MARCADORES TUMORALES GINECOLÓGICOS

MIGUEL ÁNGEL PUGA TEJADA

CÁTEDRA DE GINECOLOGÍA TEÓRICADR. JOSÉ GENARO RAMÍREZ

PROFESOR PRINCIPAL

GUAYAQUIL, 21 DE NOVIEMBRE DEL 2.011

Definición

TODA SUSTANCIA PRODUCIDA BIEN POR CÉLULAS TUMORALES, NO TUMORALES O ALGÚN “HUÉSPED”, CUYA PRESENCIA PUEDE SER DETECTADA IN SITU, EN EL SUERO U OTROS LÍQUIDOS BIOLÓGICOS, Y QUE ES SUSCEPTIBLE DE UTILIZARSE EN EL DIAGNÓSTICO PRECOZ, PRONÓSTICO, DIAGNÓSTICO PRECOZ DE RECIDIVAS O CONTROL EVOLUTIVO DE DICHA NEOPLASIA.

Clasificación

ESPECÍFICOS

DE UNA ESTIRP

E NEOPLÁ

SICA

MARCADORES TUMORALES

ESPECÍFICOS

DE NEOPLASIAS EN GENERA

L

INESPECÍFICOS

DE CUALQU

IER PATOLO

GÍA

DERIVADOS DE

ONCOGENES

A B C

MARCADORES

LIBRES O SEROLÓGIC

OS

MARCADORES

FIJOS O TISULARES

(ONCOPROTEINAS)

2

NEOPLÁSICO

DERIVADOS O

AUTÓCRINOS

4

NEOPLÁSICO

ASOCIADOS O

PARÁCRINOS

5FRAGMENTACIÓN

SRE

INMUNOMARCADORES

3

ONCOGENES

1

Especificidad y sensibilidad

El marcador ideal es aquel que es muy específico para una estirpe neoplásico histológica en particular, muy sensible a los estadíos iniciales de un grupo neoplásico, y que resulta financieramente viable para la economía del paciente. Este marcador tumoral desafortunadamente no existe.

Los verdaderos positivos son todos los cuadros compatibles con neoplasia ginecológica. Aquellos eventos fisiológicos en donde se excretan los marcadores tumorales, por vía renal o hepática, al verse alterados por enfermedades de dichos órganos, son los responsables de los principales falsos positivos. Cuando existe ausencia de enfermedad neoplásica ginecológica, se espera que

ONCOGENES

MARCADORES FIJOS O

TISULARES (ONCOPROTEÍN

AS)

MARCADORES LIBRES

AUTÓCRINOS O NEOPLÁSICO DERIVADOS

MARCADORES LIBRES PARÁCRINOS O NEOPLÁSICO ASOCIADOS

enfermedades neoplásicas no ginecológicas, enfermedades ginecológicas no neoplásicas, o bien enfermedades no ginecológicas ni neoplá-

sicas alteren los niveles séricos de los marcadores: los verdaderos negativos; a menos que lo logren: otros falsos positivos. Finalmente, los estadíos iniciales de neoplasias ginecológicas son poco sensibles: son los falsos negativos.

Utilidades clínicas

Los marcadores tumorales poseen las siguientes aplicaciones:

Diagnóstico precoz.- son aquellos marcadores que se elevan en estadíos iniciales de la enfermedad.

Monitor terapéutico.- son aquellos marcadores que disminuyen ante el tratamiento médico o quirúrgico proporcionalmente.

Diagnóstico de recidivas.- son aquellos marcadores que se elevan ante la aparición de una recidiva.

Indicador pronóstico.- son aquellos marcadores que solo disminuyen si el paciente tiene expectativa de vida prolongada.

Bioquímica de los marcadores tumorales

Gonadotropina coriónica humana placentaria [HCG-Bp]

CLASIFICACIÓN: GLICOPROTEÍNA: SUBUNIDAD ALFA 15KD, 92AASUBUNIDAD BETA 22KD, 145AA (CORE)

SINTETIZADO POR: CÉLULAS SINCITIOTROFOBLÁSTICAS DE LA PLACENTA, MAMA, G. PITUITARIA, PRÓSTATA, TESTÍCULO, M. ESQUELÉTICO, ÚTERO, CÓLON, RIÑÓN, TIROIDES, VEJIGA.

ACCIÓN FISIOLÓGICA PRESERVACIÓN LA FUNCIÓN DEL CUERPO LÚTEO DURANTE LAS FASES INICIALES DEL EMBARAZO

ACCIÓN PATOLÓGICA INHIBICIÓN DE LA APOPTOSIS VALORES SÉRICOS: 5 mUI/ml SEMIVIDA: 36-48 HORAS IDENTIFICACIÓN: INMUNOENZIMOANÁLISIS VERDADERO POSITIVO: CORIOCARCINOMA, CA OVARIO, CA ÚTERO. FALSOS POSITIVOS: CA TESTICULAR, CA MEDIASTÍNICO, MOLA HIDATIFORME, MOLA

INVASIVA, EMBARAZO, FÁRMACOS. VÍA DE ELIMINACIÓN: RENAL

SEGÚN SU ORÍGENESANTÍGENOS ONCO-PLACENTARIOS

GLUCO-PROTEÍNASGCHh

ENZIMASFOSFATASA ALCALINA PLACENTARIA,

ANTÍGENOS ONCOFETALESGLUCO-PROTEÍNAS

ALFA FETO PROTEÍNA Y CEA

ANTÍGENOS PRODUCIDOS POR TEJIDOS MADUROSGLUCO-PROTEÍNASOVARIO: CA-125

CA-19.9 Y CA-50HAM

ÚTERO: SCCA 1 Y 2

MAMA: CA 15.3, CA 549, MCA, CA 72.4

ONCOGÉNICASCITOQUERATINA, TPA, TPS, CYFRA 21.1

Los niveles de HCG-Bp en el embarazo aumentan hasta la semana 12 en 105 IU/mL. Normalmente retornan a la normalidad paulatinamente hacia la fecha del parto: 5IU/mL. Niveles de 106IU/mL o superiores son diagnóstico de coriocarcinoma o bien mola invasiva, por cuanto superan la campana esperada por el embarazo como evento fisiológico enmascarador. Otras alternativas son las nefropatías, que pueden elevar los niveles de dicho marcador.Por cada 106UI/mL eliminados en 24 horas, existen 1011 células neoplásicas. En ausencia de embarazo basta con este nivel, mientras que de coexistir con la gestación deberá sumársele 105UI/mL. El tratamiento clínico es quimioterapia a base de metrotexate. Como buen indicador pronóstico la HCG-Bp disminuirá a la 3ra semana de administrarse 1mg/Kg de metrotexate semanal. De no hacerlo, se indica un aumento en la dosis a 1.5 mg/kg.

Fosfatasa alcalina placentaria [PLAP]

CLASIFICACIÓN: ISOENZIMA TERMOESTABLE DE LA FOSFATASA ALCALINA VALORES SÉRICOS: >100U/L PRODUCIDA POR: PLACENTA, CÉLULAS EPITELIALES. VERDADERO POSITIVO: TUMORES OVÁRICOS SEROSOS Y MUCINOSOS FALSOS POSITIVOS: SEMINOMA, DISGERMINOMA, TABAQUISMO UTILIDAD INDICADOR PRONÓSTICO

Alfa feto proteina

CLASIFICACIÓN: GLICOPROTEÍNA DE 69KD Y 4% DE CARBOHIDRATOS SINTETIZADO POR: EN EL SACO VITELINO E HÍGADO FETAL (4 QII-I3), HÍGADO ADULTO EN

MENORES CANTIDADES. ACCIÓN FISIOLÓGICA TRASPORTE DE SUSTANCIAS PLASMÁTICAS: ÁCIDOS GRASOS NO

ESTERIFICADOS, IONES ZINC O COBRE VALORES SÉRICOS: 10 NG/ML (GESTACIÓN: 4MG/ML EN LA 16TA SEMANA) SEMIVIDA: 3-6 DÍAS IDENTIFICACIÓN: INMUNOENZIMOANÁLISIS VERDADERO POSITIVO: TUMORES GERMINALES DE OVARIO FALSOS POSITIVOS: HEPATOPATÍA CRÓNICA: CIRROSIS, HEPATÍTIS AGUDA, CRÓNICA;

NEOPLASIAS GASTROINTESTINALES VÍA DE ELIMINACIÓN: HEPÁTICA APLICACIÓN DIAGNÓSTICO PRECOZ E INDICADOR PRONÓSTICO

Comparación entre Alfa feto proteína y HCG-B

NEOPLASIA HCG-B AFP TUMOR DEL SENO ENDODÉRMICO - + TERATOMA INMADURO - +/- TUMOR MIXTO DE C. GERMINALES +/- +/- CORIOCARCINOMA + - NEOPLASIA EMBRIONARIA + -

Antígeno carcinoembrionario [CAE]

CLASIFICACIÓN: GLICOPROTEÍNA DE 200KD (INMUNOGLOBULINA) SINTETIZADO POR: EMBRIÓN, ÁPICE ENTEROCÍTICO (19q13.2) ACCIÓN FISIOLÓGICA: DESCONOCIDA: ADHESIÓN CELULAR, INMUNIDAD INNATA. VALORES SÉRICOS: 5NG/ML SEMIVIDA: 10 DÍAS VERDADERO POSITIVO: TUMORES EPITELIALES DE OVARIO: CISTADENOCARCINOMA

MUCINOSO Y SEROSO PRINCIPALMENTE. ADENOCARCINOMA DE CERVIX UTERINO Y CARCINOMA DE MAMA.

FALSOS POSITIVOS: CARCINOMATOSIS MENÍNGEA, HIPERPLASIA ATÍPICA ENDOMETRIAL (99% ESPECÍFICO) NEOPLASIAS GASTROINTESTINALES (5-10NG/ML) , PANCREÁTICO, HIPOTIROIDISMO, NEUMONÍA, TABAQUISMO (5-10NG/ML)

VÍA DE ELIMINACIÓN: HEPÁTICA UTILIDAD: DIAGNÓSTICO DE RECIDIVAS, MONITOR TERAPÉUTICO, INDICADOR

PRONÓSTICO

Antígeno carbohidrato 125 [CA 125]

CLASIFICACIÓN: GLICOPROTEÍNA DE 200KD SINTETIZADO POR: CONDUCTOS DE MULLER (TROMPAS DE FALOPIO, ENDOCERVIX Y

FONDO VAGINAL) Y MESOTELIOS (PLEURA, PERICARDIO, PERITONEO). SE EXPRESA EN EPITELIO CELÓMICO DURANTE EL DESARROLLO FETAL.

VALORES SÉRICOS: <35-40 U/ML (65U/ML=+ ESPECIFICIDAD) IDENTIFICACIÓN: ANTICUERPO OC 125 VERDADERO POSITIVO: CARCINOMA OVÁRICO SEROSO Y MUCINOSO PRINCIPALMENTE,

ADENOCARCINOMA DE CERVIX UTERINO, CARCINOMA DE MAMA. FALSOS POSITIVOS: QUISTES OVÁRICOS. ENDOMETRIOSIS, NEOPLASIAS

GASTROINTESINALES, CARCINOMA BROQUIALPERITONITIS, DERRAMES PLEURALES, PERICÁRDICOS Y ASCÍTICOS, EMBARAZO (1ER TRIMESTRE)

VÍA DE ELIMINACIÓN: HEPÁTICA UTILIDAD DIAGNÓSTICO DE RECIDIVAS EN UN 90%.

PRINCIPAL MARCADOR COMO MONITOR TERAPÉUTICO DE CA OVÁRICO SEROSO

Antígeno carbohidrato 19.9 [CA 19.9]

CLASIFICACIÓN: GLUCOLÍPIDO DE 10KD VALORES SÉRICOS: <37 U/ML (<17U/ML PARA EL CA-50) ACCIÓN FISIOLÓGICA: MOLÉCULA DE ADHESIÓN IDENTIFICADO POR: RADIOINMUNOENSAYO VERDADERO POSITIVO: CARCINOMA MUCINOSO OVÁRICO O INDIFERENCIADO (>1000U/ML),

TUMOR MÜLLERIANO FALSOS POSITIVOS: CARCINOMA GÁSTRICO, BRONCOPULMONAR, HEPATOPATÍAS,

PANCREATITIS. VÍA DE ELIMINACIÓN: HEPÁTICA UTILIDAD MONITOR TERAPÉUTICO

ENDOMETRIOSIS NIVELES DE CA 125

AUSENTE 8-22 U/ML

MÍNIMA 14-31 U/ML

MODERADA 31-95 U/ML

UTILIDADSENSIBILIDAD NEGATIVA, SOLO DETECTA:50% DEL ESTADÍO I60% DEL ESTADÍO IISE UTILIZA COMO MONITOR DIAGNÓSTICO: SU PERSISTENCIA POSQUIMIOTERAPIA ES CARACTERÍSTICA DE RECIVIDAS

DIAGNÓSTICO LO CORROBORA

HC DE CA MAMA, CA ENDOMETRIAL, OVARIOAPP DE EXPOSICIÓN LABORAL AL ASBESTOMASA OVÁRICA POSTMENOPÁUSICA PALPABLEULTRASONIDO ABDOMINOPÉLVICO

Hormona antimülleriana [HAM] ó Factor inhibidor mülleriano [FIM]

CLASIFICACIÓN: GLICOPROTEÍNA DE 72 KD SINTETIZADO POR: CÉLULAS DE LA GRANULOSA DE FOLÍCULOS SECUNDARIOS, ANTRALES

Y PREANTRALES DE 4-6MM, EXPRESADA GRACIAS AL GEN HAM EN CROMOSOMA 19p13.3.

ACCIÓN FISIOLÓGICA SUSTANCIA INHIBIDORA DE LOS CONDUCTOS DE MÜLLER.MODULADOR PERMISIVO DE LA FOLICULOGÉNESIS Y ESTEROIDOGÉNESIS OVÁRICA.

ACCIÓN PATOLÓGICA INHIBICIÓN EXCESIVA DEL RECLUTAMIENTO DE FOLÍCULOS PRIMORDIALES.

VALORES SÉRICOS: 4,7 ng/ml (EN VARONES, Y EN MUJERES HASTA ANTES DE LA PUBERTAD)2,4 +/- 1.1 ng/mL EN MUJERES OVULATORIAS

VERDADERO POSITIVO: TUMORES OVÁRICOS DE LA GRANULOSA FALSO POSITIVO SINDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO APLICACIÓN: DIAGNÓSTICO PRECOZ ACOMPAÑADO DE APF, MONITOR

TERAPÉUTICO

Antígeno asociado a carcinoma escamoso [SCCA]

CLASIFICACIÓN: INHIBIDORES DE LAS SERINPROTEASAS: FRACCIÓN MÁS NEUTRA DEL ANTÍGENO TA-4.DOS ISOFORMAS: SCCA-1 Y SCCA-2

VALORES SÉRICOS: <2NG/ML SECRETADO POR: EPITELIOS ESCAMOSOS NORMALES: CÉRVIX, VAGINA Y VULVA. VERDADERO POSITIVO: CA EPIDERMOIDE DE CUELLO UTERINO FALSOS POSITIVOS: CARCINOMA DE PÁNCREAS

INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICAVÍA DE ELIMINACIÓN: RENAL UTILIDAD PRONÓSTICO: NIVELES SON PROPORCIONALES A LA PRESENCIA DE

METÁSTASIS

Antígeno carbohidrato 72.4 [CA72.4]

CLASIFICACIÓN: GLICOPROTEÍNA (MUCINA) VALORES SÉRICOS: 6 U/ml SECRETADO POR: CÉLULAS EPITELIALES IDENTIFICADO POR: ANTICUERPOS MONOCLONALES CC49 Y B72.3 VERDADERO POSITIVO: TUMORES MAMARIOS Y OVÁRICOS MUCINOSOS FALSOS POSITIVOS: QUISTES OVÁRICOS. TUMORES GASTROINTESTINALES Y PULMONARESVÍA DE ELIMINACIÓN: HEPÁTICO RENAL UTILIDAD MONITOR TERAPÉUTICO

ES MÁS SENSIBLE AL CAE Y CA-19.9; POR ENDE SE SUGIERE SU EMPLEO EN CONJUNTO.

Oncogenes

• Definición: genes causantes del cáncer, derivan de protooncogenes, genes celulares que promueven el crecimiento y diferenciación normales.

• Origen: Son alteraciones (mutaciones) de los proto-oncogenes, que llevan a un crecimiento y multiplicación descontroladas.

• Protooncogenes.- Misma secuencia de bases que un oncogen, pero permanece silente, sin alcanzar su expresión fenotípica. Forman parte de la carga genética de las células normales y codifican para la síntesis de moléculas polipeptídicas, muchas de las cuales se comportan como factores de crecimiento, o sea, que determinan un estado mitogénico.

HER-2/neu

GLICOPROTEÍNA TRANSMEMBRANA DE 185 KD. SINTETIZADA POR EL ONCOGEN DEL MISMO NOMBRE. (CROMOSOMA 17) EN PLASMA: 100 KD = 15uL/mL FUNCIÓN FISIOLÓGICA: PROLIFERACIÓN EPITELIAL VERDADEROS POSITIVOS: Ca de mama ductal (70%) y Ca invasivo (20%) FALSOS POSITIVOS: hepatopatía y Ca de estómago.

LA CITOQUERATINA

INDUCE LA FORMACIÓN DE

NIVELES NORMALES

VERDADEROS POSITIVOS

FALSOS POSITIVOS

8, 18 Y 19 àANTÍGENO

POLIPEPTÍDICO TISULAR (TPA)

80 U/ml

CÁNCER DE MAMA Y OVARIO

HEPATOPATÍASCA PULMÓN18 Y 19 à

ANTÍGENO POLIPEPTÍDICO

ESPECÍFICO (TPS)

100 U/ml

19 à CYFRA-21.1 3,3 ng/ml

p-53

CLASIFICACIÓN: FOSFOPROTEÍNA DE 53 KD SINTETIZADA: PRINCIPALMENTE EN EL NÚCLEO CELULAR (UNILOCULAR)

PATOLÓGICAMENTE EN NUCLEO Y CITOPLASMA (BILOCULAR). EL GEN SE UBICA EN EL BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 17.

ACCIÓN FISIOLÓGICA: SUPRESOR DE ONCOGENES IDENTIFICADO POR: INMUNOHISTOQUÍMICA VERDADERO POSITIVO:

CARCINOMA DE MAMA

FALSOS POSITIVOS: CARCINOMA DE CÓLON Y PULMÓN UTILIDAD EN PACIENTES CON GANGLIOS AXILARES NEGATIVOS SE

OBSERVÓ UNA SOBREEXPRESIÓN DE p53 MUTADA CON ALTO ÍNDICE DE PROLIFERACIÓN Y RECURRENCIA TEMPRANA

Mucinas en cáncer de mama

CLASIFICACIÓN: GLICOPROTEÍNAS (MUCINAS) CONSIDERADOS MARCADORES DERIVADOS U ONCOPROTEÍNAS SÉRICAS

VALORES SÉRICOS: CA 15.3 35 U/MLCA 549 13 U/MLMCA 13 U/ML

IDENTIFICADO POR: ANTICUERPOS MONOCLONALESVERDADERO POSITIVO:

CARCINOMA DE MAMA

FALSOS POSITIVOS: HEPATOPATÍAS Y NEFROPATÍAS VÍA DE ELIMINACIÓN: HEPÁTICA RENAL UTILIDAD DIAGNÓSTICO PRECOZ DE RECIDIVAS AL ASOCIARSE CON CEA.

MONITORIZACIÓN TERAPÉUTICA.

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