medicamentos 1

PRIMERA CATEDRA DE TOXICOLOGIA – FACULTAD DE MEDICINA - UBA

PSICOFARMACOS

Son drogas que incorporadas al organismo, producen efectos en la esfera intelectual, afectiva y volitiva.

Existen numerosas clasificaciones de estos fármacos.

Delay y Denicker, clasificaron a los psicofármacos en tres grandes grupos

1. Psicolépticos o timolépticos: son depresores del Sistema Nervioso Central (SNC)

2. Psicoanalépticos o timoanalépticos: actúan estimulando al SNC3. Psicodislépticos o despersonalizantes o alucinógenos: producen

manifestaciones psicóticas, por lo que también se denominan psicotomiméticos.

Psicolépticos:

Dentro de este grupo, se clasifican:

a) Ansiolíticos e hipnosedantes de tipo barbitúrico: fenobarbital

b) Ansiolíticos e hipnosedantes de tipo no barbitúrico: benzodiazepinas, buspironaOpiáceos (que además son analgésicos)

c) Antipsicóticos: butirofenonas (ej. haloperidol), fenotiazinas ( ej. clorpromacina)d) Antimaníacos, antirrecurrenciales: sales de litioe) Anticonvulsivantes: difenilhidantoína, carbamacepina. Se incluyen también a

los barbitúricos y benzodiazepinas, que poseen esta acción.

Psicoanalépticos

a) Antidepresivos: estimulan y mejoran el estado de ánimo de los pacientes depresivos, pero no ejercen esta acción en los pacientes que no presentan depresión. Entres estos fármacos se encuentran los antidepresivos tricíclicos, los de segunda generación y los atípicos.

b) Estimulantes: provocan estimulación en todos los pacientes. Ej. cafeína, cocaína, metilfenidato, anfetaminas.

PsicodislépticosDentro de estas drogas psicotomiméticas, se encuentran entre otras: el

ácido lisérgico, la mescalina, psilocina, psilocibina,etc.

BARBITÚRICOS

Son drogas de origen sintético, derivadas del ácido barbitúrico o malonil urea que resulta de la condensación de la urea y el ácido malónico. Su uso ha sido

Julio GarayCarlos Damin

1


desplazado en gran parte por las benzodiazepinas. Los cuadros de intoxicación, cuando se presentan suelen revestir gravedad y requieren un manejo terapéutico muy cuidadoso.

Lideraron las causas de muerte por sobredosis con sedantes durante los años ’50 y ’60 hasta que fueron ampliamente reemplazados por las benzodiacepinas hacia los años ’70.

Mecanismo de Acción:

Interactúan con los receptores GABA inhibidores:

Prolongan la duración de la apertura de los canales de cloro, asociados al receptor GABA.

Intensifican la fijación del GABA al receptor GABAA.

Promueven la fijación de benzodiacepinas (BZD) al receptor GABA.

Acción farmacológica: Provocan depresión del Sistema Nervioso Central en forma descendente.

Asimismo, deprimen los centros vasomotores. Producen hipotensión arterial y en dosis altas depresión del Centro Respiratorio Bulbar, parálisis de los ganglios del Sistema Nervioso Autónomo y shock. Disminuyen el metabolismo basal y estimulan los sistemas microsomales hepáticos. Son drogas lipofílicas.

Tolerancia: Se desarrolla rápidamente con casi todos los barbituratos. Esta propiedad

disminuye el efecto terapéutico.

Clasificación: De acuerdo a la duración de su acción se clasifican en: barbitúricos de

acción prolongada, intermedia y corta. (No se incluyen los de acción ultracorta utilizados como anestésicos). Los barbitúricos de acción corta provocan intoxicaciones más graves que los de acción prolongada.

BARBITÚRICOS Fenobarbital Amobarbital Pentobarbital SecobarbitalAcción : Prolongada

> 6 hsIntermedia

3 - 6 hsCorta < 3 hs Corta < 3 hs

pKa 7.24 7.25 7.96 7.90Dosis mortal (en g): 5 - 8 3 - 5 2 – 3 2 - 3Dosis tóxica (mg/Kg): 15 - 35 6 3 – 5 3 - 5Concentración terapéutica en sangre (µg/ml)

10 - 35 5 - 6 1 – 4 3 - 5

Concentración tóxica en sangre (µg/ml)

> 40 10 - 30 > 10 > 10

Concentración mortal en sangre (µg/ml)

> 100 > 50 > 35 > 35

Vida media (t ½) en horas : 80 - 120 8 - 42 15 – 48 19 - 34


2


La dosis potencialmente letal es generalmente 3 a 10 veces la dosis hipnótica.

Los valores de la concentración mortal en sangre son aproximados, ya que existen variaciones individuales.

Toxicocinética: Se absorben muy bien en el estómago e intestino cuando son

administrados por vía oral. El fenobarbital es el único que se utiliza por vía intramuscular (I.M.)

Desde la sangre se distribuyen a todos los tejidos. La velocidad de pasaje al SNC depende del grado de liposolubilidad de cada uno de los barbitúricos. Los más liposolubles son los de acción ultra corta y corta. Los barbitúricos menos liposolubles pasan más lentamente a los tejidos. La distribución depende entonces de la liposolubilidad, la unión a la proteínas plasmáticas y el grado de ionización. La unión proteica en el plasma es baja para los barbitúricos de acción prolongada e intermedia, y superior al 35% para los de acción corta y ultracorta.

La eliminación del organismo se realiza por biotransformación a nivel del hígado y por excreción renal. Los de acción corta y ultra corta se metabolizan en el hígado donde se inactivan. La biotransformación hepática es muy intensa para los barbitúricos de acción corta, menor para los de acción intermedia y escasa o nula para los de acción prolongada. Estos últimos se excretan por riñón por un proceso de filtración glomerular y de reabsorción tubular pH dependiente: en el caso del fenobarbital cuyo pKa es de 7.3 la alcalinización de la orina aumenta la fracción ionizada de la droga, disminuyendo la reabsorción tubular. Este principio es utilizado en el manejo terapéutico.

Tiene pasaje mamario y trasplacentario.

Indicaciones Terapéuticas: Se utilizan como sedantes, hipnóticos, en la anestesia pre-operatoria y

como anticonvulsivantes y antiepilépticos.

Efectos Adversos: Producen náuseas, vómitos, trastornos dermatológicos (exantema, urticaria,

síndrome de Stevens-Johnson), angioedema, somnolencia, letargia, excitación paradojal en niños y ancianos.

En administración prolongada desencadena tolerancia (esta es cruzada con el alcohol, el meprobamato y el diazepam).

Produce dependencia (psicofísica). La supresión brusca en administraciones crónicas está contraindicada porque ocasiona la aparición de un síndrome de abstinencia.


3


Interacciones con otras drogas: Potencia los efectos depresores del alcohol, hipnóticos, tranquilizantes y

opiáceos. Por inducción enzimática que aumenta la biotransformación, reduce los niveles plasmáticos de las siguientes drogas: fenotiacinas, carbamacepina, fenitoína, digitoxina, quinidina, corticoesteroides, estrógenos , anticonceptivos orales, fenilbutazona, algunos antibióticos (griseofulvina y tetraciclinas) y bloqueantes beta-adrenérgicos. La asociación con primidona, como ésta se metaboliza in vivo a fenobarbital, puede producir niveles sanguíneos tóxicos del mismo. Con dosis elevadas de antidepresivos tricíclicos los barbitúricos aumentan la acción depresora sobre el Sistema Nervioso Central.

Signos y Síntomas de la Intoxicación Aguda: Fundamentalmente producen depresión del Sistema Nervioso Central con

coma progresivo, hipotónico, con hipo o arreflexia (a predominio en los barbitúricos de acción prolongada) o con hipertonía con signos de descerebración, (más frecuente en los barbitúricos de acción corta). Esto se acompaña de depresión del centro respiratorio (temprana en los barbitúricos de acción corta): bradipnea, apnea. También se evidencia miosis que evoluciona a midriasis paralítica por hipoxia, hipotensión arterial, hipoglucemia, shock, acidosis mixta, hipotermia, cianosis, lesiones bullosas de piel, y depresión miocárdica.

Entre las complicaciones más frecuentes podemos encontrar: distress respiratorio, edema pulmonar, atelectasia, insuficiencia renal, necrosis cutánea, y rabdomiólisis.

Tratamiento:1. Medidas generales:

- De eliminación: Se destaca particularmente el lavado gástrico aún tardío con intubación endotraqueal y la administración de dosis múltiples de carbón activado para el fenobarbital.

- De sostén y de eliminación renal:

Oxigenación - Asistencia respiratoria Hidratación parenteral Corrección de medio interno Tratamiento del shock - Expansores de Volumen - Dopamina o noradrenalina Diuresis forzada: Deben administrarse de 6 a 8 litros de líquido en 24 horas.

Está contraindicada en: insuficiencia renal e insuficiencia cardiovascular. Debe tenerse especial cuidado en corregir el medio interno antes de forzar diuresis así como evitar el excesivo aporte de líquidos por riesgo de edema pulmonar y acentuación del edema cerebral.

Alcalinización de orina: Eficaz en los barbitúricos de acción prolongada. Bicarbonato de sodio: 2 mEq/Kg (hasta lograr pH sanguíneo de 7.5 a 7.6) durante la primer hora. Continuar luego con bicarbonato de sodio con 2 - 4


4


mEq/Kg durante 6 a 12 horas hasta obtener pH urinario de 7.5 - 8.

Vigilar la Alcalosis metabólica y la aparición de hipokalemia.

2. - Métodos excepcionales:

Hemodiálisis o Hemoperfusión: Deben ser consideradas tempranamente en intoxicaciones graves, por dosis cercanas a las mortales o por la presencia de insuficiencia respiratoria y cardiocirculatoria resistente al tratamiento convencional. Asimismo en la insuficiencia renal y/o hepática. También si la concentración de fenobarbital en plasma es 100 mg/l y la concentración de los otros barbitúricos 50 mg/l.

BENZODIACEPINAS

Son fármacos de comercialización lícita, que poseen efecto sedante, hipnótico, ansiolítico, miorrelajante y anticonvulsivante e influyen en la memoria pudiendo producir amnesia y deterioro de la función cognitiva.

Son los psicofármacos más empleados en la actualidad, con fines terapéuticos y también adictivos.

Mecanismos y sitios de Acción:

Actúan sobre el receptor GABA (acción gabaérgica)

a . Producen incremento de la frecuencia de descarga de apertura de los canales del cloro (Cl-).

b . Producen incremento de la magnitud de la corriente de cloruro generada por la activación del receptor GABAA.

Existen receptores específicos en el Sistema Nervioso Central (SNC): sistema límbico, corteza cerebral, formación reticular y otras estructuras del bulbo y protuberancia produciendo depresión de los mismos.

Toxicocinética: Las benzodiacepinas e absorben rápidamente por vía digestiva iniciando su

efecto en forma temprana. Por vía intravenosa su acción es inmediata, en cambio la absorción por vía intramuscular es más lenta e incompleta.

Tienen alta fijación a las proteínas plasmáticas. Se metabolizan por los sistemas microsomales hepáticos, formándose varios metabolitos activos cuya vida media (t½) es más prolongada que la de las drogas originales (clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, halazepam, fluorazepam y prazepam).


5


Duración de su acción: Está relacionada con la de sus metabolitos farmacológicamente activos, y

siendo su vida media (t½) variable. Se pueden clasificar en:

De acción corta: menos de 10 hs.- Midazolam 2 - 5 hs. (Hipnótico)- Triazolam 1.7 - 3 hs. (Hipnótico)

De acción intermedia: de 10-24 hs.- Alprazolan 11 - 19 hs. (Ansiolítico)- Lorazepan 10 - 20 hs.(Ansiolítico)- Oxazepan 3 - 21 hs. (Ansiolítico)- Flunitrazepan 10 - 20 hs.(Hipnótico)

De acción prolongada: más de 24 hs.- Clordiazepóxido 5 - 30 hs. (Ansiolítico)- Clorazepato 36 - 200 hs (Ansiolítico)- Clonazepam 10 - 50 hs (Anticonvulsivante)- Diazepam 20 - 50 hs. (Ansiolítico-Anticonvulsivante-Miorrelajante)- Flurazepam 50 - 100 hs. (Hipnótico)

Efectos Adversos: El uso crónico pude provocar diversos efectos adversos, los que se ven

marcadamente en pacientes ancianos. Entre ellos: confusión mental, hipotonía muscular, somnolencia, desorientación, depresión, amnesia retrógrada y fragmentaria, ataxia, excitación paradojal, alucinaciones, náuseas, mareos, alteración de la libido, disminución del estado de alerta (muy acentuado en pacientes ancianos), tolerancia, dependencia mixta (psicofísica), síndrome de abstinencia mixto.

Tolerancia: Se desarrolla tolerancia aguda y crónica y hay cierta tolerancia cruzada

entre ellas, existe tolerancia cruzada parcial entre benzodiacepinas, alcohol y barbitúricos.

Interacciones: Potencian los efectos de otras drogas depresoras del SNC tales como:

barbitúricos, alcohol etílico, opiáceos, hipotensores arteriales, anticonvulsivantes, antihistamínicos.

Asociados a la Levodopa disminuyen la eficacia de esta última. Los antidepresivos tricíclicos reducen su acción anticonvulsivante.

Intoxicación Aguda:En la intoxicación aguda puede aparecer un cuadro variable de depresión

del sensorio, que va desde la sedación al coma profundo.


6


También podemos encontrar: desorientación, ataxia, hipotonía, visión borrosa, disartria, nistagmus, miosis, diplopía, hipotensión arterial, amnesia leve o severa, depresión respiratoria (a predominio de las BZD de acción corta y del flunitrazepam y asociada a alcohol) y bradicardia.

Diagnóstico:Además de la clínica del paciente, el diagónstico puede confirmarse

determinando benzodiacepinas en sangre y/ o en orina.

Tratamiento de la intoxicación aguda:

1.- Medidas generales:

- De eliminación: Son efectivos el vómito provocado si no hay alteraciones de consciencia o el lavado gástrico con intubación endotraqueal, carbón activado y purgantes.

- De sostén: Oxigenación - Asistencia respiratoriaHidratación parenteralCorrección de medio interno.

2.- Tratamiento específico:

Antagonista de las Benzodiacepinas: Flumazenil, acción farmacológica: es una imidazobenzodiacepina. Actúa bloqueando por inhibición competitiva los efectos que sobre el Sistema Nervioso Central producen las benzodiacepinas.

Dosificación: En intoxicaciones agudas: 0,3% mg a repetir cada 60 segundos hasta que el paciente recupere la conciencia o hasta una dosis total de 2 mg. En caso de reaparecer el compromiso del sensorio se administra una infusión I.V. de 0,1 a 0,4 mg/hora. La velocidad de la infusión debe adaptarse a la respuesta obtenida a nivel del grado de conciencia y a la función respiratoria.

Si no hay respuesta a las dosis máximas debe descartarse otra patología.

Recordar en las intoxicaciones agudas que la vida media (t ½) del flumazenil es menor que las de las BDZ por lo que se requiere continuar con la infusión i.v. y vigilar la reaparicion de los síntomas.

Cuando se sospecha la asociación de benzodiacepinas con antidepresivos en una ingesta masiva intensional, el flumazenil está contraindicado por la posible aparición de convulsiones.


7


Síndrome de abstinencia de las Benzodiacepinas: El cuadro de abstinencia es mixto, físico y psíquico y puede

manifestarse por: trastornos del sueño, ansiedad, excitación psicomotríz, sudoración, temblores, fotofobia, alucinaciones, despersonalización, paranoia, dolor abdominal, convulsiones y cefaleas.

La aparición del insomnio y la ansiedad del síndrome de abstinencia, así como la intensidad de los mismos, producido por la supresión brusca de estas drogas, está vinculada con la velocidad de eliminación de las benzodiacepinas. Son más intensos para los que tiene vida media (t ½) corta ya que no permite el reemplazo rápido de estas drogas con compuestos endógenos similares a las benzodiacepinas en sus receptores específicos. Con los de acción intermedia y prolongada estos efectos son menores.

En los pacientes consumidores habituales de benzodiacepinas en altas dosis, la administración de Flumazenil puede desencadenar el síndrome de abstinencia. En este caso está indicada la administración por vía IV de Diazepam (5 a 10 mg según el caso).

Tratamiento del síndrome de abstinencia: Depende de la gravedad de los síntomas y de cada caso individual (fecha

de la última dosis, tipo de benzodiazepinas, consumo o no de otras drogas asociadas, etc.)

Comúnmente se indica contención psicológica más medidas generales de sostén y administración de benzodiacepinas con reducción gradual de la dosis diaria o reemplazo de las de acción corta por las de acción prolongada. (Clonazepam).

ANTICONVULSIVANTES

Las drogas anticonvulsivantes constituyen un grupo de medicamentos de prescripción frecuente, que poseen diferentes mecanismos de acción y toxicidad.

Pueden clasificarse en 3 grandes grupos según su mecanismo de acción:- Grupo 1: son drogas selectivas, no sedantes, que afectan el flujo iónico a

través de las membranas celulares (especialmente el de sodio). Se incluyen aquí la difenilhidantoína y la carbamacepina.

- Grupo 2: son agentes no selectivos y sedantes, que se caracterizan por incrementar la acción postsináptica del ácido gama – amino – butírico (GABA). Este incluye a los barbitúricos (fenobarbital y primidona) y las benzodiacepinas (diazepam, clonazepam).

- Grupo 3: son drogas cuyo mecanismo de acción no está claro aún. Pertenece a este grupo la etosuximida.

El ácido valproico y el valproato de sodio comparten propiedades de los grupos 1 y 2.


8


Difenilhidantoína (DFH)La difenilhidantoína o fenitoína ha demostrado ser efectiva en el control de

las convulsiones así como en el tratamiento de alteraciones en el ritmo cardíaco, especialmente asociadas a toxicidad digitálica. Esta disponible desde 1938 y se presenta en comprimidos o en solución para uso intravenoso. La dosis diaria es de 3 a 5 mg/Kg para los adultos y de 4 a 7 mg/Kg en los niños, siendo la concentración sérica terapéutica de 10 a 20 g/ml.

ToxicocinéticaLa absorción oral de la fenitoína es lenta, variable y a veces incompleta,

dependiendo en gran medida de la calidad del producto de formulación. La vía intramuscular no es recomendada porque la absorción es muy lenta, produciéndose la cristalización en el sitio de inyección.

Circula unida a proteínas en un 90-95%, tiene un volumen de distribución de 0,6 a 0,7 L/Kg y es muy liposoluble por lo que difunde fácilmente en todos los tejidos. La vida media en dosis terapéuticas es de 20 a 30 horas, pudiendo llegar a 3 - 5 días cuando se encuentra en concentraciones tóxicas.

El 95 % de la fenitoína es metabolizada en el hígado por parahidroxilación, siguiendo una cinética de primer orden, que pasa a orden cero cuando el sistema enzimático se satura. Los metabolitos son eliminados por orina y solo el 5 % se excreta sin cambios.

Toxicidad en tratamientos prolongadosEl 45 % de los pacientes que reciben DFH en tratamientos prolongados y

que poseen una concentración sanguínea superior a 15 g/ml, presentan efectos colaterales. El más serio de ellos es el síndrome de hipersensibilidad caracterizado por fiebre, rash, linfadenopatías, eosinofilia y hepatitis.

Los signos y síntomas de toxicidad que manifiestan los pacientes con uso crónico de esta droga son principalmente cerebelares: nistagmus (horizontal o vertical), ataxia y somnolencia. Otros síntomas son: náuseas y vómitos, hipotonía, signos extrapiramidales y movimientos desordenados.

La droga deberá suspenderse hasta que el paciente se encuentre asintomático y la concentración sérica dentro del rango terapéutico.

Se ha demostrado que las terapias prolongadas pueden provocar atrofia cerebelosa.

Intoxicación agudaLos signos más comunes que se manifiestan en la intoxicación aguda por

ingestión de DFH son: nistagmus, disfagia y ataxia cerebelosa. Estos se acompañan de disquinesia, temblor y disturbios visuales. El nistagmus que puede ser horizontal o vertical, está presente en el 75 % de los pacientes con una concentración plástica mayor de 30 g/ml. La presencia de náuseas y vómitos es secundaria a irritación gastrointestinal. Otros síntomas neurológicos con niveles plasmáticos altos incluyen: somnolencia, delirio y trastornos de la conducta, pudiendo aparecer convulsiones con valores superiores a 50 g/ml.


9


La administración intravenosa de fenitoína debe ser cuidadosa ya que una dosis superior a 50 mg por minuto puede provocar hipotensión, depresión de la contractilidad miocárdica, y prolongación del intervalo PR y del complejo QRS en el electrocardiograma.

DiagnósticoLa confirmación de la intoxicación se obtiene con la determinación de los

niveles séricos de fenitoína.

Tratamiento

1. Estabilización del paciente:Registrar tensión arterial y establecer vía endovenosa periférica para hidratación.Debe realizarse monitoreo cardíaco.

2. Decontaminación:- Provocar vómito o realizar lavado gástrico cuando hayan pasado menos de

6 horas de la ingestión y si no hay contraindicaciones.- Administrar carbón activado y purgante salino.- Administrar carbón activado seriado por la presencia de circulación

enterohepática (50 gr en los adultos y 1 g/Kg peso en niños, cada 4 horas).- La hemodiálisis no es efectiva.

3. Tratamiento de las complicaciones:El tratamiento de las arritmias es difícil. La atropina puede ser usada en los casos de bradicardia así como en los bloqueos AV.

Carbamazepina (CBZ)

La carbamazepina es farmacológica y estructuralmente similar a los antidepresivos tricíclicos. Desde 1960 se la ha usado para el tratamiento de las convulsiones parciales simples y complejas, las convulsiones generalizadas tónico-clónicas (gran mal) y las neuralgias del trigémino, en las que es la droga de elección.

Se presenta en comprimidos de 200 mg y 400 mg o en jarabe al 2 %. La dosis terapéutica para los adultos es de 100 – 1600 mg/día y en los niños 10 – 20 mg/Kg/día.

ToxicocinéticaEs poco hidrosoluble y se absorbe lentamente desde el tracto

gastrointestinal debido a que disminuye su motilidad (efecto anticolinérgico). Cuando se ingiere en grandes cantidades, forma una masa compacta en el estómago pudiendo demorarse entonces la aparición de los signos de toxicidad hasta 72 horas.


10


El metabolismo de la CBZ sigue una cinética de primer orden, siendo su principal metabolito un epóxido (activo) el que se elimina por orina.

Tiene una gran circulación enterohepática.La vida ½ plasmática de la droga y el metabolito es de 18 a 54 horas luego

de una dosis única y de 16 a 20 horas en pacientes tratados crónicamente. Esta disminución se produce porque la CBZ induce su propio metabolismo. Toxicidad en tratamientos prolongados

El 25 % de los pacientes tratados con CBZ presentan efectos adversos entre los que se incluyen leucopenias transitorias, incremento de la actividad de las enzimas hepáticas, aletargamiento, diplopía, aplasia medular (rara), etc.

Deben tenerse en cuenta las interacciones medicamentosas, las que se describen en el siguiente cuadro:

Drogas que disminuyen la

concentración de CBZ

Drogas que aumentan la

concentración de CBZ

Drogas que disminuyen su

concentración por el uso de CBZ

FenobarbitalFenitoínaAcido valproico

PropoxifenoEritromicinaCimetidinaDiltiazemVerapamiloIsoniazida

WarfarinaAcido valproicoHaloperidolTeofilinaClonazepamFenitoína

La CBZ puede inducir alteraciones en la conducción cardíaca principalmente en pacientes de mayores de 50 años. La bradicardia es una de las consecuencias más frecuentes pudiendo causar convulsiones.

Intoxicación aguda

La severidad de la intoxicación no debe juzgarse por la concentración de CBZ en sangre sino por la sintomatología presentada. Una concentración sérica de 4 mg% es índice de intoxicación severa, pero una menor no indica benignidad en el curso de la misma.

La ingesta de una cantidad tóxica de CBZ usualmente causa depresión del sensorio, nistagmus, ataxia y midriasis. Los síntomas cardíacos incluyen depresión cardíaca con bradicardia, hipotensión y desórdenes en la conducción (bloqueo AV completo, prolongación del QRS, etc.). Puede haber alteración en los reflejos tendinosos profundos con hipertonía y clonus. El laboratorio muestra hipokalemia, hiponatremia, hiperglucemia y elevación de las transaminasas hepáticas.

Tratamiento de la intoxicación aguda

Deben tenerse en cuenta las características de la CBZ para realizar la decontaminación, dada la capacidad de la misma para formar una masa en el


11


estómago por la compactación de los comprimidos, así como el efecto anticolinérgico que retarda el vaciamiento gástrico.

El vómito provocado debe evitarse por el deterioro del sensorio que produce. Está indicado el lavado gástrico con abundante solución fisiológica teniendo en cuenta la formación compacta mencionada.

Debe administrarse carbón activado en dosis repetidas para disminuir la absorción intestinal, interfiriendo con la circulación enterohepática que la droga posee.

La hemoperfusión es efectiva y está indicada en pacientes con riesgo serio de vida, así como en los que presentan arritmias cardíacas refractarias a tratamientos convencionales o convulsiones. La hemodiálisis o la diálisis peritoneal no es efectiva.

El uso del flumazenil, aunque algunos trabajos han demostrado resultados satisfactorios, no está indicado.

Todo paciente con intoxicación aguda con CBZ será hospitalizado hasta que las concentraciones séricas de la misma estén en franco descenso.

Se discontinuará la administración de la medicación en todo paciente tratado con ella que presente algún signo de toxicidad.

ETOSUXIMIDA

La etosuximida es una droga del grupo de las succinimidas, usadas para el tratamiento de las convulsiones (ausencias).

ToxicocinéticaEs una medicación con buena absorción oral, presentando el pico máximo

entre las 3 y las 7 horas luego de su administración. Circula con una ligadura proteica mínima y es metabolizada en el hígado por el sistema enzimático microsomal, sin metabolitos activos. La vida media plasmática es de 2 horas.

Intoxicación agudaGeneralmente la clínica no se correlaciona con los niveles plasmáticos. La

depresión del Sistema Nervioso Central es el signo más frecuente, aunque puede estar acompañado de convulsiones paradojales. Si el paciente estuvo medicado prolongadamente con etosuximida debe evaluarse el hemograma. Se han reportado casos de pancitopenia y eosinofilia.

Tratamiento Se realizarán las maniobras de rescate, según el tiempo transcurrido desde la ingestión. Está indicada la administración de carbón activado seriado. En casos de riesgo de vida para el paciente, la hemoperfusión puede ser de utilidad.


12


ACIDO VALPROICO (AVP)

El ácido valproico o valproato (AVP) fue introducido para el tratamiento de las convulsiones parciales o generalizadas, en el año 1978. Se presenta en cápsulas de 250 mg y la dosis diaria para los adultos es de 1000 mg a 2000 mg y para los niños de 15 a 60 mg/kg.

Toxicocinética El AVP es rápida y completamente absorbido luego de la administración oral, con una concentración sérica máxima entre 1 a 2 horas.

Tiene una vida media de 7 a 15 horas, pudiendo llegar hasta 42 horas en intoxicaciones agudas.

Circula unida a proteínas en un 90% y tiene un pequeño volumen de distribución (0,13 a 0,23 l/kg). Se metaboliza por oxidación e hidroxilación a metabolitos activos que se eliminan por orina.

Mecanismo de acción

El AVP actúa por acumulación cerebral del neurotransmisor inhibitorio ácido gama aminobutírico (GABA).

Intoxicación agudaLa intoxicación aguda con AVP ocurre infrecuentemente y tiene un curso

benigno.Los signos y síntomas más frecuentes incluyen adormecimiento, ataxia,

nistagmus, confusión y convulsiones. La pérdida de conciencia aparece con ingestas de dosis mayores a 200 mg/kg. Hay miosis puntiforme, hipotensión, náuseas, vómitos, diarrea e hipertermia. El laboratorio puede mostrar hipernatremia, acidosis metabólica, hipocalcemia y elevación de las transaminasas hepáticas. Pueden estar alterados los tiempos de coagulación y sangría.

Pueden presentarse dos tipos de hepatotoxicidad con el AVP: una más común, asintomática, dosis dependiente y reversible; la otra más grave, idiosincrática, tiene curso impredecible y puede conducir a la falla hepática y muerte del paciente.

Tratamiento de la intoxicación agudaSe realizarán las medidas de rescate, y se indicará carbón activado seriado.

La hemoperfusión o la hemodiálisis pueden ser útiles cuando las condiciones del paciente lo permitan y la gravedad del cuadro lo justifique.

Algunos estudios han demostrado que la naloxona puede revertir la depresión del Sistema Nervioso Central inducida por el valproato.


13


La administración de ácido valproico durante el primer trimestre del embarazo puede provocar un “síndrome fetal valproico” caracterizado por malformaciones cardíacas.

ANTIDEPRESIVOS (ATD)

Son psicofármacos psicoanalépticos, indicados para el tratamiento de los estados depresivos.

Clasificación1. ATD tricíclicos2. IMAO o Inhibidores de la enzima mono-amino-oxidasa3. Atípicos4. Otras sustancias con efectos antidepresivos

ATD tricíclicos

Son drogas sintéticas emparentadas químicamente con los antipsicóticos de estructura tricíclica. Por ejemplo: la imipramina, deriva de las fenotiazinas, la amitriptilina del tioxanteno.

Es importante destacar que los ATD tricíclicos estructuralmente son aminas secundarias o terciarias. Son aminas secundarias entre otras, la amoxapina, desimipramina, nortriptilina. Dentro de las terciarias se ubican: imipramina, clorimipramina, doxepina, amitriptilina, como principales representantes.

ToxicodinamiaLos ATD tricíclicos actúan por distintos mecanismos

1. Bloqueo de recaptación de aminas.Las aminas secundarias, son más potentes en el bloqueo de recaptación de noradrenalina (NA), mientras que las terciarias ejercen igual acción pero sobre la serotonina (5 HT).2. Bloqueo sobre receptores muscarínicos (efecto anticolinérgico)Mayor con protriptilina3. Bloqueo alfa 1 adrenérgicoPrincipalmente con amoxapina, doxapina, nortriptilina4. Bloqueo muscarínico y alfa 1 con similar afinidadImipramina, clorimipramina, amitriptilina5. Bloqueo histaminérgico (H 1)Más manifiesto con doxepina, trimipramina, amitrptilina


14


A partir del 5 - 7º día de tratamiento los ATD tricíclicos producen una disminución de receptores postsinápticos noradrenérgicos y Beta adrenérgicos.

A mediano y largo plazo pueden producirse las siguientes acciones:1) Restablecimiento de la descarga de neurotransmisores por parte de las

neuronas adrenérgicas.2) Modificación en la densidad de receptores

- dopaminérgicos presinápticos (disminución)- para benzodiazepinas (aumento)- opiodes (aumento)- GABA B (aumento)

Toxicocinética

Son bases muy lipofílicas. Se absorben por vía digestiva en forma rápida y completa. Retardan el vaciamiento gástrico por aumento del tono pilórico (dato valioso

para el tratamiento de la sobredosis) Tienen gran volumen de distribución Presentan una gran fijación a los tejidos, especialmente al haz de His y su

ligadura proteica es del 90%,( por lo que la diálisis no resultará eficaz)

Sufren un importante efecto de inhibición de primer paso hepático ( o eliminación presistémica ) y su biotransformación se produce por oxidación y conjugación.

La vida media es variable según la droga, así la de la imipramina es de 10 -16 hs., Amitriptilina 9-25 hs., doxepina, de 11 a 13 hs.

Las aminas terciarias dan como metabolitos activos a sus aminas secundarias, que tienen mayor vida media: desimipramina 13-23 hs., nortriptilina 18-44 hs., doxepina: 34-68 hs.

Poseen circulación enterohepática y excreción renal.

InteraccionesNo deben asociarse por su potenciación a:

Alcohol y otros depresores del Sistema Nervioso Central (SNC) Drogas anticolinérgicas ( especialmente antiparkinsonianos, antipsicóticos) Quinidina, tioridazida

Tampoco corresponde asociarlos a:

Hormonas tiroideas: ya que se potencian por sensibilidad adrenérgica, lo que producirá un efecto terapéutico, pero por acción beta 1, es causa de taquiarritmias.

Neurolépticos, anovulatorios esteroides, metilfenidato, porque interfieren el metabolismo hepático de los ATD tricíclicos.


15


Carbamacepina y fenobarbital porque son drogas que producen inducción y autoinducción de enzimas hepáticas.

Intoxicación aguda

Manifestaciones clínicas

1. SNC (efectos psicomotrices de depresión y/o excitación) - Efectos sedativos por acción H1- Crisis convulsivas: mayor incidencia con imipramina, amoxapina, amitriptilina y,

con menor frecuencia con doxepina, - Síndrome confusional por bloqueo muscarínico central.- Fasciculaciones y coreoatetosis ante estímulos táctiles o nociceptivos- Extrapiramidalismos- Delirio, agitación, somnolencia o coma son manifestaciones dosis

dependientes.- Temblor fino en manos y lengua por estimulación beta adrenérgica. 2. Efectos anticolinérgicos por bloqueo muscarínicoSequedad de piel y mucosas, rash, retención urinaria, disminución de ruidos hidroaéreos, íleo,hipertermia, taquicardia sinusal.La midriasis y la fotofobia son frecuentes y pueden acompañarse de aumento de presión intraocular. Puede haber sudoración por hiperactividad adrenérgica.

3. Efectos sobre aparato respiratorioHipoxia, sequedad de mucosas, hipoventilación

4. Efectos cardiovasculares- Bloqueo de canales de Na, lo que provoca prolongación del segmento PR- También puede observarse prolongación del QT, eje a la derecha y bloqueo

aurículo ventricular (BAV)- Ensanchamiento del complejo QRS- Acción quinidino-simil- Hipotensión arterial ortostática e hipotesión arterial por bloqueo alfa 1, con

taquicardia compensadora- Puede haber arritmias, como taquicardia supraventricular, ventricular o

fibrilación ventricular(FV) y asistolia- La hipotensión arterial, cuando la evolución es desfavorable, puede asociarse a

bradicardia, como paso previo a la asistolia. En estos casos pueden verse bradiarritmias ventriculares, Mobitz II y BAV de 3º grado.

- Puede producir hipertensión arterial, por efecto anticolinérgico.

DiagnósticoSe fundamenta en:


16


Anamnesis al intoxicado (si es posible), y/o familiares, acompañantesEvaluación Clínico-ToxicológicaEstudios complementariosRutina de laboratorioGases en sangreECG y monitoreo cardíacoDeterminación de drogas en orina Rx Tórax (siempre se deben tener presente posibles aspiraciones)

Tratamiento

Mantener vía aérea permeableEfectuar medidas de rescate (actuar de acuerdo al sensorio del paciente con los recaudos correspondientes).

Carbón activado seriado debido a la recirculación enterohepática

Acidificación urinaria con Vitamina C para favorecer la excreción por orina. (EXCEPTO si hay arritmias)

Si hay arritmias- Alcalinización con bicarbonato de sodio: 1 mEq/l. Debe ser precoz si hay

alteraciones de la conducción, arritmias e hipotensión arterial- El uso de la fenitoína es controvertido- La diuresis forzada y la diálisis no han demostrado una eficacia adecuada, ya

que los ATD tricíclicos, tienen gran valor volumen de dustribución, presentan una ligadura proteica aproximada al 90% eliminándose por biotransformación hepática.

Está contraindicado el uso de:

- Algunos antiarrítmicos como disopiramida, procainamida, quinidina, por potenciar la cardiotoxicidad propia de estos ATD

- El propanolol y verapamilo, provocan mayor injuria en la contractilidad miocárdica

- La fisostigmina, puede producir bradicardia, hipotensión arterial y asistolia.

No dar de alta antes de las 36 horas de la ingestión por riesgo de arritmias

INHIBIDORES DE LA ENZIMA MONO AMINO OXIDASA (IMAO)

Son ATD que inhiben a las enzimas MAO A y B, principalmente ya que también ejercen este efecto sobre otras. La IMAO A tiene mayor acción sobre la serotonina y la B sobre la feniletilamina (FEA)


17


Clasificación

Hidrazínicos: Fenelzina (de mecanismo irreversible) es IMAO A y B

No hidrazínicos de mecanismo reversible: Tranilcipromina, es IMAO A y B

de mecanismo irreversible : Deprenil (IMAO B)

Clorgilina (IMAO A)

ToxicodinamiaPor su mecanismo de acción inhibe a la MAO, aumentando por esto la

concentración de catecolaminas (NA,DA, Adr,FEA, tiramina) y de indolaminas como la serotonina (5-HT).

Presentan menores efectos sedantes y anticolinérgicos que los ATD tricíclicos, pero son más estimulantes, especialmente la tranilcipromina.

Cinética

Poseen buena absorción por vía oral, sufren biotransformación hepática por acetilación

Manifestaciones clínicas

Hipotensión ortostática por doble mecanismo a nivel central y periférico.

En SNC hay disminución del tono simpático por altas concentraciones de 5HT en hipotálamo y de NA en zona reticular bulbar.

En Sistema Nervioso Periférico (SNP) la tiramina normalmente se metaboliza por la MAO. Al estar inhibida por estos ATD, aumenta la concentración de la amina y se transforma en un falso neurotransmisor, la octopamina, que se encontrará aumentada en relación a la NA, disminuyendo la tensión arterial y taquicardia compensadora.

Hay alteraciones de la conducta: agitación, delirio.Se observa hepatotoxicidad principalmente con hidrazínicos y en el uso

crónico

InteraccionesCon ATC: convulsiones, hipertermia

Con alcohol, barbitúricos, otros sedantes, anticolinérgicos, potenciación

Con aminas de acción indirecta: FEA, tiramina, anfetaminas: síndrome tiráminico

Con precursores de aminas: DA, L-DOPA, 5OH-triptofano: potenciación de sus efectos.

Intoxicación aguda

El paciente puede presentar agitación, delirio o excitación psicomotrizProducen hiperreflexia, convulsiones, hipertermiaHipotensión arterial con taquicardia compensadora


18


Las crisis hipertensivas (síndrome tiramínico): aparecen solo en pacientes tratados con IMAO(excepto deprenil) que ingieren alimentos ricos en tiramina, ya que se produce un desplazamiento de NA alojada en las vesículas, con el consiguiente cuadro de hipertensión grave.

TratamientoMantener vía aérea permeableEfectuar medidas de rescate. Tratamiento sintomático para la hipotensión arterial y las convulsionesMedios físicos para controlar la hipertermiaSi se produce crisis hipertensiva: fentolamina 2 - 5 mg IVDeben contraindicarse para evitar las crisis hipertensivas, los alimentos ricos en tiramina: yoghurt, embutidos, chocolate, caviar, pescado seco, quesos añejos, suplemento de levadura)

ANTIDEPRESIVOS ATÍPICOS

1. monocíclicos2. bicíclicos3. tricíclicos (con características diferenciales a los ya estudiados)4. tetracíclicos

1. Monocíclicos

a) VenlafaxinaFarmacodinamia:

Es un ciclohexano y su mecanismo de acción es inhibir la recaptación de 5HT, NA y en forma débil a la dopamina (DA)

No actúa sobre receptores M, H ni alfa adrenérgicosLa droga y su metabolito activo, la desmetilvenlafaxina, producen múltiples

reacciones adversas que generalmente son dosis dependientes y de baja frecuencia.

De las mismas, las que merecen citarse son: náuseas, diarrea, anorexia, astenia, cefalea, insomnio, confusión mental, ansiedad y rash cutáneo

Cinética:Tiene buena absorción vía oral, con distribución generalizada y alta ligadura

proteica.En la sobredosis, los pacientes pueden presentar alteraciones del sensorio,

depresión o excitación, y alteraciones del ECG: taquicardia sinusal y prolongación del segmento QT.

El diagnóstico y tratamiento es semejante al aplicado en la intoxicación por ATD tricíclicos. No son efectivas, la diuresis forzada ni la diálisis.

b) Trazodone


19


Farmacodinamia:Es un ATD cíclico modificado, débil inhibidor de la recaptacón de 5HT,

presentado a su vez potente antagonismo de receptores 5HTcentrales y a través de su metabolito activo, m-clorofenil-piperacilo es un potente agonista de receptores 5HT postsinápicos.

Estas características complejas de su mecanismo de acción, lo diferencian de otros ATD.

No produce efectos anticolinérgicos,Tampoco cardiotoxicidad, ni convulsiones.

El paciente puede presentar náuseas, vómitos, mareos, hipersomnia.La hipotensión arterial es de relativa frecuencia. Se menciona al priapismo como una observación ocasional y estaría mediada por bloqueo de receptores serotoninérgicos.

Cinética:La absorción vía oral es buena. Presenta distribución generalizada, elevada

ligadura proteica, y biotransformación hepática. Su vida media es 4- - 8 horas.Requiere un tratamiento sintomático y de sostén en el cuadro de

intoxicación aguda, con las medidas generales correspondientes.

2. Bicíclicos

a) ViloxazinaFarmacodinamia:

Es un potente inhibidor de la recaptación de NA.Presenta escasos efectos anticolinérgicos y sedantes.Tiene un alto margen de seguridad y escasa toxicidad ya que no es

proconvulsivante y las manifestaciones más habituales son náuseas, vómitos, migraña, tanto en la forma aguda como en la crónica. A largo plazo, se observa pérdida de peso por mecanismo desconocido.

b) FluoxetinaFarmacodinamia:

Este antidepresivo es un selectivo inhibidor de la recaptación de serotonina (IRSS). La interacción con receptores alfa adrenérgicos, M y H es mínima, y no actúa sobre receptores DA ni NA, por lo que sus efectos tóxicos son escasos.

Además del efecto antidepresivo esperado pueden observarse distintas reacciones adversas: insomnio, cefalea, náuseas, vómitos, cuadros alérgicos dermatológicos.

Cinética:Tiene buena absorción por vía oral, circula unido a proteínas, con elevada

ligadura proteica (95%). Su vida media es de 2 á 3 días.Se metaboliza en hígado por conjugación y por desmetilación, siendo su

principal metabolito activo la norfluoxetina, con una vida media de 7 á 9 días.


20


Se excreta por heces 15% y 85% por orina ( 2,5% como droga inmodificada, 10% como principio activo y el resto como metabolitos conjugados)

Las manifestaciones de toxicidad de este antidepresivo son a mediano y largo plazo y merecen citarse lla hiperprolactinemia, ginecomastia y ginecorragia.

El aumento de transaminasas hepáticas y leucopenia, son hallazgos de laboratorio, dado que cursan en forma asintomática.

Las convulsiones aún con sobredosis, son poco frecuentes.

c) SertralinaFarmacodinamia:

Antidepresivo derivado de la naftilamina, es un potente IRSS, con débil efecto sobre la recaptación de otras aminas: NA, DA.

Carece de afinidad sobre receptores M y GABA.

Cinética:Tiene buena absorción vía oral. Circula unido a proteínas y su ligadura

proteica es del 98%Se metaboliza en hígado. Tiene una vida media de 26 horas. Su metabolito

activo se denomina desmetil sertralina con una vida media muy variable de 60-100 horas. Se excreta por orina 50% y por heces 50%.

La toxicidad aún en sobredosis, no representa riesgo de vida.

La fluvoxamina que no se expende en la Argentina, ocasiona mayor incidencia de temblor generalizado y convulsiones.

El tratamiento con los ATD bicíclicos mencionados es sintomático y de sostén. Se deben efectuar las medidas correspondientes en caso de intoxicación aguda

3. Tricíclicos

a) AmineptinoEl amineptino es un ATD tricíclico psicotónico (efecto desinhibitorio), que

tiene características diferentes a los clásicos.Bloquea la recaptación de DA y además favorece su liberación.Puede provocar ansiedad, náuseas, vómitos, dolor gastrointestinal irradiado

al resto de los órganos abdominales. Esto ocurre con dosis mayores a 800 mg (el doble de las terapéuticas). Tiene escasos efectos anticolinérgicos y no se observan alteraciones cardiovasculares. En dosis terapéuticas a mediano plazo, inhibe la secreción de prolactina.

En la sobredosis deben emplearse medidas de rescate.

4. Tetracíclicos


21


a) MianserinaFarmacodinamia:

Actúa bloqueando en forma específica la liberación de NA.Entre las principales reacciones agudas graves se encuentran las convulsiones, alergia generalizada, daño hepático. En el corto y mediano plazo, las alteraciones hemáticas son de importancia, como la granulocitopenia y la anemia aplástica.Cinética:

Se absorbe bien, presentando efecto inhibitorio de primer paso hepático. Posee una fuerte ligadura proteica y su distribución es generalizada.

El tratamiento es sintomático y de sostén

b) MaprotilinaFarmacodinamia:

Esta droga no se comercializa en la Argentina. Por sus efectos tóxicos se comporta en forma similar a los ATD tricíclicos.

Produce bloqueo de recaptación de NA, H1 y alfa 1.Si bien tiene baja potencia como bloqueante muscarínico, se observa QRS

ensanchado y además es altamente convulsivante, pudiendo provocar coma prolongado.

Cinética:La absorción digestiva es elevada(90-95%), la ligadura proteica es del 90%,

con distribución generalizada. Su vida media es de 48 horas. Presenta biotransformación hepática, originando distintos metabolitos activos. La excreción por vía biliar es del 31% y por el riñón 60%

El tratamiento es similar al indicado para la sobredosis de ATD tricíclicos.

Litio

Es un metal que presenta un comportamiento químico similar al de otros cationes como el potasio, calcio, magnesio y principalmente al sodio.

Fuentes: Pilas de reloj, fármacos de liberación normal y prolongada.

Indicaciones médicas: Si bien se utiliza generalmente para cuadros psiquiátricos, como antirrecurrencial, antimaníaco, se usa con variado éxito para distintas afecciones como hiperuricemia, gota, colitis ulcerosa.

Toxicocinética:Se administra únicamente vía oral, presentando buena absorción y una

biodisponibilidad del 100%.

Un comprimido de 300 mg de litio equivale a 8,1 mEq/litro


22


A los 30-60 minutos alcanza su pico plasmático y una vida media de 18 a 24 horas. Tiene distribución generalizada y hay dos elementos importantes relacionados con su toxicidad y eventual tratamiento: no sufre biotransformación hepática (no se metaboliza) y su ligadura proteica es cero.

Su excreción principal es la renal, presentando reabsorción cercana al 80% en el túbulo contorneado proximal. Otras vías de excreción son la saliva y leche.

Toxicodinamia:Su mecanismo de acción es múltiple y complejo y no alcanza a explicar los

múltiples cuadros que produce su sobredosis- Inhibe a la enzima inositol monofosfatofosfatasa- Inhibe a la liberación de NA y DA- Inhibe a la adenilciclasa, disminuyendo al AMPc- Hiperpolariza al interior celular- Altera la distribución de otros iones como el Na, K, Mg

Manifestaciones clínicas1) AgudasLa intoxicación tiene repercusión en distintos órganos Cardiovascular

Alteraciones ECG en un 20 a un 100% de los pacientes con aplanamiento o inversión de la onda T, aparición de ondas U, QT prolongado

Disfunción del nódulo sinusal(bloqueo, taquicardia) mareos, síncope, palpitaciones. Hipotensión arterial. Sistema nervioso

Alteraciones del sensorio; sedación somnolencia, confusión, mareos, pérdida de conciencia y coma, convulsiones, hiperreflexia, hipertonía, fasciculaciones musculares, disartria, ataxia, movimientos coreoatetósicos Sistema muscular

Debilidad muscular transitoria, temblor, mialgias Renal

Nefrotoxicidad,, poliuria por incapacidad del riñón de responder a la HAD que puede estar aumentada o normal Gastrointestinal

Nauseas, vómitos, diarrea, epigastralgia, deshidratación, astenia Medio interno

Acidosis metabólica, trastornos en el ionograma.La intoxicación aguda también puede clasificarse de acuerdo a la litemia

Valores de 1,5-2,5 mEq/litro corresponden a un grado leve, de 2,5 á 3,5 es moderada y mayor a 3,5 grave Intoxicación leveAstenia, temblor fino, debilidad muscular, nauseas, vómitos, diarrea Intoxicación moderada


23


A la anterior se agrega temblor grueso, disartria, ataxia, hipertonía, mioclonías. Son observables en esta etapa los cambios electrocardiográficos y la dehidratación que produce alteraciones del medio interno. Intoxicación grave

El paciente puede presentar estupor, convulsiones, movimientos coreoatetósicos, rigidez muscular y convulsiones

La hipotensión arterial y la bradicardia, llevan al paciente al colapso, produciéndose además arritmias

2) Intoxicación crónica Hipertiroidismo (al inhibir a la adenilciclasa, que media la acción de la tirotrofina

sobre la glándula tiroides) Hiperorexia y aumento de peso Alteraciones electrocardiográficas Acné, psoriasis Elevación del Ca, Mg sérico y glucemia Elevación de hormona paratiroide Leucocitosis, con neutrofilia y leucopenia. Edema facial y/o pretibial

Diagnóstico:- Cuadro clínico- Antecedentes de la ingesta- Laboratorio (litemia – ionograma)- Electrocardiograma

Cabe consignar que es una droga de bajo margen de seguridad, por lo que las litemias de control, se deben efectuar a las 12 horas posteriores a las dosis nocturnas, considerándose valores normales a 0,8 – 1,2 mEq /l.

Tratamiento:Medidas de rescate (el carbón activado no es eficaz).Corrección según ionograma.Diálisis con litemias > a 3,5 mEq/litro. Se requieren varias horas con este

procedimiento y debe dosarse litio cada 6 - 8 horas, ya que suele observarse efecto rebote.

Si hay poliuria: amiloride, porque inhibe el ingreso de Li a la célula, inhibiendo el cotransporte de Na/K.

Para el temblor se utilizan benzodiazepinas o betabloqueantes, recordar que los antiparkinsonianos no son útiles.

Consideraciones a tener en cuenta:

Las reacciones adversas son similares al cuadro de intoxicación, aunque de diferente magnitud, por lo que se debe hacer un seguimiento estricto a fin de establecer qué cuadro presenta el paciente.


24


Las concentraciones de Litio en sangre y líquido céfalo-raquídeo tardan en igualarse es posible que el paciente puede empeorar aún cuando la litemia disminuye.

Hay medicaciones que pueden aumentar la litemia como algunos diuréticos el tipo de las tiazidas, furosemida, espironolactona, antibióticos como las tetraciclinas

La gravedad del cuadro cuando los pacientes se encuentran deshidratados puede aumentar al estar más concentrado el tóxico.

Pueden observarse secuelas como los trastornos cerebelosos, como ataxia de tronco, de la marcha y alteraciones del lenguaje.

NEUROLEPTICOS

Estas drogas clasificadas por Delay y Denicker como psicolépticas, comenzaron a utilizarse en la década de 1950. Sus efectos antipsicóticos, han determinado que sean de elección ante estos y otros cuadros psiquiátricos, ampliándose su espectro para otras indicaciones.

Clasificación: (se incluyen solo las de importancia toxicológica)

1. Butirofenonas : haloperidol, bromperidol

2. Fenotiazinas Alifáticos: clorpromacina Piperidinas tioridazina, mesoridazina Piperazinas: trifluoperazina Dibenzoxazepinas: loxapina

3. Dibenzodiazepinas: clozapina

4. Benzisoxazole: risperidona

Toxicodinamia:

El mecanismo de acción, es múltiple, por lo que sus efectos clínicos deben ser interpretados en función de la preponderancia del bloqueo de los receptores involucrados.1. Bloqueo alfa 1: el principal efecto es la hipotensión arterial ortostática2. Bloqueo histaminérgico (H1): sedación


25


3. Bloqueo muscarínico (M): produce un cuadro de tipo anticolinérgico similar a la intoxicación atropínica (midriasis, taquicardia, sequedad de piel y mucosas, hipertermia, retención urinaria, disminución del tránsito intestinal).

4. Bloqueo dopaminérgico (DA), principalmente DA2. Por este mecanismo de acción se producen diversos efectos: extrapiramidal a través de la vía nigroestriada), antiemético (sobre la zona quimiorreceptora gatillo bulbar), antpsicótico, con anergia psíquica, enlentecimiento motriz (vías

mesolímbica y mesocortical)

5. Bloqueo hormonal: por la vía tuberoinfundibular se produce hiperprolactinemia

6. Bloqueo serotoninérgico (5-HT

Los nuevos antipsicóticos presentan algunas particularidades en sus mecanismos de acción

o clozapina: es antagonista alfa, H y M. Tiene gran afinidad por receptores DA-4

o risperidona: actúa sobre receptores 5HT2 y en menor grado alfa 1, 2 y DA2.

Toxicocinética:La absorción es buena principalmente por vía intramuscular. Tiene un alto

volumen de distribución y una fuerte ligadura proteica. Estas propiedades farmacocinéticas deben ser tenidas en cuenta en el tratamiento.

Presentan efecto de primer paso, y su biotransformación es hepática. La producción de metabolitos activos es elevada para las fenotiazinas y escasa para las butirofenonas.

La vida media es variable, pero siempre prolongada (20 -40 horas). Tienen circulación enterohepática y se eliminan por riñón.

Manifestaciones clínicas:

Intoxicación aguda Sistema Nervioso Central (SNC)

El paciente puede presentar cuadros de agitación, excitación, convulsiones, pérdida de conciencia y coma.

Las pupilas pueden estar mióticas por bloqueo alfa principalmente con clorpromacina o midriáticas tioridazina, clozapina.

Los cuadros extrapiramidales son frecuentes. En algunos casos es posible observar, distonías bucofaciales, crisis oculógiras, desviación conjugada de la mirada, signo de rueda dentada, hiperreflexia, opistótonos Aparato cardiovascular:


26


La hipotensión arterial severa por bloqueo alfa es un efecto de riesgo, que es común a todos los neurolépticos, aunque es más notoria con la clorpromacina. Cursa con taquicardia sinusal compensadora.

Pueden detectarse diversos trastornos de conducción, prolongación del segmento QT y del PR, ensanchamiento del complejo QRS, arritmias ventriculares y supraventriculares.

El antipsicótico más cardiotóxico es la tioridazina. Aparato respiratorio

No sufre habitualmente afectaciones de consideración, pero puede haber compromiso de la vía aérea con la disminución del reflejo nauseoso y la posibilidad de aspiración. También se ha descripto el edema agudo de pulmón. Aparato digestivo:

La disminución de ruidos hidroaéreos pueden preanunciar la instalación de un íleo. También el efecto antiemético de estas drogas debe considerarse. Aparato genitourinario

Debe detectarse la retención urinaria con la posibilidad de presentar globo vesical La eyaculación retrógada es otro efecto que puede producirse por bloqueo alfa. El priapismo es otro signo orientador de la intoxicación Otras manifestaciones clínicas- TermorregulacónPuede haber hipotermia por vasodilatación y por sobre hipotálamo.El cuadro más grave es el denominado Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), que se verá luego.- Piel y mucosas: sequedad por efecto anticolinérgico- Rabdomiólisis con Insuficiencia Renal Aguda (IRA) secundaria- Colestasis. Ictericia Diagnóstico:

Antecedentes del uso de estos psicofármacos, cuadro clínico.Laboratorio: no es habitual solicitar determinación de estas drogas y/o de

sus metabolitos. Solo se efectuará rutina incluyendo CPK, por posible rabdomiólisis.

Radiografía de abdomen: útil porque estas sustancias son radiopacas

Tratamiento:1. Asegurar vía aérea, ventilación y circulación2. Medidas de rescate. Carbón activado seriado (recordar circulación

enterohepática)3. Hemodiálisis : no es efectiva (ver características farmacocinéticas)4. Monitoreo cardíaco continuo y ECG seriados5. Hipotensión:- Solución salina- Dopamina (si la hipotensión es refractaria) o alfa agonistas6. Acidificación urinaria para favorecer la excreción (indicada para fenotiazinas.

Contraindicada si hay arritmias cardíacas)7. Arritmias

Bicarbonato de sodio


27


Lidocaína Antiarrítmicos tipo quinidina, procainamida.

9. Convulsiones: de elección benzodiazepinas (diazepam, lorazepam) o fenobarbital si las mismas son refractarias al tratamiento anterior

Otros cuadros:

o Distonías:Estos cuadros pueden aparecer entre la primer hora y los 5 días de iniciado el

tratamiento. El paciente puede presentar crisis oculógiras, movimientos coreoatetósicos, espasmos de los músculos de la lengua, cara, cuello, signos extrapiramidales, a veces opistótonos.Diagnóstico:Por cuadro clínico, por antecedente del uso del medicamentoDiagnóstico diferencialCuadros epileptiformes, psiquiátricos, distonías por consumo de drogas (cocaína)Tratamiento:

Se puede utilizar uno de los siguientes fármacos, asociados a diazepamBiperideno: 0,04 mg/kg/dosis IV o IM hasta 3 dosis niños

2,5 – 5 mg IV adultosDifenhidramina: 1 mg/kg IV – Dosis máxima: 50 mg hasta 2 dosis (adultos)

1 mg/kg/dosis IV en dos minutos(niños) y luego continuar con5 mg/kg/día vía oral en tres tomas por 48 hs.

Trihexifenidilo 5 - 10 mg/díaDiazepan: 0,1 mg/kg IV niños

10 – 30 mg IV adultos

o Síndrome Neuroléptico MalignoLa fisiopatología de este cuadro no está bien establecida y si bien se

considera idiosincrático, se sabe que la rigidez muscular que presentan los pacientes se debe la liberación excesiva de calcio del retículo sarcoplasmático. Su incidencia es baja, pero la letalidad alcanza al 20%.

El paciente presenta temperaturas elevadas de 40 – 41º de origen hipotalámico, con alteraciones del sensorio, confusión, encefalopatía, coma.

La rigidez muscular es generalizada, con rabdomiólisis y aumento de la enzima creatinfosfoquinasa, la que al depositarse en el riñón puede lesionarlo, provocando insuficiencia renal aguda secundaria.

La inestabilidad autónoma puede ser importante y manifestarse con variaciones de la tensión arterial, frecuencia cardíaca, arritmias.Diagnóstico: Cuadro clínico, antecedente del tratamiento con neurolépticos. Diagnóstico diferencialCuadros catatónicos, tetania, hipocalcemia

Tratamiento:Dantroleno: útil para revertir la exagerada contracción muscular. Dosis: 2,5

mg/kg IV cada 6 horas.


28


Bromocriptina: Es un agonista central dopaminérgico. Dosis: 5 mg cada 8 horas vía oral o por sonda nasogástrica.

o ParkinsonismoEste cuadro aparece entre lo 5 y 30 días de iniciado el tratamiento. También

puede verse con el aumento de la dosis o con el cambio de neuroléptico.Se caracteriza porque el paciente presenta rigidez generalizada de variada

magnitud, temblor, bradicinesia, situaciones que pueden llevar a la incapacidad.Tratamiento:Disminuir o cambiar el antipsicóticoTrihexifenidilo 5 - 10 mg/díaAmantadina: 10 mg/díaSe sugiere no utilizar L-DOPA ya que por acción del antipsicótico hay un bloqueo D2 en la vía nigroestriada

o DiskinesiaAparece entre los 3 y 6 meses de iniciado el tratamiento, con un cuadro

movimientos incoordinados bucolinguofaciales más frecuente en pacientes añosos. En la lengua el movimiento es de tipo vermicular.

Tratamiento: (escaso éxito)

Agonistas dopaminérgicosBenzodiazepinas + ácido valproico

o AcatisiaEntre los 5 y 60 días puede aparecer este cuadro de agitación o excitación

psicomotriz, con movimientos constantes, estereotipados a predominio de miembros inferiores

Tratamiento:Benzodiazepinas: lorazepam 2–4mg Betabloqueantes 20 –80 mg día

Bibliografía:

- ASTOLFI, E. y Col. “Toxicología de Pregrado” 2º Ed. López Libreros Editores. Buenos Aires, 1984.

- “CONCEPTOS Y CONTROVERSIAS EN TOXICOLOGÍA”. Clínicas de Medicina de Urgencia de Norteamérica. Vol. 2 – 1994. Ed. Interamericana.

- ELLENHORN, M. ¨Medical Toxilogy¨.. Barceloux, D. Ed. Elsevier. New York. 1988.- ELLENHORN´S MEDICAL TOXICOLOGY. 2° Ed. Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland,

U.S.A. 1997.- GOLDFRANK’s TOXICOLOGIC EMERGENCIES. 5th Ed. Appleton & Lange. USA, 1994.- GOODMAN & GILMAN. ¨The Pharmacological Basis of Therapeutics"¨ 9th Ed.. Mc. Graw - Hill

Companies, Inc. USA, 1996.- HADDAD, L.; SHANNON, M.; WINCHESTER, J. “Clinical Management of Poisoning and Drug

Overdose” 3rd Ed. W.S. Saunders Company. USA, 1998.- NELSON. TRATADO DE PEDIATRIA. 14 º Ed. Interamericana. McGraw - Hill, España, 1992.


29


- VALLEJO, NORMA ELENA. “Aspectos Toxicológicos de la Drogadependencia”, 2° Edición, Secretaría de Programación para la prevención de la drogadicción y la lucha contra el narcotráfico, Presidencia de la Nación, 1998.

- VICCELLIO, PETER. “Emergency Toxicology” 2nd Ed. Lippincott – Roven. Philadelphia, 1998.- VICCELLIO, PETER. “Handbook of Medical


30

medicamentos 1

Documents