mayo 2010 · p. 35

INTRODUCCIÓN

La mastocitosis sistémica es una enferme-dad clonal de los progenitores mastocíticos de la médula ósea. La piel es el órgano que se afec-ta más frecuentemente, aunque también pue-den verse afectados otros como la médula ósea , el aparato digestivo y el sistema nervioso central.

El curso clínico de la enfermedad puede variar desde formas asintomáticas (indolentes) hasta formas muy agresivas, pudiendo ocurrir en cualquier etapa de la vida. La sintomatología va a depender del órgano infiltrado por los mastocitos, así como de la acción de otros me-diadores bioquímicos.

Describimos el caso de una paciente joven que fue ingresada para el estudio de posible tumor de origen desconocido con lesiones óseas sugerentes de metástasis, hallándose finalmente como causa de las mismas a una mastocitosis sitémica.

Anamnesis

Mujer de 36 años, con antecedentes perso-nales de intolerancia a la Codeína, fumadora de 20 cigarrillos/día, fibroadenoma mamario iz-quierdo intervenido hacía 14 años, dos cesá-reas, refería toma ocasional de ansiolíticos. Sin otros antecedentes epidemiológicos de interés.

Ingresó derivada desde consulta privada para estudio de imágenes vertebrales lumbares sugerentes de lesiones metastásicas. El estudio fue solicitado por la empresa en la que trabaja-ba tras sufrir un episodio de lumbalgia aguda.

La paciente fue estudiada antes de su in-greso en el Hospital, sin obtener un diagnóstico definido. La enferma se encontraba asintomáti-

ca y la anamnesis por órganos y aparatos era negativa.

Exploración física

La paciente se encontraba afebril y con tensión arterial de 110/70 mmHg. Tenía buen estado general, estaba consciente y orientada, eupneica, con exploración neurológica normal, puñopercusión de columna negativa y resto de la exploración normal, no encontrándose ade-nopatías periféricas, lesiones dérmicas ni visce-romegalias.

Pruebas Complementarias

Ante la sospecha de tumor metastático de origen desconocido se realizaron inicialmente las siguientes pruebas complementarias:

Hemograma, coagulación y citomorfología periférica que fueron normales.

El análisis bioquímico, orina de 24h, Bence-Jones, perfil tiroideo y proteinograma no pre-sentaban alteraciones. La VSG era de 5 mm y la PCR< 3 mg/L. Los marcadores tumorales (AFP, CEA, CA-125, CA-15.3, CA-19.9, BETA-HCG y Beta-2-microglobulina) se encontraban dentro de la normalidad.

Los estudios inmunológicos (ANA, Anti-DNA, Anti-MPO (p-ANCA), Anti-PR3 (c-ANCA) y Anti-ENAs) fueron normales o negativos, así como los hemocultivos, las serologías de virus, Brucella, Salmonella, Toxoplasma, Leishmania, Micoplasma, Legionella, Rickettsia, Clamidia, Yersinia y Lúes.

La radiografía de tórax y el ECG no mostra-ban alteraciones.

Mastocitosis sistémica: Una causa infrecuente de lesiones óseas

TRUJILLO PÉREZ, JOSÉ ANTONIO1; RAMÍREZ TORTOSA, CESAR LUIS2;

MANJÓN RODRÍGUEZ, Mª DOLORES3; MUÑOZ ALARCÓN, Mª CARMEN4; MOLINA MOLINA, FELIPE5

1Médico Adjunto de Medicina Interna. Complejo Hospitalario de Jáen; 2Médico adjunto del Servicio de Anatomía Patológica. Complejo Hospitalario de

Jaén; 34Médico Interno Residente Medicina Interna. Complejo Hospitalario de Jaén; 5Jefe de Servicio Medicina Interna. Complejo Hospitalario de Jaén

p. 36 · mayo 2010

El TAC toraco-abdomino-pélvico objetivó un aumento de la cavidad endometrial, así co-mo múltiples lesiones blásticas en cuerpos ver-tebrales dorsales, lumbares, sacro y ambas pa-las ilíacas compatibles con metástasis.

En la resonancia magnética de cráneo y columna, llamaba la atención una alteración parcheada en la intensidad de señal de la médu-la intraósea de los cuerpos vertebrales de la región cervical, dorsal y lumbar, con lesiones hipointensas en T1 y T2 a nivel de C6, D1 y D3 (Figura 1).

La serie ósea radiológica mostró múltiples lesiones de densidad blástica a nivel de cuerpos vertebrales y palas ilíacas.

Ante estos hallazgos se decidió completar el estudio con una gammagrafía ósea, que mos-traba múltiples focos de hipercaptación en to-da la columna, pelvis, parrilla costal izquierda, húmero izquierdo y fémur derecho sugerentes de afectación ósea metastásica masiva.

El estudio de extensión efectuado para des-pistaje de tumor primario (Mamografía, ecogra-fía mamaria, exploración ginecológica, RMN abdomen y ecografía tiroidea) no detectó nin-guna alteración significativa.

Durante su estancia hospitalaria, la pacien-te permaneció asintomática en todo momento y con buen estado general.

La primera impresión y las pruebas com-plementarias realizadas hasta éste momento nos seguían sugiriendo enfermedad metastási-ca ósea de tumor primario desconocido, pero el buen estado de la paciente nos inducía a consi-derar que se pudiera tratar de lesiones pseudo-tumorales secundarias a una enfermedad sisté-mica. Se planteó la necesidad de realizar una biopsia ósea y se contactó con el Servicio de Traumatología que realizó una biopsia abierta de pedículo derecho y tercio posterior de cuer-po vertebral junto con una biopsia percutánea de cresta ilíaca derecha.

Estudio Anatomopatológico

Se recibieron tres formaciones cilíndricas óseas con dimensiones comprendidas entre los 8 y 28 mm de longitud procedentes de cresta iliaca y pedículo-cuerpo de L4 (lado derecho)

que se procesaron según protocolo del Servi-cio de Anatomía Patológica incluyéndose una decalcificación progresiva mediante quelantes de calcio.

El estudio anatomopatológico reveló una médula ósea óptima para valoración (>5 espa-cios medulares) con presencia de trabéculas óseas donde no se observó el ribete osteoblás-tico y vasos con discreta colagenización perifé-rica e hiperplasia de la media. A nivel de medu-lar, la relación grasa/series hematopoyéticas (30/70) estaba conservada en relación a su edad, con presencia de las tres series donde destacaba una marcada hiperplasia de la serie granulocrítica sin parada madurativa. Sin em-bargo lo más llamativo fueron la presencia de abundantes agregados paratrabeculares (figura 2), con ocasionales perivasculares, cons-tituidos por células de hábito histiocitario, de citoplasma eosinofílico con núcleo alargado y cromatina laxa, sin evidencia de nucleolo y con presencia de hendiduras de su membrana nu-clear (figura 3) y gránulos positivos para Giemsa y azul de toluidina (figura 4). No se re-conocieron células con atipia citológica ni figu-ra de mitosis. Estas células fueron positivas para CD25, Triptasa y C-KIT (CD-117) (figura 5), no detectándose inmunoexpresión para CD1a, CD2, CD21, S-100, CD3, CD20, CD79a y Ki-67. A estas células le acompañaban numerosos eosi-nófilos, histiocitos, linfocitos pequeños madu-ros (CD3 y CD20), células plasmáticas y macró-fagos cargados de pigmento. El estudio me-diante técnicas de impregnación argéntica (reticulina) demostró una fibrosis reticulínica grado 3 asociada a fibrosis colagénica perino-dular (figura 6).

Diagnóstico final

Mastocitosis sistémica

Evolución

La paciente ha evolucionado favorable-mente, permaneciendo asintomática y encon-trándose actualmente solamente con trata-miento sintomático, con revisiones en la Uni-dad de Enfermedades Sistémicas del Servicio de Medicina Interna de nuestro hospital y en el Centro de Estudios para las Mastocitosis del

mayo 2010 · p. 37

Hospital Virgen del Valle de Toledo

Discusión

La mastocitosis sistémica es una enferme-dad infrecuente que es debida a una acumula-ción de mastocitos en la piel o diversos tejidos como la médula ósea, hueso, hígado, bazo o ganglios linfáticos. La infiltración de la médula ósea por mastocitos puede producir cambios en el hueso causantes de síntomas o manifes-taciones radiológicas como en el caso de nues-tra paciente.

La afectación ósea representa la localiza-ción extracutánea más frecuente (70% de los casos), pudiendo originar lesiones osteolíticas, osteoblásticas o ambas a la vez. El diagnóstico diferencial de estos hallazgos incluye una gran variedad de causas como metástasis óseas, mieloma múltiple, linfoma, enfermedad de Pa-get, mielofibrosis, osteoporosis quística, tala-semia o enfermedad de Gaucher, motivando un difícil diagnóstico cuando no existe sinto-matología cutánea acompañante.

El cuadro clínico puede variar desde una forma asintomática o indolente, siendo en oca-siones la osteoporosis el dato clínico más reve-lante, a una forma altamente agresiva con una supervivencia corta.

La patogenia se debe a la reacción, me-diante fibrosis y liberación de sustancias acti-vas, de los tejidos ocupados de mastocitos, que pueden actuar a nivel local o sistémico. La liberación de histamina por los mastocitos pue-de producir esclerosis y provocar lesiones os-teoblásticas, así como la liberación de heparina y prostaglandinas puede originar fenómenos de lisis.

En cuanto al diagnóstico existen una serie de criterios mayores y menores basados en hallazgos clínicos, histológicos, inmunohisto-químicos y de laboratorio, siendo obligada la realización de una biopsia de médula ósea.

Habitualmente la apariencia de los infiltra-dos de la médula ósea observados en la masto-citosis sistémica es diagnóstica. La mayoría de los mismos son focales aunque formas difusas pueden también encontrarse. En las lesiones focales su localización más frecuente es la pa-ratrabecular y perivascular y suelen estar for-

mados por mastocitos de hábito fusiforme, linfocitos y eosinófilos. En los estadios iniciales, los agregados son muy celulares mientras que a medida que progresa la enfermedad las lesio-nes sufren cambios fibróticos (principalmente por incremento en las fibras de reticulina) con descenso de la población neoplásica y con la obtención de aspirados medulares hipocelula-res que dificultan el diagnóstico en las exten-siones. La clave diagnóstica es la demostración de los mastocitos en los agregados medulares o en el infiltrado difuso. Para ello son siempre útiles las técnicas histoquímicas de bajo coste tipo Giemsa y Azul de toluidina que ponen de manifiesto los gránulos intracitoplasmáticos metacromáticos tan característicos de este ti-po de células. Sin embargo, en ocasiones, los mastocitos son agranulares y su morfología fusiforme/histiocitaria nos puede confundir con otros procesos de tipo inflamatorio granuloma-toso o de tipo neoplásico como la histiocitosis de células de Langerhans. En estos casos, y también como confirmación de las formas más evidentes, es conveniente recurrir al estudio inmunohistoquímico donde se puede compro-bar que los mastocitos son positivos a la tripta-sa, CD-117 (c-Kit) y CD25 y de forma más incons-tante al CD2.

Desde un punto de vista morfológico, la discriminación entre la mastocitosis y los esta-dos de hiperplasia medular de células cebadas resulta a veces muy difícil. La presencia de un infiltrado denso y focal de células fusiformes, a menudo hipogranuladas que exceda de 10 célu-las es suficiente para catalogar el cuadro como mastocitosis. En estos casos la inmunotinción con triptasa facilita enormemente el diagnósti-co.

En la mayoría de los pacientes con Masto-citosis Sistémica de inicio en edad adulta se detecta una mutación de c-kit (mutación en el codón 816: Asp-816 →Val:D816V). Esta muta-ción no sólo se observa en los mastocitos, sino que también puede detectarse en otras líneas celulares, incluyendo los monocitos y células B.

Actualmente no existe un tratamiento cu-rativo para ésta enfermedad, siendo funda-mental realizar revisiones periódicas y una vigi-lancia estrecha.

p. 38 · mayo 2010

En pacientes con lesiones óseas significati-vas se han empleado tratamientos con IFN-alfa-2b subcutáneo y prednisolona por vía oral. Es controvertido el uso de citostáticos y en la ac-tualidad se están utilizando algunos agentes derivados de la biología molecular.

En conclusión, pensamos que la Mastoci-tosis sistémica debe ser un diagnóstico a valo-rar en aquellos pacientes con afectación radio-lógica ósea sin un origen claro.

BIBLIOGRAFÍA 1. Molina-Garrido M.J., Mora A., Guillén-Ponce C., Guirado-Risueño M., Molina M.J., Molina M.A. et al . Mastocitosis sistémica: Revisión sistemá-

tica. An. Med. Interna (Madrid).2008; 25(3): 134-140. 2. Dean D. Metcalfe. Mast cell and mastocytosis. Blood, 2008; 112 (4):946-955. 3. Angulo J, de la Parte A, Gonzalez-Guerra E. Mastocitosis del adulto. Descripción de 9 casos clínicopatológicos. Actas Dermosifiliogr 2005;96

(4): 231-6. 4. Pusl T, Kenngott S, Bartl R, Baur A, Ludolph-Hauser D, Juengst D. A case of systemic mastocitosis associated with severe osteoporosis and

pathologic fractures. Eur J Int Med 2004; 15: 537-9. 5. Valent P, Akin C, Sperr WR, Horny HP, Arock M, Lechner et al. Diagnosis and treatment of systemic mastocytosis: State of the art. Br J Hae-

matol 2003; 122: 1-23. 6. Tiberio G., Berasategui J.I., Redondo M., Gorraiz B., Cascante L., García Bragado F.. Mastocitosis sistémica con afectación de piel versus

mastocitosis indolente. An. Med. Interna (Madrid).2001;18(9): 42-44. 7. Hans-Peter Horny and Peter Valent. Diagnosis of mastocytosis: general histopathological aspects, morphological criteria, and immunohisto-

chemical findings. Leukemia Research, 2001; 25:543-551. 8. Sánchez Montero MB, Vaquero Roncero LM, Arias Paciencia M. Mastocitosis ósea. Aproximación al diagnóstico. An Med Interna 2000;17

(5):267-73. Golkar L, Bernhard JD. Mastocytosis. Lancet 1997; 349: 1375-85.

López-Gómez M, Mediavilla García J, Omar M. Afectación ósea en la mastocitosis sistémica: a propósito de tres casos. Anales de Medicina Interna 1991; 8 (8):395-397.

Figura 1. Rx simple de abdomen. Se objetivan lesiones osteoblásticas parcheadas en cuerpos vertebrales D12,L1, L2, L4 y L5, en alas sacras y palas ilíacas.

Figura 2. T1 sagital de columna com-pleta. Se visualizan lesiones hipointen-sas en cuerpos vertebrales de forma parcheada en vertebras de todos los segmen-tos.

TRABÉCULA ÓSEA

Figura 3. H&E.10x. Agregado para trabe-cular constituido por histiocitos con pigmento (anillo periférico), eosinófilos, linfocitos maduros y células de hábito histiocitario simulando un granuloma

^

*

^

Figura 4.- H&E. 40x. Lesión medular constituida por macrófagos con pig-mento (*), eosinófilos (^), linfocitos y células de núcleo hendido con cito-plasma hipgranulado (Flecha).

Figura 5.- Giemsa. 40x. Presencia de gránulos de color azul-violeta en las células de hábito histiocitario (Flechas).

Figura 6. Tinción Inmunohistoquímica con CD-117 (C-KIT). 4x. En color marrón las células positivas. Nótese la distribu-ción para trabecular. Insert (20x). Tin-ción de membrana y de golgi

Figura 7.- 20x. Técnica de Reticulina. Intenso refuerzo del patrón reticulínico (grado 3 de fibrosis). Insert (Tricrómico de Masson)(10x). En verde los depósi-tos de colágeno.