mecanismos de absorcion y transporte de farmacos

23/03/2015

1

FARMACOLOGÍA

PRIMERA UNIDAD TEMÁTICA

ASPECTOS GENERALES DE LA FARMACOLOGÍA

MEDICINA

2015-I

Hilda Jurupe Ch.

MECANISMOS DE TRANSPORTE Y ABSORCIÓN DE FÁRMACOS

FARMAOCLOGIA Hilda Jurupe

Farmacocinética

SangreSangre SangreSangre Fármaco ligadoFármaco ligado Fármaco ligadoFármaco ligado

Absorción Absorción Fármaco Fármaco librelibre Fármaco Fármaco librelibre Intestino Intestino

MetabolitosMetabolitos MetabolitosMetabolitos

AdministraciónAdministración

AdministraciónAdministración OralOral

DistribuciónDistribución DistribuciónDistribución

ExcreciónExcreción ExcreciónExcreción

OrinaOrina OrinaOrina

OrganoOrgano

“Receptores”“Receptores”

OrganoOrgano blancoblanco

“Receptores”“Receptores”

Reservorio de los tejidos

Reservorio de los tejidos

BIOTRANSFORMACIONBIOTRANSFORMACION BIOTRANSFORMACIONBIOTRANSFORMACION

HEPATICAHEPATICA

FARMACOLOGIA . HILDA JURUPE

4

FARMACOCINETICA / FARMACODINAMIA FARMACOCINETICA / FARMACODINAMIA

Administración de fármacos

Administración de fármacos

Absorción

Distribución Fármaco en los tejidos de distribución

Metabolización

Concentración del Fármaco en le

corriente ssanguinea

Metabolito

s

Eliminación Excreción

Concentración del fármaco en el Concentración del fármaco en el lugar de acción

F A RMA COC I N E T I C A

FARMACODINAMIA FARMACODINAMIA

Efecto farmacológico Efecto farmacológico

Respuesta Clínica Respuesta Clínica

Toxicidad Toxicidad Eficacia Eficacia

Procesos y Parámetros Farmacocinéticos :

LIBERACIÓN

ABSORCION desde el punto de administración

DISTRIBUCION corporal

METABOLISMO

EXCRECION

FARMACOLOGIA Hilda Jurupe

Para que un fármaco ejerza su acción es

necesario:

Que llegue al lugar de acción

En cantidades adecuadas


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Mecanismo

Requier.

energia

Transpor-

tador

Dirección Satura-

ble

Otras

caracte-

rísticas

Ejemplos

Difusión

acuosa o

filtración

NO NO favor de

gradiente

concentrac.

NO Moléculas

pequeñas

Litio

Metanol

Etanol

Difusión

pasiva

NO NO favor de

gradiente

concentrac.

NO Depende

del área

de

superficie

La parte de los

fármacos

Difusión

facilitada

NO SI favor de

gradiente

concentrac.

SI azúcares,

aminoácid.

purinas,

pirimidinas

Transporte

activo

SI SI contra

gradiente

SI Selectivid.

de

sustrato

Fárm. en túbulos

renales, plexo

coriodeo,

hepatocito

MECANISMO S DE TRANSPORTE DE FARMACOS


Grado de Ionización

Los fármacos son ácidos o base débiles (mayoría)

• Acidos débiles (HA)

donan un protón para formar aniones (A-)

• Bases débiles (B)

aceptan un protón para formar cationes (BH+)

Grado de Ionización

Para bases débiles la Para bases débiles la

forma protonada es la forma protonada es la

IonizadaIonizada

Para bases débiles la Para bases débiles la

forma protonada es la forma protonada es la

IonizadaIonizada B + HB + H++ B + HB + H++ HBHB++ HBHB++

Para ácidos débiles la Para ácidos débiles la

forma protonada es la forma protonada es la No No

ionizadaionizada

Para ácidos débiles la Para ácidos débiles la

forma protonada es la forma protonada es la No No

ionizadaionizada HAHA HAHA HH++ HH++ ++ ++ AA-- AA--

Solamente la

forma no ionizada

puede cruzar la

membrana celular

Solamente la

forma no ionizada

puede cruzar la

membrana celular

HA HA

AA-- AA--

BB BB

HB+HB+ HB+HB+

BB BB

HAHA HAHA

EcuaciónEcuación de de HendersonHenderson--HasselbachHasselbach

EcuaciónEcuación de de HendersonHenderson--HasselbachHasselbach pH pH –– pKpK = = loglog ———— pH pH –– pKpK = = loglog ————

IOIO

UU

IOIO

UU

Membrana Membrana

celularcelular

PARA ACIDOS DEBILES FARMACOLOGIA

Porcentaje de la Forma No Ionizada y Cleareance de Acidos y Bases Débiles en

Función del pH

pHpH--pKpK

Acido débil % No ionizadoAcido débil % No ionizado Base débil % No ionizadoBase débil % No ionizado

pHpH--pKpK


--22

9999 11

--22

9999 11

00

5050 5050

00

5050 5050

+2+2

11 9999

+2+2

11 9999

El El ClearenceClearence renalrenal eses incrementado incrementado concon lala ionizaciónionización El El ClearenceClearence renalrenal eses incrementado incrementado concon lala ionizaciónionización

LaLa manipulaciónmanipulación deldel pHpH apropiadamenteapropiadamente puedepuede facilitar facilitar lala eliminacióneliminación renal de renal de unun fármaco ácido o básicofármaco ácido o básico

REPARTO SEGÚN EL pH

los ácido débiles . La alcalinización de la orina produce efectos contrarios

plasma

) , hace que el ácido

La acidificación de la orina acelera la excreción de las bases débiles y retrasa la de los ácido débiles . La alcalinización de la orina produce efectos contrarios

El aumento del pH plasmático favorece el paso de los ácidos débiles del SNC al plasma

La administración de un inhibidor de la anhidrasa carbónica ( acetazolamida) , hace que el ácido acetilsalicilico se concentre en el SNC toxicidad

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Porcentaje de la Forma No Ionizada y Cleareance de Acidos y Bases Débiles en

Función del pH

pHpH--pKpK


pHpH--pKpK


--22

9999 11

--22

9999 11

00

5050 5050

00

5050 5050

+2+2

11 9999

+2+2

11 9999

El El ClearenceClearence renalrenal eses incrementado incrementado concon lala ionizaciónionización

La La manipulaciónmanipulación deldel pHpH apropiadamenteapropiadamente puedepuede facilitar facilitar lala eliminacióneliminación renal de renal de unun fármaco ácido o básicofármaco ácido o básico

El El ClearenceClearence renalrenal eses incrementado incrementado concon lala ionizaciónionización

La La manipulaciónmanipulación deldel pHpH apropiadamenteapropiadamente puedepuede facilitar facilitar lala eliminacióneliminación renal de renal de unun fármaco ácido o básicofármaco ácido o básico

Absorción

ProcesoProceso mediante mediante elel cualcual unun fármaco gana fármaco gana

entrada entrada

a a loslos fluidos fluidos corporalescorporales ((circulacióncirculación sistémicasistémica))

ProcesoProceso mediante mediante elel cualcual unun fármaco gana fármaco gana

entrada entrada

a a loslos fluidos fluidos corporalescorporales ((circulacióncirculación sistémicasistémica))

Factores determinantes en la Absorción de los Fármacos

• Solubilidad

Fármacos administrados en solución acuosa

se absorben más rápidamente que en solución oleosa,

suspenciones o formas sólidas

Disolución Para administración oral la disolución de la forma farmacéutica

es afectada por la solubilidad, tamaño de la partícula, forma

cristalina, velocidad de desintegración, pH gastrointestinal,

motilidad y contenido, de la disolución depende la velocidad y

magnitud de la absorción.


Factores que Modifican la Absorción de los Fármacos

• Concentración

• Flujo Sanguíneo

La absorción y el flujo sanguineo tienen relación directa con la

concentración

• Superficie Absorbente Determinante en la velocidad de absorción a > superficie > veloc. de

absorción ( mucosa alveolar o intestinal )


Curva de niveles plasmáticos

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Duración de acción Periodo de latencialatencia

---------------------------------------------------- Tiempo pico

Co

nce

ntr

acio

n

pla

smát

ica

Nivel pico

Concentración mínima efectiva

Cmax

tiempo

Farmacologia Hilda Jurupe

Biodisponibilidad (f)

• Se expresa como fracción del fármaco administrado

que gana acceso a la circulación sistémica en forma

activa

• Compara los niveles plasmáticos de un fármaco

administrado por una ruta diferente a la intravenosa

con los niveles plasmáticos del fármaco después de la

administración intravenosa


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TiempoTiempo TiempoTiempo

Con

cent

raci

ónC

once

ntra

ción

Pla

smát

ica

Con

cent

raci

ónC

once

ntra

ción

Pla

smát

ica

ABC ABC

intravenosaintravenosa

ABC ABC

intravenosaintravenosa

ABC ABC oraloral ABC ABC oraloral

BiodisponibilidadBiodisponibilidad == BiodisponibilidadBiodisponibilidad == ABC oralABC oral ABC ivABC iv

ABC oralABC oral ABC ivABC iv

x 100x 100 x 100x 100

InicioInicio InicioInicio

CALCULO de la BIODISPONIBILIDAD (f ) Factores que Influencian

la Biodisponibilidad

• Metabolismo de primer paso

• Solubilidad del fármaco

• Inestabilidad química

• Naturaleza de la formulación farmacéutica

Fármacos administrados por vía IV entran directamente a circulación sistémica y tiene acceso directo al resto del cuerpo

Hígado Hígado

I.VI.V

Fármacos administrados por vía oral son captados primero por la pared intestinal e por el hígado y pueden

ser extensamente metabolizados.

ORALL

Metabolismo de Primer paso

Resto del cuerpoResto del cuerpo

Farmacologia Hilda Jurupe

Distribución

• Pasaje de fármacos desde la circulación a los compartimentos corporales

Depende de :

Flujo sanguíneo

Del enlace del fármaco a proteínas plasmáticas

SOLO EL FARMACO LIBRE ES ACTIVO

Tamaño molecular

Solubilidad en lípidos

Distribución de Fármacos al SNC y al

LCR

• Se realiza a través de la BHE

• Sólo penetran las formas No ionizadas

• Las sustancias hidrosolubles de bajo peso molecular pasan por difusión (ejm. urea , alcohol ).

Redistribución o depósito de los

fármacos • Los principales depósitos son los tejidos

• Pueden combinarse con proteínas o grasa corporal y alcanzar > que concentración en el plasma

• Metales pesados: Hg, Bi, se depositan en riñón , hígado , bazo

• Digoxina se acumula en corazón , hígado y riñón

• Tetraciclinas se almacenan en huesos y dientes

• Tiopental se redistribuye al tejido graso

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Volumen de Distribución

• Compartimentos Corporales

Volumen total 42 L

1. Intracelular 28 L

2. Extracelular 14 L Intersticial 10 L

Plasmático 3-4 L

• La mayoría de los fármacos No se distribuyen

uniformemente a través del agua corporal total,

algunos están restringidos al líquido extracelular o al

compartimento plasmático


• Los fármacos pueden enlazarse a diferentes

componentes celulares (lípidos, proteínas, ácidos

nucleicos)

• El Vd no describe un volumen físico real

– Se denomina volumen aparente de distribución


• El Vd no describe un volumen físico real ( volumen aparente de

distribución

• Provee una indicación de la distribución fisiológica de

un fármaco

• Refleja la cantidad de fármaco en el espacio plasmático .

VD =VD = VD =VD = DosisDosis CC DosisDosis CC

Volumen corporal en que tendría que haberse disuelto el fármaco para alcanzar la misma concentración que en plasma Volumen corporal en que tendría que haberse disuelto el fármaco para alcanzar la misma concentración que en plasma

CC = = [plasmática] a tiempo Cero[plasmática] a tiempo Cero CC = = [plasmática] a tiempo Cero[plasmática] a tiempo Cero


• Utilidad Clínica para calcular la dosis requerida para que el fármaco alcance la

concentración deseada

• Vd = ( dosis x F biodisponibilidad / Cp )

para determinar la dosis de CARGA , requerida para alcanzar una determinada concentración en estado de equilibrio

• La dosis de carga puede ser necesaria para alcanzar rápidamente

concentraciones plasmáticas efectivas cuando el t1/2 es largo .

• DC= CSS x Vd

FARMACOLOGIA . Hilda Jurupe

29

VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCION

Porque :

Puede exceder cualquier volumen físico en el cuerpo

Principal determinante del Vd es la : Capacidad relativa de la unión del fármaco a las

proteínas tisulares respecto a las proteínas plasmáticas

Vd alto : mayor parte está en el extravascular ( imipramina, fluxetina )

Vd pequeño : retenido en compartimento vascular ( warfarina, )

Unión de Fármacos a las Proteínas

La mayoría de los fármacos se unen en forma reversible

a una o más proteínas: albúmina, orosomucoide (a 1

glicoproteina ácida)

1. Cambios en la Concentración de Proteínas:

Puede ocasionar interacciones que conducen

a toxicidad

2. Desplazamiento

23/03/2015

6

2. DESPLAZAMIENTO: Importante si un fármaco se liga altamente a las proteínas plasmáticas y es desplazado por otro ocurriendo un CAMBIO DE LA FRACCION LIBRE

PROTEINAPROTEINA FARMACO AFARMACO A PROTEINAPROTEINA -- FARMACO AFARMACO A

95% Ligado95% Ligado

FARMACO AFARMACO A

5% 5% LibreLibre

PROTEINA PROTEINA FARMACO AFARMACO A PROTEINA PROTEINA -- FARMACO AFARMACO A


FARMACO AFARMACO A

15% 15% LibreLibre

FARMACO BFARMACO B


Digoxina :Digoxina : [[plasmplasm. . efectivaefectiva] ] == 1 1 ngng/mL /mL ; ; [[plasmplasm. tóxica] . tóxica] == 2 2 ngng/mL/mL Digoxina :Digoxina : [[plasmplasm. . efectivaefectiva] ] == 1 1 ngng/mL /mL ; ; [[plasmplasm. tóxica] . tóxica] == 2 2 ngng/mL/mL

BIOTRANSFORMACIÓN

Consecuencias :

a) Metabolito pierde su actividad (ej. acetilcolina)

b) Metabolito mantiene su actividad (ejs. Diazepam oxacepam , alopurinol oxipurinol)

c) Aparición de actividad (ej. enalapril enalaprilato)

d) Aparición de un metabolito tóxico (ej. acetaminofen)

Conversión de medicamentos a Sustancias de fácil Eliminación Conversión de medicamentos a Sustancias de fácil Eliminación

Biotransformación

A) Reacciones de Fase I (no sintéticas)

Introducen un grupo de mayor reactividad química (ejm. Hidroxilo)

Ocurren principalmente en el hígado

a) Oxidaciones dependientes de citocromo P450 ( enzimas microsomales alojadas en el retículo endoplásmico liso )

b) Oxidaciones No Dependientes de cP450

c) Hidrólisis

d) Reducciones

B) Reacciones de Conjugación - Fase II (sintéticas)

Biotransformación Reacciones de Fase I (no sintéticas)

a) Oxidaciones dependientes de citocromo P450 (hemoproteinas ) incluyen hidroxilaciones y dealquilaciones que requieren O2 y NADPH-citocromo P450 (oxidasas de función mixta)

poseen cierta especifidad de sustrato y son reguladas por sustancias inductoras e inhibidoras

CitocromoCitocromo P450 (P450 (familiafamilia de isoformas de de isoformas de hemoproteinashemoproteinas enzimáticas) CYP : enzimáticas) CYP : OrigenOrigen humanohumano CitocromoCitocromo P450 (P450 (familiafamilia de isoformas de de isoformas de hemoproteinashemoproteinas enzimáticas) CYP : enzimáticas) CYP : OrigenOrigen humanohumano

Familia

CYP1CYP1

CYP2CYP2

CYP3CYP3

Familia

CYP1CYP1

CYP2CYP2

CYP3CYP3

IsoformaIsoforma

CYP1A2CYP1A2 3%3%

CYP2C9CYP2C9 1515--20 %20 %

CYP2D6CYP2D6 2525--30%30%

CYP3A4CYP3A4

IsoformaIsoforma

CYP1A2CYP1A2 3%3%

CYP2C9CYP2C9 1515--20 %20 %

CYP2D6CYP2D6 2525--30%30%

CYP3A4CYP3A4

SustratoSustrato FarmacológicoFarmacológico

Teofilina,Teofilina,cafeinacafeina

FenitoinaFenitoina WarfarinaWarfarina

IbuprofenoIbuprofeno

CodeinaCodeina MetoprololMetoprolol

MuchosMuchos sustratossustratos

((CiclosporinaCiclosporina))

SustratoSustrato FarmacológicoFarmacológico

Teofilina,Teofilina,cafeinacafeina

FenitoinaFenitoina WarfarinaWarfarina

IbuprofenoIbuprofeno

CodeinaCodeina MetoprololMetoprolol

MuchosMuchos sustratossustratos

((CiclosporinaCiclosporina))

InhibidorInhibidor

MacrólidosMacrólidos QuinolonasQuinolonas

HaloperidHaloperidolol QuinidinaQuinidina

CimetidinaCimetidina MacrólidosMacrólidos

AzolesAzoles Etanol (a)Etanol (a)

InhibidorInhibidor

MacrólidosMacrólidos QuinolonasQuinolonas

HaloperidHaloperidolol QuinidinaQuinidina

CimetidinaCimetidina MacrólidosMacrólidos

AzolesAzoles Etanol (a)Etanol (a)

InductorInductor

HcarbHcarb. . AromArom.. FlavonoidesFlavonoides

BarbituricosBarbituricos

No No inducibleinducible

CarbamacepinCarbamacepin FenobarbitalFenobarbital RifampicinaRifampicina Etanol (c)Etanol (c)

InductorInductor

HcarbHcarb. . AromArom.. FlavonoidesFlavonoides

BarbituricosBarbituricos

No No inducibleinducible

CarbamacepinCarbamacepin FenobarbitalFenobarbital RifampicinaRifampicina Etanol (c)Etanol (c)

55%

Biotransformación Reacciones de Fase I (no sintéticas)

b) Oxidaciones No Dependientes de: cP450

Enzimas no microsomales pueden oxidar fármacos : MAO, alcoholdeshidrogenasa

(adrenalina, etanol)

c) Hidrólisis : Involucra adición de una molécula de agua y ruptura de enlace

ester( acetilcolina

d) Reducciones : (menos común)

Compuestos con grupo nitro ( nitroimidazoles )

Biotransformación Reacciones de Conjugación - Fase II (sintéticas - anabólicas)

• Generalmente conduce a inactivación

• A menudo aumenta la polaridad

• Ocasionalmente puede activar

MorfinaMorfina

MinoxidilMinoxidil MinoxidilMinoxidil

ProcanamidaProcanamida ProcanamidaProcanamida

Morfina 6Morfina 6--GlucuronidoGlucuronido Morfina 6Morfina 6--GlucuronidoGlucuronido

Sulfato de Sulfato de MinoxidilMinoxidil Sulfato de Sulfato de MinoxidilMinoxidil

NN--AcetilprocainamidaAcetilprocainamida NN--AcetilprocainamidaAcetilprocainamida

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Biotransformación Reacciones de Conjugación - Fase II (sintéticas)

• Implica fijación, de porciones activadas en fase I o ya presentes en el fármaco está mediada por enzimasmediada por enzimas

• Más Importantes

a) Glucoronidación catalizada por la glucoronil- transferasa que ademas de

fármacos conjuga bilirrubina y corticoides suprarrenales ,la actividad está en el neonato hiperbilirrubinemia

b) Acetilación: Acetil-CoA (donador de acetilo) y metilación (S-adenosilmetionina

• Variaciones genotípicas

• Acetiladores lentos LES: hidralazina, procainamida, isoniazida

c) Sulfatación: Minoxidil

d) Conjugación con glutatión (GSH)

Eliminación

• Desaparición de la sangre o del cuerpo,

de la forma activa del fármaco

• Los fármacos pueden ser eliminados por :

Biotransformación Excreción (a metabolitos inactivos) ( Fármacos no metabolizados )

Terminación del efecto farmacológicoTerminación del efecto farmacológico


Eliminación

Para fármacos con metabolitos activos (ej. diazepam), la

eliminación del fármaco patrón no implica la terminación de

la acción

Algunos fármacos (pocos) se combinan en forma irreversible

con sus receptores (ej. fenoxibenzamina), su desaparición de

la corriente sanguínea no es equivalente a terminación de la

acción

Filtración Glomerular Pasivo Bajo peso molecular Fracción libre

Secreción tubular • transporte activo ( aniones y cationes) • Proporcional a la concentración • plasmática

•

Reabsorción tubular Difusión pasiva Transporte activo

Eliminación renal

Clearance (Cl)

• Volumen de sangre que es depurado del fármaco por unidad de tiempo

Características del Clerence

• Proceso aditivo (Clt = Clr + Clnr)

• Es constante para fármacos que se elimina por procesos de primer orden

(velocidad de eliminación = Ke x Cp)

Cinéticas de Eliminación

A) Velocidad de Eliminación de Primer

Orden

B) Velocidad de Eliminación de Orden

Cero

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Cinéticas de Eliminación Velocidad de Eliminación de Primer Orden

• La mayoría de fármacos se eliminan por cinética de primer

• La velocidad de eliminación es directamente proporcional a

• La mayoría de fármacos se eliminan por cinética de primer orden

• La velocidad de eliminación es directamente proporcional a la concentración plasmática

3 h3 h 3 h3 h 3 h3 h 3 h3 h 3 h3 h 3 h3 h 80 80 mgmg 80 80 mgmg 40 40 mgmg 40 40 mgmg 20 20 mgmg 20 20 mgmg 10 10 mgmg 10 10 mgmg

Se elimina una Se elimina una fracciónfracción constante por constante por unidadunidad de de tiempotiempo Se elimina una Se elimina una fracciónfracción constante por constante por unidadunidad de de tiempotiempo .. . .. . .. . .. .

TiempoTiempo necesarionecesario para eliminar para eliminar elel 50% de 50% de lala cantidadcantidad de de fármaco fármaco enen unun momento determinadomomento determinado

Constante de Constante de eliminacióneliminación ( ( 1/t 1/t ½)½)

TiempoTiempo necesarionecesario para eliminar para eliminar elel 50% de 50% de lala cantidadcantidad de de fármaco fármaco enen unun momento determinadomomento determinado

Constante de Constante de eliminacióneliminación ( ( 1/t 1/t ½)½)

t ½ =t ½ =

KKee = =

t ½ =t ½ =

KKee = =

Un

idad

es d

el F

árm

aco

Tiempo Tiempo

Un

idad

es d

el F

árm

aco

Primer orden

Orden Cero

Tiempo

Log

[p

] (

ug

/ml)

2 -------------------------------------

1

4-----------------------

6--------- 8-

- Co

1 2 3 4 5 6

Co = Conc. plasmática tiempo cero

Horas

t1/2 = ln2/Ke = 0.693/ Ke

Cinéticas de Eliminación Velocidad de eliminación de Orden Cero

• Pocos fármacos se eliminan por esta cinética.

• Puede presentarse con dosis terapéuticas altas (fenitoina), dosis tóxicas (salicilatos).

• Saturación de los mecanismos de eliminación

• Implica la eliminación de una cantidad constante del fármaco por unidad de tiempo.

• Es independiente de su concentración

• No hay un t ½ fijo

2 h2 h 2 h2 h 2 h2 h 2 h2 h 2 h2 h 2 h2 h 120 120 mgmg 120 120 mgmg 880mg0mg 880mg0mg 40 40 mgmg 40 40 mgmg 0 0 mgmg 0 0 mgmg

Excreción Renal

• Solo la fracción libre es filtrada por el glomérulo

VelocidadVelocidad de de

eliminacióneliminación

secreción secreción activaactiva

reabsorciónreabsorción FGRFGR = + –

Clearance (CL)

• En ausencia de secreción activa, reabsorción

y enlace a proteínas

CLr = FGR

• Si el fármaco está enlazado a proteina:

CLr = FGR x fracción libre


48

EXCRECIÓN NO RENAL

excretarse por bilis ( transporte activo )

ionizados ) es cuantitativamente menor

EXCRECIÓN NO RENAL Excreción biliar : Fármacos y sus metabolitos( conjugados )pueden excretarse por bilis ( transporte activo ) intestino Reabsorción intestinal heces circulación general excreción renal

La excreción por leche materna, sudor, lagrimas ,saliva difusión simple (fármacos ionizados ) es cuantitativamente menor

Pulmonar : líquidos volátiles y gases

Otras vías : piel , cabellos

mecanismos de absorcion y transporte de farmacos

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