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NEUROTOXICIDAD
Mecanismo de toxicidad de
ORGANOFOSFORADOS Y CARBAMATOS
- En 1950’s Schrader y Ghosh encuentran que ciertos compuestos organofosforados tienen actividad NEUROTÓ XICA.
El 1er gas insecticida organofosforado - AMITON - fue sintetiz ado por R. Ghoshy J.F. Newman en 1954. Se le calificó de muy buen insecticida.
- A partir de ahí se desarrollaron los conocidos agentes V .
- En Suecia el Dr. Tammelin, en la U.R.S.S. el Dr. Mirzayanov ( 1985) participan en programas para el desarrollo de agentes tóxicos.
La ultima sustancia tóxica descubierta fue el gas “VX”. Este compuesto, descubierto en 1958, se comenzó a producir en 1961, aunque su formula no se publicó hasta 1972.
- Es posible encontrar en el supermercado algunos pre parados fitosanitarias con compuestos organofosforados.
NeurotoxicidadNeurotoxicidad
Los agentes nerviosos son ésteres del ácidofosfórico, con los OH sustituidos por otrosradicales: Con enlace P-C fosfonato,
Con enlace P-N fosforamido,Con enlace P-S fosfotiolato,Con enlace P=S fosfotionato
NeurotoxicidadNeurotoxicidad
NeurotoxicidadNeurotoxicidad
1950 Ingleses descubren en Alemania neurótoxicos , los productos más peligrosos conocidos hasta la época.
1956 El ejercito estadounidense declara las armas bioquímicas como no ilegales y reserva el derecho de usarlas al ejercito.
1968 E.E.U.U. se plantea el uso de gases tóxicos para controlar manifestaciones o contra las Reivindicaciones civil es.
1974 E.E.U.U. ratifica definitivamente el protocolo de Ginebra propuesto en 1928.
1980 En Norteamérica comienza a tomar fuerza la idea de que los agentes tóxicos son los sustitutos de las armas nucleares.
1981 Los Estados Unidos reanudan la producción de gases tóxicos para la guerra suspendida desde 1969.
1989 Se celebra en París un congreso para fomentar lo tratado el Gineb ra.En el participan 149 países que son conscientes de la urgencia de prohibir las armas químicas. Estados Unidos se une a la condena pero presenta un programa para la producción de gases venenosos .
1993 Tras 9 meses de negociaciones el 14 de enero se fir ma en París el “ tratado de armas químicas” , definición, empleo y almacenamiento.
NeurotoxicidadNeurotoxicidad
- Alemania produjo y ensayó Tabun, Sarin y Soman en la 2ª G.M. - Después de terminar la 2ª Guerra Mundial , Reino Unido y USA fabricaron
Sarin y la U.R.S.S. decide fabricar Soman .- Los gases han sido empleados en muchos paises: Yem en, Vietnam, Irán,
Irak, etc.. - Egipto los usó contra los monárquicos yemenies, desde 1963 hasta 1967 .
- Irak emplea Tabun, Sarin y VX contra Irán ( 1979-88).
1991 Durante la guerra del golfo son usadas armas químic asasí como destruidas plantas (KHAMISIYAH) sospechosas de
producir productos tóxicos con fines destructivos.
1990-00 Se suceden ataques con armas químicascon fines terroristas. El grupo Aum Shinrikyo lanza Sarinen Matsumoto (94) y Sarin fue liberado en el metro deTokio (95) - 12 muertes y 6 000 afectados-
MICCH3=N=OIsocianato de
metilo
El MIC se empleaba como producto de partida para la síntesis del plaguicida , de tipo carbamato, CARBAR IL o SEVIN. El veneno respiratorio (MIC), proviene del fosgeno (oxicloruro de carbono, COCl 2), que es más tóxico.Éste y el fosfuro de aluminio tienen las mismas propiedades tóxicas.
Union Carbide
- En Bhopal (India), la trágica noche de 2-diciembre-1 984, el escape de isocianatode metilo (MIC) desde una factoría de la Union Carbide productora de SEVIN ,produjo varios 10 3 de +, la intoxicación de más 200.000 personas, unas 30 .000 catalogadas como inválidas permanentes, por lesione s en pulmones.
CarbarilSevin
NeurotoxicidadNeurotoxicidad
Insecticidas organofosforadosSon ésteres de fostato, con O sustituidos por S o p or otros radicales. (fosfotiolato, fosfotionato, fosfonato, fosforamido, etc) y tienen actividad biológica porque inhiben la acetilcolinesterasa.
NeurotoxicidadNeurotoxicidad
NeurotoxicidadNeurotoxicidad
Derivados delácido fosfórico
H3C O CH3
O P O
H3C F CH3DIFP
NeurotoxicidadNeurotoxicidad
Derivados del ácido fosforo-tiolo-tiónico
Hidrólisis y desactivación del Malation en diferentes sistemas biológicos
FONOFOS
NeurotoxicidadNeurotoxicidad CARBAMATOS:Derivados del ácido carbámico
Carbaril Dioxicarb Isolan
Inhibidores de laacetil-
colinesterasa
Aldicarb
SINAPSIS
NeurotransmisorExtremo delnervio receptor
Célula nerviosa
Dendritas
Terminaciones sinápticas
Cuerpo celular
Axón
Extremo delnervio transmisor
NeurotoxicidadNeurotoxicidad
Las neuronas se conectan mediante sinapsis y se comunican con neurotransmisores
NeurotoxicidadNeurotoxicidad
El potencial de acción se genera por la polarización y despolarización periódica de las membranas.
Los neurotransmisores abrenporos en las membranassinápticas , que permiten el pasode iones. Los cambios en laconcentración de ionesgeneran el potencial deMembrana o potencial de acción.
El potencial de acción se transmite de una neuronaa la siguiente a través de sinapsis . Así se transmite elimpulso nervioso.
Las sinapsis suelen establecerse entre un terminal de axón yuna dendrita u otro axón de otra neurona
Así se conectan las neuronas en el sistema nervioso .
Inhibiciónpreviene latransmisión
SINAPSIS COLINÉRGICA: El neurotransmisor acetilcolina y la enzima acetilcolinesterasa
permiten la transmisió n de los impulsos nerviosos
NeurotoxicidadNeurotoxicidad
Con la apertura y cierre de los canales iónicos se va cambiando el potencial de la membrana.La Acetil colina (Ach) abre canales y despolariza la membrana; la acetilcolinesterasa(AChE) permite que se repolarice de nuevo la membrana.
NeurotoxicidadNeurotoxicidad
Se une a su receptorAbre canales iónicosSe transmite el impulso nerviosoEs degradada por la enzima:
Neurotransmisor:
Acetilcolinesterasa
H 3+
ACETATO COLINA
Axón terminal
AcetilcolinaReceptor deAcetilcolina
Membrana post-sinápticaLos compuestos organo-fosforados inhiben laactividad enzimática de la ACETILCOLINESTERASAy paralizan la transmisión nerviosa colinérgica
ACETILCOLINA
Las esterasas son enzimas que hidrolizan ésteres
Tanto los plaguicidas organofosforados, como los carbamatos, tienen estructuras de ésteres.Los ésteres son hidrolizados por esterasas.
Enzima
Enzima
NeurotoxicidadNeurotoxicidad
La acetilcolinesterasa es una esterasaque sigue un mecanismo de acción
propio de las SER-proteasas
Tiene en el centro activo un resto de SER y cursa con un mecanismo de acción catalítica del tipo: Catálisis covalente, con la generación de un intermediario covalente transitorio.
3
Acetilcolinesterasa
ACETATO COLINA
ACETILCOLINA
NeurotoxicidadNeurotoxicidad
NeurotoxicidadNeurotoxicidad
SomanInhibición
Envejecimiento
LA INHIBICIÓN DE LA ACETILCOLINESTERASApor ORGANOFOSFORADOS es IRREVERSIBLEpor tanto sus efectos adversos no son fáciles evita r
Unida la Acetilcolina que se hidroliza Unido irreversiblemente el paration
Los organofosforadosforman un éster establecon el OH de la SER del centro activo de la Enzimay la reacción no prospera ; la enzima queda bloqueada e inactiva .Los carbamatos forman ésteres menos estables.
CENTRO ACTIVO DE LA ENZIMA CENTRO ACTIVO DE LA ENZIMALugaresteárico
Lugaraniónico
ENZIMA
NeurotoxicidadNeurotoxicidad RECUPERACIÓN DE LA ACETILCOLINESTERASATRATAMIENTO CON OXIMAS
REACTIVACIÓN de la acetilcolinesterasa con I- DE ALDOXIMA DE METILPIRIDINA (PAM ).El PAM tiene un ión amonio cuaternario que se une al lugar aniónico del centro activo de la E inhibida. El grupo hidroxilamina del PAM ataca al fosforilo de la E inhibida, liberando un complejo PAM-DFP y produciendo la regeneración de l a acetilcolinesterasa .
Enzima inhibida con paration
SER
La estructura de los aductos del paration o del DIPF con la aceticolinesterasa son covalentes y estables. El grupo hidroxilo del resto de SER en el centro activo de la E se encuentra fosforiladoirreversiblemente.
PAM
HAcetilcolinesterasareactivada
+
Enzima inhibida con DIFP
NeurotoxicidadNeurotoxicidad
Autoinyector de antídotos
La protección física es la mejor prevención.Para fallos en la protección física: trajes, guante s, botas y máscaras. Se ha diseñado la defensa individual: AUTO-ADMINISTRACIÓN DE ANTÍDOTOS
ATROPINA, benacticinaSon antagonistas de la Acetilcolina; la 1ª bloquea l os receptores muscarínicos.Estos tratamientos son válidos para dosis que alcan cen hasta algo más de la DL 50Para dosis más graves, además es necesaria respirac ión asistida.
PRETRATAMIENTO:PIRIDOSTIGMINA (Carbamato): Inhibidores reversibles de la Acetilcolinesterasa, previene la unión de los agentes nerviosos y sus ef ectos.En su presencia, la formación de ésteres estables e ntre la ENZIMA y los organofosforados será más lenta.
2 mg de Atropina y600 mg de Cl de pralidoxime
OXIMAS: PRALIDOXIMEReactivan a la acetilcolinesterasa que ha sido inhib ida por un agente nervioso. Es más eficaz en aquellos órganos donde abundan los receptores nicotínicos(uniones neuromusculares o placas motoras)
MONOOXIGENASASEl citocromo P450 transforma los xenobióticos en derivados más polares y a veces más tóxicos, el paraoxion es 9000 veces más tóxico que su precursor
Malation
MalaoxonINSECTOS
Cit P450
Paraoxon (x 9000)
NeurotoxicidadNeurotoxicidad
ESTERASASLas esterasas son enzimas hidrolíticas que descomponenésteres, lo que generalmente significa su desactivación.
Las dotaciones enzimáticas de los organismos son dif erentes y hacen que las HIDRÓLISIS de los organofosforados sean distintas.Esto explica las toxicidades diferenciales o especí ficas de acción de algunos compuestos sobre algunos organismos y no sobre otro s.
NeurotoxicidadNeurotoxicidad
Productos de hidrólisis
NeurotoxicidadNeurotoxicidad
Las esterasas hidrolizan los ésteres fosfato hasta derivados más inactivos.
Los organismos con actividades esterasas en suero pueden paliar mejor el impacto tóxico de los Insecticidas organofosforados o de los agentes nerviosos . Esto es lo que ocurre en mamíferos.
Aunque el efecto tóxico siempre dependerá de la dosi s del compuesto.
Los insectos no tienen estas actividades o las pose en de forma minoritaria y sí que tienen actividades enzimáticas O.F.M. Cit P450 , que transforman metabólicamente a los compuestos organofosforados en derivados, a veces, más tóxicos.
Además, la transmisión nerviosa en insectos es siem pre colinérgica , por lo que los insecticidas organofosforados paralizan inmediatamente todos sus sistemas.
Todos estos factores hacen que algunos insecticidas sean específicamente más activos contra los insectos . Los carbamatos tienen la ventaja de que inhiben la acetilcolinesterasa reversiblemente.