necesapara la duplicación del virus, pero no utilizadas pocélula hospedera, es el objeto mayor de investigacioen la actualidad. De esta manera, numerosos agterapéuticos -mucho de ellos análogos de nucleósison evaluados sistemáticamente, con el fin de idencar medicamentos de acción antiviral más efectivomenos tóxicos. Mencionaremos algunos de los másmetedores: el famciclovir, valaciclovir y pensiclovir.55

FAMCICLOVIR

Es la forma absorbible por vía oral del ageantiherpes virus penciclovir. Tiene una actividad potey selectiva contra los herpes virus. Estudios clínicosdemostrado que la droga es bien tolerada por numsos individuos a escala mundial.56,57

VALACICLOVIR

Se trata de un 1-valil éster del aciclovir; despuéssu adiministración oral es convertido rápida y extenmente en aciclovir a través de un metabolismo de mer paso.58

En el caso de la infección por el virus de la hepaB no existe hasta el momento un tratamiento efectivseguro, y las investigaciones clínicas sobre age

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antivirales prometedores como los análogos de cleósidos se encuentran limitadas por los efectos tcos debidos a su distribución corporal específica.

Se dirigió el estudio hacia la posibilidad de empletransportadores activos de drogas antivirales haciacélulas del parénquima hepático, el sitio principal multiplicación del VHB. Los quilomicrones, quienetransportaron los líquidos a través de receptores espficos de apoliproteína E, pudieran servir como estransportadores medicamentosos. Sin embargo, loorigen natural dificultan su aplicación como drogas traportadoras famacéuticas, por esto, la incorporaciónanálogo de nucleósido iododeoxiuridina dentro quilomicrones recombinantes, ofrece esperanza deactividad altamente selectiva hacia las células parénquima hepático, y representa un avance contual en el desarrollo de un tratamiento efectivo y segpara la hepatitis B.39

SUMMARY

We analyse mechanisms and sites of action of different agents and against those more frequent producing significant clinical aepidemiological diseases. Development of molecular biology aadvanced technologies, allow knowledge of distinct stages of nucacids multiplications and viral proteins; these steps may be critpoints or targets, where chemical substances of natural origin mayor specially created by means of improved techniques obstructineven arrest viral replication. Main goal of this paper is to familiarphysicians with this topic of little practical application in our clinicsetting. Antiviral therapy has arrived to an era of progress that gfrom therapeutical inability to present possibility to treat many vidiseases. In a non distant future, physicians must know about treatof viral infections as well as the bacterial ones.

Subject headings: ANTIVIRAL AGENTS/pharmacocinetics.

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Recibido: 11 de noviembre de 1997. Aprobado: 8 de diciembre de Lic. Jesús Barreto Penié. Hospital Clinicoquirúrgico "HermanoAmeijeiras." San Lazaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués Gonmunicipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.

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