marcadores inmunológicos en el diagnóstico y prevención de
TRANSCRIPT
Marcadores inmunológicos en el
diagnóstico y prevención
de la Diabetes Autoinmune tipo 1A
Bioq. Eduardo L. Paesani
Esp. en Química Clínica
DIABETES: clasificación
Diabetes tipo 1 - Inmunomediada
- Idiopática
Diabetes tipo 2 - Insulinorresistencia
Otros tipos específicos
de Diabetes
- Defectos genéticos
- Enf. Páncreas exócr.
- Endocrinopatías
- Inducida por drogas
Diabetes Gestacional - Intolerancia
durante el embarazo
• PROCESO ÓRGANO ESPECÍFICO
• DESTRUCCIÓN DE CÉLULAS BETA
• PRESENCIA DE AUTOANTICUERPOS
• PRODUCTOS DE CÉLULAS T AUTO REACTIVAS
• ALTERACIONES ANATÓMICAS Y FUNCIONALES
DEL PÁNCREAS
DIABETES MELLITUS TIPO 1 A
HISTORIA NATURAL DE LA DMT1
FASES DE LA DESTRUCCIÓN DE CÉLULAS BETA
1) SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA
2) POSITIVIDAD EN AUTOANTICUERPOS
3) RESPUESTA ANORMAL DE INSULINA EN IVGTT
4) INTOLERANCIA A LA GLUCOSA EN OGTT
5) DIABETES CLÍNICA
SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA
Genes dentro del CMH
Alelos de HLA DR3 y/o DR4: ND 40%
DM 95%
DR4: DQB1*0302 Alto riesgo
DQB1*0301 Riesgo moderado
DQB - posición 57 - val, ser, ala DMT1
- asp Asoc. Negativa
Genes fuera del CMH:
Polimorfismo del gen de la Insulina
Diabetes autoinmune latente en adultos
LADA
• DMT1 LENTAMENTE PROGRESIVA CON FENOTIPO DE DMT2
• MAYORES DE 30 AÑOS
• POSITIVIDAD PARA AL MENOS UN ANTICUERPO ANTI ISLOTE
• NO REQUIEREN TRATAMIENTO CON INSULINA EN LOS PRIMEROS 6 MESES
• GENÉTICA INTERMEDIA ENTRE DMT1 Y DMT2
Cascada de eventos inmunes de
la DMT1
PROT. ANTIG.
FACTORES
C.P.A
LTh
Células beta
Conjunción de factores
que aumentan daño celular
LTcAc
INSULITIS
C’
APCLTc
LTh
IL-1
Celulas Beta
Ags
Autoanticuerpos anti islote como
marcadores de diabetes autoinmune
1970- ICA© - ICSA(s)
1980- IAA
Receptor de Insulina
64 KDa
Carboxipeptidasa H
1990- GAD
51 KDa
Aromatic aa decarboxilasa
30 KDa (quimiotripsina)
DNA Topoisomerasa II
Glima 38
Glut 2
Glicolípidos
GM2-1 gangliósidos de islote
IA-2
IA-2Beta
ICA 69
38KDa específico de islote
Proinsulina
52 KDa insulinoma
Autoanticuerpos utilizados como
marcadores de autoinmunidad en DMT1a
• ICA anti citoplasma de célula de islote
• GADA anti decarboxilasa del A. Glutamico
• IA-2As (ICA-512 y IA-2c)
• IAA anti insulina
• ZnT8
ICAs
• Método: IFI
• Policlonales ( células a,b,g,d)
• Reconocen: sialoglicoconj., GAD y IA-2
• Marcadores de autoinmunidad, no de etiología
• 70% caucásicos - 4/10 africanos
• Declinan después del dx
• DMT2 ICA + = LADA
• Ausentes en DMT2 pediátrica
IAAs
• 1º Antígeno específico contra la célula Beta
• Reacción cruzada con Ac. Anti Insulina
exógena
• DR4
• * 90% < 5 años
* 71% 5 -10 años
* 50% 10-15 años
• aparecen en otras enfermedades autoinmunes (Graves, Hashimoto,Addison ,etc)
GADAs
• No específicos de células Beta ni de islotes
• Correlacionan positivamente con la edad
• más positivos en LADA
• Asociados a DQ Beta 1*0201
IA-2As
• IA-2 familia de protein-tirosin-fosfatasa
• No específico de células Beta
• Ensayos: molécula entera ó fracciones
( IA-2c e ICA 512)
• marcadores de riesgo a corto plazo
(aparecen después de GADA)
Transportador de Zn específico de la
membrana del gránulo secretor de Insulina de
la Célula β (ZnT8)
ZnT8
• Transporta Zn del citosol al gránulo
• Se requiere para cristalización y liberación de
insulina
• Alta concentración del ARNm en islote
• Autoantígeno en DMT1
• Un polimorfismo (tript 325 – Arg) de su gen
incrementa el riesgo de DMT2
• Influye en almacenamiento de insulina y homeostasis
de glucosa in vivo
El Ac ZnT8 está asociado a DMT1 juvenil y es también marcador de LADA
Presente en adultos < 50 años y raro en > 60 años
Identificó un 1,4% adicional de pacientes previamente clasificados como no autoinmunes
El uso de GADA, IA-2 y ZnT8 en combinación permitiría estratificar por fenotipo clínico
Autoanticuerpos:aplicación clínica
• Distinguir DMT1 de DMT2 en niños
• Identificar adultos con DMT2 con AA y
progresan a insulinodependencia
• Screening de no diabéticos donantes de
páncreas o riñón
• Screening de DMG con riesgo de progresar
a DMT1
Sensibilidad de autoanticuerpos
• ICA 67,0 %
• IAA 36.7 %
• GADA 74.6 %
• ICA 512 63.4 %
Especificidad: 100%
Sensibilidad combinada de autoanticuerpos
ICA-512
GADA
ICA
IAA
GADA
ICA-512
GADA
IAA
87.3 % 89.8 % 91.1 %
GADA+IA2A+IAA+ZnT8A= 98,2% de detección de autoinmunidad
Combinación de autoAc en pacientes con LADA
A mayor número de anticuerpos:
Severidad de la insulinodeficienciaCaracterísticas de DMT1:
Edad de presentaciónGlucemia y HbA1cPrevalencia de ATPOIMC
Prevención de DMT1
- Hacer screening en dos ocasiones: - antes de los 5 años
- después de la pubertad
- con fines predictivos la selección de marcadores debe
tener en cuenta el grupo etáreo
- una combinación de dos ó tres marcadores permite estudios
de predicción ejecutables en nuestro medio
- la ausencia de autoanticuerpos no excluye DMT1
- Es potencialmente valorable predecir la DMT1 porque:
1) el tratamiento temprano preserva la célula beta
2) prevee la cetoacidosis
PREDI-C-DIABPredicción de Diabetes tipo 1 en Argentina
OBJETIVOS:Identificar individuos con alto riesgo de desarrollar DMT1 mediante la determinación de marcadores genéticos HLA y autoanticuerpos en familiares sanos de primer grado de diabéticos tipo 1 y evaluar su prevalencia.
RESULTADOS:AUTOANTICUERPOS PREVALENCIA
ICA 3,8 %GADA 4.9 %IA2-A 10.1%IAA 3.1 %
-------------------------------------------------------------------
Nº de AA positivos PREVALENCIA• 1 13,2%• 2 2,4 %• 3 0,3 %• 4 0,7 %
1+2+3+4 16.6%
Desde el punto de vista asistencial los individuos con autoanticuerpos positivos, deberían ser evaluados periódicamente con el IIVGT, para evaluar el grado de compromiso de la secreción de insulina.Grosembacher L.A. y colab. Premio Escudero SAD 2000