manifestaciones pulmonares de las idp

Manifestaciones Pulmonares de las IDP.

Dr. Román Angulo Vigo Pediatría General

Hospital Edgardo Rebagliati

Inmunodeficiencias Primarias (IDP)

Trastornos hereditarios del sistema inmunitario que predisponen :

• Incremento en la frecuencia y severidad de las infecciones

• Disregulación inmune con autoinmunidad

• Respuestas inflamatorias anormales

• Malignidad

Manifestaciones Clínicas de las IDP

INFECCIONES RESPIRATORIAS

AlergiasPiel

Manifestaciones Gastrointestinales

Linfoproliferación

Inflamación

Fiebre Periódica

Malignidad

Autoinmunidad

When should a primary Immunodeficiency be Suspected?. Ricardo Sorensen

IDP según LASID

53%

23%

10%

7% 4% 3%

Defectos de ACIDP definidasDefectos CombinadosDefectos FagocitosisAlteración de regulación inmuneDefectos de Com-plemento

Patrones de presentación Clínica: IDP

• 1.- Infecciones bacterianas recurrentes: Otitis, sinusitis y neumonía

• 2.- Dificultad en niño pequeño para aumentar de peso y crecer

• 3.- Infecciones Piógenas recurrentes

• 4.- Infecciones inusuales o de curso inusualmente severo

• 5.- Infecciones recurrentes con el mismo patógeno

• 6.- Enfermedad inflamatoria crónica o autoinmune – Linfoproliferación

• 7.- Enfermedad síndromica

• 8.- Angioedema

Patient-centred screening for primary immunodeficiency, a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists 2011 update: E. de VriesClinical and Experimental Inmunology 167;108-119. 2011.

Manifestaciones Pulmonares de las IDP

• Los síntomas respiratorios y sus complicaciones representan una significativa causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes con IDP

• El aparato respiratorio es el principal blanco de las complicaciones infecciosas, los gérmenes varían según el tipo de IDP

• Neumonías severas y recurrentes que varía en localización, con complicaciones inusuales : multilobular, neumatoceles, cavidades y empiema

• Neumonías a gérmenes oportunistas o inusuales y con pobre respuesta a la terapia usual

• Las complicaciones no infecciosas : ILD, anormalidades bronquiales, proliferación benigna y malignidad

• La enfermedad pulmonar inflamatoria deteriora la función pulmonar

Infecciosos No Infecciosos

TumoresEstructural InflamatorioVía Respiratoria Alta

Vía Respiratoria Baja

Otitis Media

Rinitis

Sinusitis

Tonsilitis

Bronquitis

Neumonía

Empiema

Cambios Bronquiales

Cambios Parenquimales

Enfermedad pulmonar intersticial

Granulomas

Linforeticulares

Tumores sólidos

Manifestaciones Respiratorias de las IDP

Bronquiectasias

Agentes etiológicos de infecciones respiratorias según tipo de IDP

Pulmonary manifestations of primary immunodeficiency in children.Milos Jesenak; Frontiers in pediatrics: July 2014,Volumen 2, artículo 77.

COMPLICACIONES

RESPIRATORIAS NO

INFECCIOSAS DE LAS IDP

Infecciones Recurrentes y

no controladasAutoinmunidad

Inflamación Crónica

MalignidadEfectos

adversos de la Terapia

Disregulación inmune

Agammaglobulinemia Ligada Al X

• Primera descripción clínica de una IDP ( 1952).• 1993, se descubre que estos pacientes presentan mutación en el gen que

codifica Btk.

• Caracterizado por presentar:

Bloqueo en el desarrollo del linfocito B Ausencia o disminución marcada de linfocitos B maduros en sangre Disminución de todos los isotipos de Inmunoglobulinas Infecciones bacterianas y enterovirus

• Incidencia aproximada de 1/100,000 a 1/200,000 nacidos vivos• Las manifestaciones clínicas habitualmente aparecen a los 4-6 meses de vida.

Manifestaciones Clínicas XLA : HNERM 2014

Número de Pacientes Frecuencia

Neumonía 09 82 %

Sepsis 05 45 %

Diarrea persistente 05 45 %

Otitis 04 36 %

Sinusitis 04 36 %

Bronquiectasias 03 27 %

Artritis 03 27 %

Celulitis 03 27 %

Neutropenia 03 27 %

Parálisis Flácida Aguda 02 18 %

Meningitis 02 18 %

Ectima gangrenoso * 02 18 %

Inmunodeficiencia Común Variable: CVID

• La IDP más común que requiere tratamiento médico.• Incidencia 1:10,000 – 1:30,000• Hipogammaglobulinemia con grado variable de disfunción de

LT• La mayoría presenta síntomas en la segunda y tercera década• Infecciones recurrentes del tracto respiratorio y

gastrointestinal• Cambios pulmonares en la mayoría de pacientes (infecciones

recurrentes, compromiso vía aérea y cambios pulmonares crónicos).

• Se asocia a desordenes autoinmunes y linfoproliferativosChest CT manifestations in children with CVID. Mohammad Reza.Tanafos2012;11(4):56-59

Frecuencia de Hallazgos clínicos en CVID

Clinical picture and treatment of 2212 patients with CVID.Gathmann ET AL.J Allergy Clini Immunol.2014

Manifestaciones pulmonares en CVID

Current Screening approaches for antibody deficiency.Holding and Jolles.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2015,15:547-555.

CVID: Hallazgos radiológicos• Rx Tórax no es sensible para el

compromiso pulmonar en CVID

• TAC: Bronquiectasias ( 20- 35 %) asociada a hallazgos engrosamiento de la pared bronquial, atelectasias y atrapamiento de aire

• Otras complicaciones: neumonía organizada, neumonitis por hipersensibilidad y bronquiolitis obliterante

• Incrementado riesgo de linfoma de células B

Radiological manifestation of CVID and associated complications. Walls A.European Society of Thoracic Imaging. 2010.

Enfermedad pulmonar intersticial linfocitica granulomatosa (GLILD)

• Es una manifestación distintiva de CVID : hallazgos linfoproliferativos y granulomatosos.

• Prevalencia 5-10%.• Tos ,disnea e hipereactividad bronquial.• Los nódulos son comunes :

aumentan/disminuyen.• Afectan zona inferior y media pulmonar.• DX: exclusión de otras causas.• Reduce la sobrevida en un 50%. Granulomatous Lymphocytic Interstitial Lung Disease.Evans R. Fernández .Immunol Allergy Clin N Am 32 (2012) 621–632

GLILD: Hallazgos radiológicos• Infiltración no necrotizante:

sarcoidosis like

• Nódulos con patrón en vidrio esmerilado con predominancia en zona media e inferior

• Linfoadenopatía toraco-abdominal

• Típicamente esplenomegalia

Radiological manifestation of CVID and associated complications. Walls A.European Society of Thoracic Imaging. 2010.

GLILD: Hallazgos patológicos• Granuloma no necrotizante

peribronquiolar.

• Linfoproliferativo: LIP (infiltrado linfocitario difuso con proliferación benigna y policlonal de célula B y T maduras en el intersticio, con predominio en septos y área peribroncovascular), Bronquiolitis Folicular (hiperplasia del tejido linfoide asociado al bronquio (BALT),Hiperplasia nodular linfoide ( nódulos peribronquiolar proximal con presencia de numerosos centrol germinales.

Maltoma.

Granulomatous Lymphocytic Interstitial Lung Disease.Evans R. Fernández .Immunol Allergy Clin N Am 32 (2012) 621–632

APDS: Activated PI3K-δ Syndrome

• Inmunodeficiencia combinada

• Mutación autosómica dominantes con ganancia de función PIK3CD

• Esta mutación incrementa la asociación con la membrana y la actividad kinasa de P110δ

• Los linfocitos de los pacientes tienen incrementado el nivel PIP3 y la actividad de la proteína Akt fosforilada y son propensos a la muerte celular inducida por activación

• Infecciones respiratorias recurrentes, bronquiectasias,linfoproliferación, adenopatías e hipogammaglobulinemia o síndrome de Híper IgM

• APDS se caracteriza

- Inmunodeficiencia - Linfoproliferación - Malignidad

Hyper-activated PI3K-δ in immunodeficiency.Lucie Heurtier;oncotarget,vol 6, N° 21,2015.

Phosphoinositide 3-Kinase δ Gene Mutation Predisposes to Respiratory Infection and Airway Damage

Ivan Angulo. Science. November 2013

Manifestaciones Clínicas Frecuencia %

Infecciones respiratorias recurrentes 100

TAC: bronquiectasia , atenuación en mosaico 75

Esplenomegalia 59

Infección por herpes virus 24

Linfoma de zona marginal 06

Bajo/ normal Ig G2 91

Alto/ normal Ig M 82

Bajo nivel Ac. S. pneumoniae 100

Bajo nivel CT circulantes total y/o CD4+ y/o CD8+ 71

Bajo nivel CB circulante total CD19+ 71

Disminución CB memoria con isotipo cambiado CD27+ Ig D- 50

Inmunodeficiencia Combinada Severa: SCID

• Incidencia : 1:80,000

• Síndrome caracterizado por una ausencia y disfunción de las células T y B ( en ocasiones NK).

• Niños pequeños con extrema susceptibilidad a las infecciones y dificultad para aumentar de peso y crecer

• Compromiso pulmonar: neumonías recurrentes severas a P.Jirovecii, virus para influenza 3, VSR, adenovirus ,bacterias y hongos

• Clasificados de acuerdo al perfil de linfocitos en sangre periférica

• Menos de 300 LT CD3+ : SCID

• SCID-ADA: malformaciones esqueléticas; irregularidades en la unión condro-esternal (forma de copa), diástasis de la unión costo vertebral y alteraciones vertebrales.


The expanding clinical and immunological espectrum of severe combined immunodeficiency. Van de Burg. Eur J Pediatr ( 2011) 170:561-571


• Pneunocystis Jirovecii produce un infiltrado intersticial que rápidamente progresa a infiltrado alveolar

• Ausencia de timo

• La proteinosis alveolar pulmonar es frecuente

SCID-ADAThe expanding clinical and immunological espectrum of severe combined immunodeficiency. Van de Burg. Eur J Pediatr ( 2011) 170:561-571

Síndrome de Hiper Ig E: HIES• Señalización célula-célula,Th-17,células B y respuesta de los

neutrófilos

• Triada: neumonía, abscesos e Ig E elevada

• Neumonía estafilocócica recurrente – neumatoceles- sobreinfección: pseudomona, aspergillus y micobacterias

• Eccema crónico, facies tosca, alteraciones esqueléticas y de la dentición

• AD-HIES: STAT3.

The Hyper Ig E syndromes: lessons in nature,from bench to bedside.Efren Rael,WHO journal.July 2012: 79-86.

Síndrome de Hiper Ig E: HIES

The Hyper Ig E syndromes: lessons in nature,from bench to bedside.Efren Rael,WHO journal.July 2012: 79-86.

Síndrome de Hiper Ig E: AD-HIES

Enfermedad Granulomatosa Crónica

• Incidencia: 1: 200,000

• Mutaciones en las subunidades NADPH oxidasa: estallido respiratorio. Ligado al x ( 70%) y otras autosómicas recesivas

• Infecciones recurrentes y severas; bacterianas y fúngicas, con formación de granulomas por incapacidad de los fagocitos de generar compuestos reactivos de oxigeno

• 5 organismos causan la mayoría de infecciones en los países desarrollados que no usan BCG: Estafilococo aureus,Burkholderia Cepacia, Serratia marcescens,

Nocardia sp, Aspergillus sp

• BCG,TB y salmonella en otras partes del mundo

• “ Mulch pneumonitis”: inhalación de grandes cantidades de esporas e hifas presentes en el heno y musgo.

Enfermedad granulomatosa crónica: tres casos clínicos con diferentes formas de presentación. Gonzalo Espinosa.Rev.Chil.Pediatr.Vol 86 N° 2 2015

Manifestaciones Pulmonares de la Enfermedad Granulomatosa Crónica

Manifestaciones Infecciosas Manifestaciones Inflamatorias y autoinmunes

Formación de Granulomas

Neumonitis

Fibrosis Extensa

NeumoníaAbscesosEfusión PleuralBronquiectasiasBronquitis AtelectasiasTBC pulmonarAdenopatía hiliar o mediastinalFalla Respiratoria

Manifestaciones Pulmonares de la Enfermedad Granulomatosa

Crónica

Pulmonary manifestations of chronic granulomatous disease.Mahdaviani.Expert.Rev.Clin.Immunol.9(2).153-160 (2013)

Patógenos responsables de neumonía en CGD


Radiografía de Tórax Tomografía de Tórax

ConsolidaciónOpacidad en vidrio esmeriladoOpacidad árbol en broteNódulos centro lobular o al azarBronquiectasiasEngrosamiento septalAtrapamiento aéreoCicatrizMicetomaEmpiemaPatrón milliarLinfoadenopatía hiliar o mediastinalFibrosis PulmonarPanal de abeja

Consolidación

Opacidades retículo nodular

Cicatrices

Manifestaciones Radiológicas de la Enfermedad Granulomatosa

Crónica en el pulmón


Enfermedad Granulomatosa Crónica: “ neumonitis de mantillo”

Fulminant Mulch Pneumonitis: An Emergency Presentation of Chronic Granulomatous Disease.Siddiqui. Clinical Infectious Diseases 2007; 45:673–81

Evaluación por sospecha de IDP.

1.- Hemograma, Ig : G,M,A,E. Niveles de Anticuerpos específicos /Niveles de anticuerpos pre/post vacunación

2.- : Inmunofenotipo de Población Linfocitaria:

CD3+, CD8+,CD4+,CD19+/CD20+, CD45RA ,CD56+ /CD16+

3.- : Pruebas de estallido respiratorio :

Dihidrorodamina (DHR), Nitro azul de tetrazolio (NBT).

4.- Evaluación de la actividad hemolítica del complemento : CH50,AH50.

5.- Estudio cariotipo, pruebas de sensibilidad retardada,FISH,estudio enzimático, inestabilidad cromosómica, proliferación de LT, Citotoxicidad

6.- Expresión Btk,secuenciamiento gDNA,cDNA.

7.- El dx de la enfermedad infecciosa ; cultivos, PCR o métodos que identifiquen la presencia del patógeno

8.- Las pruebas de función pulmonar y TAC de alta resolución

Manifestación clínica IDP a sospechar

Neumonías, otitis y sinusitis por bacterias extracelulares

Deficiencia de anticuerpos Deficiencia del sistema del complemento

Absceso pulmonar, neumatoceles Síndrome de hiper-IgE

Neumonía por Pneumocystis jiroveci Inmunodeficiencias combinadas Deficiencia de CD4OL Síndrome de Wiskott-Aldrich

Infección por micobacterias atípicas (incluyendo BCG), tuberculosis diseminada

Inmunodeficiencias combinadas Mutación en NEMO (displasia ectodérmica con inmunodeficiencias) Enfermedad granulomatosa crónica Defecto en el eje IFN-γ/IL-12 Defecto en GATA2 Defecto en IRF8 (factor regulador del interferón 8)

Proteinosis alveolar pulmonar Defecto en GATA2 Mutación en CSF2RA

Neumonitis intersticial Inmunodeficiencia común variable Deficiencia en STAT5b

Signos de Alarma de IDP para Neumólogos.

Attending to Warning Signs of Primary Immunodeficiency Diseases Across the Range of Clinical Practice. Beatriz Tavares Costa-Carvalho.J Clin Immunol (2014) 34:10–22.

Mensajes para llevar a Casa• El sistema respiratorio es el sitio mas común de manifestaciones de las

IDP

• Las complicaciones infecciosas y no infecciosas determinan el pronóstico

• Para reducir la morbilidad se debe estar alerta a las posibles complicaciones

• Exámenes regulares pueden revelar estadios iniciales de la patología y sirven para monitorizar la aparición de anormalidades

• Debido a la mayor sensibilización frente a las IDPs mejora el pronóstico de los pacientes

GRACIAS

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