m. merino sanjuán j.j. pérez ruixo n.v. jiménez torres · rentera], lo son a su vez de...

CAPÍTULO

INTERACCIONES MEDICAMENTO-

NUTRIENTE

EN NUTRICIÓN ENTERAL

M. Merino Sanjuán

J.J. Pérez RuixoN.V. Jiménez Torres

La mayoría de pacientes subsidiarios de nutrición artificial, bien sea enteral o pa-

rentera], lo son a su vez de tratamientos medicamentosos . El objetivo de la farmacote-rapia es conseguir que la respuesta clínica en el paciente sea la óptima en términos deefectividad y seguridad . Sin embargo, conseguir este objetivo en un paciente concretono sólo depende de realizar un diagnóstico correcto y administrar un tratamiento far-macológico adecuado, sino que se deben evaluar todos los factores con potencialidad

de modificar la respuesta esperada . Este hecho justifica el interés por conocer las

fuentes de variabilidad que, a modo de esquema, se muestran en la Figura 24 .1.Las interacciones medicamento-nutriente, pueden ser fuente de variabilidad en la

respuesta farmacológica, puesto que el a

manejo en el paciente, de la interac-ción entre la actividad farmaco

calidad de la nutrición y el estado

nutritivo, constituye un reto para los "

nales sanitarios al no ser posible prede-

INTERACCIONES MEDICAMENTO-NUTRIENTE EN NUTRICIÓN ENTERAL

649

cir el resultado de la misma en relación al comportamiento cinético y dinámico del

fármaco y/o sus metabolitos . En efecto, la documentación disponible sobre interaccio-

nes medicamento - nutriente no clarifica el problema en la mayoría de los casos demodo que limita su verdadera dimensión práctica . En la Tabla 24 .1 se indican algunos

medicamentos que modifican su absorción cuando se administran con nutrientes . La cla-sificación se ha realizado de acuerdo con el tipo de alteración observado en el proceso de

absorción . Así la absorción puede estar aumentada, disminuida, retrasada o no afectada.Como puede observarse para muchos medicamentos, los efectos que se observan son

contradictorios .

ECM bEb

Figura 24 .1 . Variabilidad farmacológica : fuentes y niveles afectados.

650

MEZCLAS INTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL

Tabla 24.1 . Interacciones medicamento - nutriente en el proceso de absorción (ejem-

plos contradictorios) . '

Absorción

Fármaco Aumentada Disminuida

Retrasada No Afectada

Alprazolam X X

Carbamazepina X X

Ciclosporina X X

Diazepam X XDiltiazem X X

Eritromicina X X

Fenitoína X X

Levodopa X X XMetoprolol X XMetotrexato X X XNifedipino X X

Paracetamol X XPropranolol X XTeofilina X X XZidovudina X X

En la actualidad, existen escasos programas de prevención de las interaccionesmedicamento - nutriente, tanto en los hospitales como en medio comunitario, debidoposiblemente, a la sintomatología subclínica que se deriva de la mayoría de este tipode interacciones. Otras veces por ser de difícil diagnóstico dada la complejidad de susmecanismos. El hecho es que la identificación de pacientes con interacciones medica-

mento- nutriente y la cuantificación de sus consecuencias clínicas, no parece ser unapreocupación actual de los profesionales sanitarios.

En este contexto se enmarca, lógicamente, la implementación de programas deeducación, tanto a los profesionales de la salud como a los pacientes, que contribuyan

a la consecución de la respuesta clínica óptima . Esta necesidad se ha puesto de mani-fiesto en un número elevado de residentes de medicina familiar (Lasswell y col .), per-tenecientes a 56 programas de formación en EEUU, ya que la mayoría poseían poca o

ninguna experiencia sobre las interacciones medicamento nutriente . Además, alrede-


651

dor de un 80% de los entrevistados creen que la información suministrada al pacienteacerca de la interacción medicamento - nutriente es responsabilidad directa del médi-

co, aunque compartida con el farmacéutico (75%) y el dietista (66%).Esta situación es semejante en nuestro entorno, ya que tras la puesta en marcha de

un programa intensivo de identificación de situaciones con potencialidad de interac-ciones medicamento-nutriente, en el Hospital Universitario Dr Peset de Valencia, du-rante abril - mayo de 1997, se comprobó que ningún profesional sanitario había

informado a los pacientes en tratamiento oral de ciprofloxacino y captoprilo, sobre lascondiciones requeridas para evitar las interacciones medicamento nutriente descritas

en la bibliografía . 2 Esta información se obtuvo tras entrevistar a los 71 pacientes, indi-

vidualmente, al inicio y al final del tratamiento con estos fármacos . De hecho la admi-

nistración del ciprofloxacino se realizó inmediatamente después de las comidas en el

70% de los casos . Los resultados obtenidos sobre el horario de administración de

captoprilo fueron similares . Además, al identificar el tipo de alimento ingerido simul-táneamente con el medicamento, se comprobó que la leche y el yogur fueron los ali-

mentos utilizados para facilitar la ingesta de los comprimidos de ciprofloxacino en el97% de los casos, entorno al desayuno y en el 45% de los casos entorno a la cena . La

administración de los comprimidos de captoprilo se realizó acompañando con leche o

yogur sólo en un 29,2% . Estos resultados explican la ausencia de criterios homogé-neos y evidencian la necesidad de programas de información y educación a pacientes,

enfermeros, médicos y farmacéuticos sobre las interacciones medicamento-nutriente.Una interacción medicamento-nutriente se define, genéricamente, como la apari-

ción de un efecto farmacológico, de intensidad mayor o menor de la habitual o pre-vista, que surge como consecuencia de la presencia o acción simultánea de los

nutrientes y los medicamentos . Aunque en esta definición no se incluyen las incompa-

tibilidades medicamento-nutriente que tienen lugar, mayoritariamente, en las comple-jas mezclas de nutrientes, en este capítulo se revisan los principales mecanismos porlos que se generan las mismas . Por el contrario, las interacciones medicamento-

nutriente, conocidas como "interferencias", no se desarrollan.Las interacciones medicamento-nutriente, en general, pueden clasificarse según el

mecanismo primario de la modificación en la respuesta (Tabla 24 .2) . Así, pueden dis-tinguirse las interacciones medicamento-nutriente a nivel farmacocinético y farmaco-

dinámico. En el primer caso se incluyen las que afectan a los procesos de liberación,

652


absorción, distribución, metabolismo y excreción (LADME) de los fármacos, y en elsegundo caso las que afectan a la respuesta farmacológica y/o los efectos adversos de

los medicamentos, sin modificar la disposición del fármaco en el organismo . Esta

clasificación es en cierta forma artificial, por cuanto los mecanismos responsables delas interacciones medicamento nutriente, en general, actúan de forma conjunta y pro-vocan una alteración final de la respuesta farmacológica en los pacientes . De hecho lasinteracciones medicamento-nutriente se clasifican también en base a las características

u origen de los nutrientes (Tabla 24 .2), que genéricamente comprende a las interaccio-nes medicamento-nutriente en nutrición artificial, bien en el ámbito de la nutriciónenteral o parenteral.

Tabla 24 .2 . Tipos principales de interacciones medicamento-nutriente.

1 . Clasificadas por su mecanismo primario

Interacciones farmacocinéticasAbsorción gastrointestinalDistribución corporalProcesos metabólicosExcreción renalInteracciones farmacodinámicas

Cambio cuantitativo en el efecto farmacológicoCambio cualitativo en la respuesta / toxicidad

2. Clasificadas por características u origen de los nutrientes

Alimentos naturalesComposición compensadaComposición no compensada (p.e . comidas altamente grasas)Nutrición artificial

Nutrición parenteralNutrición enteralAditivos alimentariosFalta de nutrientes (estados de desnutrición)Exceso de ingesta de nutrientes (obesidad)


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En la actualidad el empleo de nutrición enteral, tanto en pacientes hospitalizadoscomo ambulatorios, supera a la nutrición parenteral . Esta situación exige de los profe-sionales sanitarios, expertos en el ámbito de la terapéutica nutricional, que, incorporena su acerbo de conocimientos las interacciones medicamento-nutriente.

1. ASPECTOS FISICO-QUÍMICOS EN LAS INTERACCIONES MEDICA-MENTO-NUTRIENTE

Las interacciones medicamento-nutriente, cuando el medicamento se administra

oralmente o a través de la sonda nasogástrica, en pacientes con nutrición enteral, pue-den presentarse en cualquiera de los procesos LADME del medicamento . Sin embar-go, cuando el paciente es subsidiario de nutrición parenteral las interaccionesmedicamento-nutriente únicamente se pueden originar en la fase de disposición delmedicamento (distribución, metabolismo y excreción) . Así, las interacciones medica-mento nutriente en la fase de disposición pueden considerarse comunes en nutriciónenteral y parenteral ; por ello y con el fin de evitar reiteraciones, se desarrollan en elcapítulo 25. En este capítulo se desarrollan las interacciones medicamento-nutrienteque se producen como consecuencia del efecto de los nutrientes sobre el proceso deabsorción de los fármacos así como el efecto de la desnutrición sobre el proceso deabsorción.

La administración concomitante de medicamentos, en forma de bolo, con nutriciónenteral e introducida directamente en el estómago por sondas nasogástricas o tubos degastrostomía, permite al estómago funcionar de forma normal y preparar su contenidopara su tránsito a lo largo del tracto gastrointestinal . Los tubos nasogástricos o de gas-trostomía de gran calibre permiten la administración de partículas de medicamentorelativamente grandes en el estómago . La colocación de sondas enterales más allá delestómago altera el método de disolución de la forma farmacéutica en relación con laadministración normal . La yeyunostomía y las sondas nasoyeyunales o nasoduodena-les evitan el paso por el estómago y su actividad preparatoria sobre medicamentos ynutrientes . Cuando se administra un medicamento en el intestino delgado a través deeste tipo de sondas, se debe tener especial precaución en conocer el diámetro internode la sonda, la viscosidad del medicamento que se administra y en realizar una limpie-za adecuada de la sonda tras la administración del mismo.

Para que un medicamento atravesando la sonda nasogástrica llegue a su lugar deabsorción, debe ser capaz de circular por el estrecho lumen de la sonda . Por ello, en la

654

MEZCLAS 1NTRAVENOSAS Y NUTRICIÓN ARTIFICIAL

mayoría de las ocasiones es necesario administrar el medicamento en forma líquida,

ya que las partículas grandes de medicamento no pueden circular a su través . Sin em-

bargo, los fármacos no siempre están disponibles en formas farmacéuticas no agrega-das (líquidas o en suspensión), por lo que con frecuencia, para realizar laadministración del fármaco en la sonda enteral, se recurre a modificar la forma farma-

céutica original . Este hecho puede conllevar alteraciones de los procesos cinéticos ydinámicos de los principios activos, modificar la respuesta farmacológica e incremen-tar el riesgo de efectos adversos . En la Tabla 24 .3 se indican las recomendacionesprincipales para la administración de medicamentos por sonda enteral . Sin embargo,para llevar a la práctica estas recomendaciones es necesario conocer si los procesosfarmacocinéticos del medicamento pueden modificarse por el hecho de administrarlo

de forma concomitante con los nutrientes . En este sentido, la bibliografía disponible4.5

suministra varías guías de administración de medicamentos por sonda nasogástrica . Enestas guías se especifican las formas farmacéuticas disponibles del medicamento asícomo las recomendaciones del laboratorio para su modificación con objeto de optimi-zar las condiciones de administración a través de la sonda . Para llevar a la práctica

estas recomendaciones es necesario conocer, si existen, las interacciones entre medi-camentos y nutrientes que se pueden producir en cualquiera de los procesos LADME.Así, el ciprofloxacino se encuentra disponible en forma de comprimidos . Las reco-mendaciones para su administración a través de la sonda nasogástrica indican que los

comprimidos se pueden triturar y administrar inmediatamente . Sin embargo, cuando elciprofloxacino se administra de forma concomitante con nutrientes su biodisponibili-dad en magnitud disminuye significativamente si se compara con la biodisponibilidaddel fármaco cuando se administra en ayuno .2

Por consiguiente, es necesario que las recomendaciones referidas a la modificaciónde la forma farmacéutica del medicamento para proceder a su administración no seconsideren de forma aislada sin tener en cuenta, simultáneamente, la posibilidad de

que existan interacciones farmacocinéticas en los procesos LADME de los medica-mentos.

La administración de nutrición enteral de forma continua, a semejanza de lo quesería una perfusión intravenosa continua, es un método seguro y coste-efectivo de

proporcionar nutrientes esenciales a los pacientes que son incapaces de comer adecua-damente.


655

Tabla 24.3. Recomendaciones generales para la administración de medicamentos por

sonda entera L 6

- Las formas farmacéuticas líquidas son las más adecuadas para la administra-

ción por sonda. Si la viscosidad de la forma farmacéutica impide el paso del

medicamento hasta el intestino, se realizará una dilución del medicamento con15-20 mL de agua tibia.

- Únicamente se triturarán formas farmacéuticas sólidas cuando no exista una

alternativa disponible . En ningún caso, se triturarán las siguientes formas far-

macéuticas:- Formas farmacéuticas de cubierta entérica.- Formas farmacéuticas de liberación retardada.- Formas farmacéuticas de absorción sublingual.

- Comprimidos efervescentes.- Cápsulas de gelatina blanda.- Grageas.- Medicamentos oleosos.- Medicamentos irritantes para la mucosa.

- Cuando no es posible la administración de formas farmacéuticas líquidas sedeberá preparar una disolución o suspensión a partir de formas sólidas. El mo-

dus operandi para la preparación extemporánea de una forma farmacéutica lí-quida para la administración por sonda de alimentación enteral es:

- Establecer la cantidad de medicamento por dosis y la duración del tratamiento.- Pulverizar en mortero una cantidad adecuada de forma sólida del medicamento

para la duración de tratamiento requerida.- Lavar los utensilios de pulverización utilizados con 5-10 mL de agua a fin de

extraer el medicamento residual.- Transferir el medicamento pulverizado y el agua de limpieza al líquido de dilu-

ción.- Adicionar el humectante para deflocular los sólidos suspendidos y para estabi-

lizar su dispersión.

- En cualquier caso, se recomienda la limpieza de la sonda enteral con 30 mL deagua tibia antes y después de la administración del medicamento, que facilitael paso del medicamento y revela si la sonda ha quedado obturada .

656


Este método de alimentación enteral evita una de las complicaciones más frecuentesde la nutrición enteral ; la intolerancia gastrointestinal, comúnmente asociada con lacarga osmótica o con síndromes de realimentación . Del mismo modo, los pacientespueden padecer intolerancia gastrointestinal como resultado de la administración de

medicamentos a través de la sonda enteral en forma de bolus . Esta complicación hasido asociada con la alta osmolaridad de las formas liquidas de dosificación yio irrita-ción gastrointestinal directa . Una solución sencilla para evitar esta problemática esadicionar el medicamento a la solución de alimentación enteral para su administracióncontinua. Sin embargo, este método no ha sido estudiado de forma exhaustiva en rela-ción con la estabilidad y compatibilidad de las fórmulas enterales y los medicamentosadicionados . Los farmacéuticos deben asumir la responsabilidad de asegurar que laadministración de medicamentos al paciente se efectúa de manera tal que garantiza laadecuada absorción en el tracto gastrointestinal . Antes de recomendar la adición de unmedicamento a una fórmula enteral, debe existir plena certeza de que la medicación escompatible con la fórmula, y que los aditivos estarán disponibles para su absorción encantidad suficiente para producir el deseado efecto terapéutico.

En el proceso de absorción por difusión pasiva de los fármacos intervienen factoresfisicoquímicos y fisiológicos. Entre los primeros cabe destacar la lipofilia, el pKa y eltamaño molecular del fármaco . Se ha demostrado que el fármaco debe tener una lipofiliamínima para poder atravesar la membrana lipídica, pero en ningún caso un aumento des-mesurado de la lipofilia del fármaco conduce a un aumento proporcional en su velocidadde absorción. Es importante tener en cuenta que la lipofilia es una característica fisico-química inherente al fármaco y los nutrientes pueden mejorar la velocidad de disolución

de los fármacos poco lipófilos y también de forma indirecta de los muy lipófilos, ya queal favorecer la excreción de las secreciones biliares se facilita la disolución de los fárma-cos muy lipófilos.

La mayoría de los fármacos son moléculas orgánicas de carácter ácido o básico débilque, en función de su pKa y del pH del medio, cambian su proporción en la forma ioni-

zada y la no ionizada, hecho que repercute en su absorción (Tabla 24 .4) . Los nutrientespueden modificar el pH del tracto gastrointestinal, también la proporción de fármaco enforma ionizada y no ionizada y, por tanto, su velocidad de absorción . Así de acuerdo conla ecuación de Handerson- Haeselbach, la fracción de fármaco no ionizada (Fn) puedecalcularse para ácidos a partir de la ecuación 1 :


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Así, de forma general la velocidad de absorción de fármacos ácidos y básicos se mo-

difica por los cambios de pH del medio, de acuerdo con la Tabla 24 .4:

Tabla 24.4. Relación entre pH del medio, carácter ácido-base del fármaco y absor-

ción.

Cambio de pHmedio

Carácter del fármaco % de forma noionizada

Efecto

en

laabsorción

Acidificación Ácido débilBase débil

Aumenta

AumentaAumentaDisminuye

Alcalinización Ácido débilBase débil

AumentaAumenta

DisminuyeAumenta

Además de las consideraciones realizadas sobre los factores fisicoquímicos y laabsorción de los fármacos, hay que analizar las alteraciones fisicoquímicas que, cuan-do se incorporan los medicamentos al seno de mezclas preparadas para nutrición ente-

ral pueden originarse provocando pérdidas presistémicas (Tabla 24 .5) . '

Tabla 24.5. Mecanismos fisicoquímicos implicados en pérdidas presistémicas de losfármacos y nutrientes.

- La viscosidad del medio genera un efecto barrera que impide la difusión pasivadel principio activo hasta la membrana gastrointestinal.

- La inestabilidad química por reacciones de oxidación-reducción, hidrólisis yracemización, reduce la biodisponibilidad y origina productos de degradación.

- La incompatibilidad física (adsorción y/o precipitación) o química (quelacióny/o complejación) modifica la solubilidad y la absorción de los medicamentos ynutrientes .

1F. 1 + 1 o ( pH-pKa )

(Ec .1)

658


La velocidad de absorción de los medicamentos puede disminuir cuando en el es-tómago e intestino existen alimentos o nutrientes que actúan como barrera física parael acceso del fármaco a la superficie de la mucosa gastrointestinal ; es decir, aumento

de la viscosidad del medio que se traduce en una disminución de la velocidad de difu-

sión del fármaco . Además, la presencia de nutrientes en el estómago origina un au-mento del pH del contenido gástrico, desde 1 unidad, cuando está vacío, hasta 2,5-3,0

unidades . Este cambio puede provocar variaciones en el grado de ionización de lasmoléculas del fármaco y producir alteraciones en la estabilidad química y solubiliza-

ción de los principios activos . Ambas modificaciones desencadenan cambios en elproceso de absorción los medicamentos con carácter ácido débil o base débil . Así, elácido acetil salicílico (de carácter ácido), puede disminuir su absorción por la presen-cia de nutrientes, debido a que aumenta la fracción ionizada . Por el contrario, los fár-macos de carácter básico débil se absorben mejor en el estómago cuando se

administran con nutrientes.En la solubilidad de un medicamento en medio líquido influyen dos factores : el

umbral de solubilidad (So) de una sustancia (cantidad por encima de la cual se producela precipitación), y el pH de precipitación (pH p. valor umbral de pH que determina la

precipitación) . Así, el pHp puede cuantificarse, para sales de ácidos y bases débiles,como una función de la cantidad de soluto en el medio inicialmente (C,) y el So, me-diante las ecuaciones 2 y 3 respectivamente:

pH p 9)K a + logCs -S

° (Ec .2)S o

pH p=pK a + log S0 (Ec .3)C, -So

donde Ka es la constante de ionización del ácido conjugado (ec . 2) o de la forma pro-tonada de la base débil (ec . 3).

La inestabilidad química es el mecanismo fisicoquímico más observado en lasinteracciones medicamento nutriente que se producen en la fase previa a la absorcióndel fármaco englobando las reacciones de oxidación-reducción,de hidrólisis, de ra-

cemización yfotoquímicas. s

Cuando existe incompatibilidad entre el fármaco y algún constituyente de la mez-cla enteral se pueden formar complejos insolubles o, simplemente, fenómenos de ad-sorción. La fracción de fármaco retenida no se absorbe, por lo que la biodisponibilidad

/INTERACCIONES MEDICAMENTO-NUTRIENTE EN NUTRICIÓN ENTERAL

659

en magnitud disminuye significativamente cuando se administran simultáneamente, ya

que forman complejos insolubles . 9Existen numerosos ejemplos que ilustran estos mecanismos de interacción . Entre

ellos, pueden evidenciarse, en algunos pacientes, resultados clínicos no óptimos cuan-do se produce interacción entre nutriente y tetraciclina, etidronato, ciprofloxacino yfenitoína, si se administran de forma concomitante en nutrición enteral y/o con dietas

ricas en calcio. La fenitoína presenta una absorción gastrointestinal errática cuando se

administra a pacientes que reciben nutrición enteral . Debido al estrecho margen tera-

péutico de este anticomicial y su particular perfil farmacocinético, la marcada reduc-ción de la biodisponibilidad oral que se produce puede ocasionar, en pacientespreviamente controlados, la necesidad de ajustar la dosis . El mecanismo que origina elfuerte descenso de las concentraciones plasmáticas de fenitoína no está absolutamente

establecido . Se han postulado mecanismos tan dispares como la disolución inadecuadade la suspensión debido al elevado pKa de la fenitoína y a la naturaleza ácida de las

fórmulas enterales ; la unión de fenitoína a caseinatos cálcico y sódico, o bien el atra-pamiento físico de las partículas más grandes de la suspensión de fenitoína cuando las

proteínas de la fórmula enteral se desnaturalizan a valores de pH bajos . 10

La administración de fenitoína a pacientes epilépticos subsidiarios de nutriciónenteral debe plantearse cuidadosamente ; algunos autores defienden su preferencia por

el empleo de la vía intravenosa para la administración del fármaco, a fin de evitar la

interacción descrita . Desgraciadamente, la modificación sistemática del horario deadministración de la fenitoína o de la nutrición enteral no se ha mostrado un método

eficaz para evitar la interacción . 10 En cualquier caso, se recomienda en la práctica : a)

administrar la fenitoína en forma de suspensión acuosa dos horas después de detenerla administración de la nutrición enteral, lavar la sonda con 25 o 50 mL de agua tibia,y esperar otras 2 horas antes de reanudar la administración de la nutrición enteral ; b)monitorizar las concentraciones plasmáticas de fenitoína a fin de individualizar la

posología, y tras cada cambio de la terapéutica global del paciente que pueda afectar a

la interacción . l1

La cantidad de ciprofloxacino y norfloxacino que se absorbe cuando se administracon una dieta, de alto contenido en calcio, disminuye hasta un 30% . 2 ' 12 El mecanismo

de esta interacción se enmarca en la posible complejación o adsorción de estos fárma-

cos con el calcio . Como consecuencia de esta interacción se produce una disminución

660


significativa de su biodisponibilidad en magnitud obteniéndose concentraciones plas-máticas por debajo de las concentraciones eficaces a las dosis estándar Sin embargo, lavelocidad y la magnitud de absorción del ofloxacino y del esparfioxacino no se modi-

fican cuando se administran de forma concomitante con derivados lácteos . 13 ' 14

Las dietas con alto contenido en fibra como la harina de avena y cereales con fibrasoluble se utilizan cada vez con más frecuencia como complemento dietético, con elobjetivo de disminuir de forma natural los niveles de colesterol en plasma . Esta medi-da no farmacológica se asocia frecuentemente a la administración de fármacos hipoli-

pemiantes. Sin embargo, se ha demostrado que la presencia de pectina y harina decereales reduce la absorción de la lovastatina y provoca una elevación clínicamentesignificativa en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en los pacientes que recibenlas dos modalidades terapéuticas . '5 ' '6 Así, aunque también se ha demostrado el au-

mento de biodisponibilidad en magnitud de la lovastatina al ser administrada junto conlas comidas en general, se recomienda utilizar medidas de precaución . '

II . EFECTO DE LOS NUTRIENTES SOBRE LA LIBERACIÓN Y ABSOR-CIÓN DE LOS FÁRMACOS

Cuando se administra un fármaco a un paciente, oralmente o a través de una sonda

(p .e . nasogástrica), las moléculas del fármaco están sometidas a los procesos de libe-

ración, absorción, distribución, metabolismo y excreción, que habitualmente se expre-san con el acrónimo LADME . La primera etapa es, pues, la liberación del fármaco delsoporte que lo contiene, es decir, su liberación de la forma farmacéutica . En ocasiones, lafase de liberación puede ser un factor limitativo en la absorción y en la obtención deuna respuesta farmacológica adecuada . El proceso de liberación engloba las fases dedisgregación de la forma farmacéutica administrada, la disolución del fármaco en el me-

dio y la difusión del mismo hasta alcanzar la membrana absorbente.El proceso de absorción implica el paso del fármaco desde el lumen intestinal hasta el

plasma sanguíneo . Los fármacos administrados por vía oral se absorben mayoritaria-mente por difusión pasiva, bien a través de la membrana lipídica o a través de los poros

acuosos presentes en la pared intestinal . Los nutrientes se absorben fundamentalmentepor difusión facilitada y por transporte activo . Asimismo, cuando el fármaco presentauna estructura química similar a la de algunos nutrientes puede absorberse mediante unmecanismo especializado de transporte utilizando para absorberse los sistemas enzimáti-cos de transporte de los nutrientes . En este caso, medicamentos y nutrientes se encuen-


661

tran simultáneamente en el lugar de absorción y pueden darse fenómenos de competiciónentre ambos por el sistema enzimático de transporte. Este fenómeno se traduce en la dis-

minución de la velocidad de absorción e incluso puede darse pérdida de biodisponibilidaden magnitud.

Una vez el medicamento atraviesa la membrana intestinal a través del sistema venosocapilar de la zona, llega a la vena porta, que transporta al medicamento directamente al

hígado, en el cual puede ser biotransformado y excretado por la bilis . Ello puede concre-

tarse en pérdidas de medicamento antes de alcanzar la circulación sistémica . Los nu-

trientes pueden ocasionar cambios en la perfusión sanguínea de las vísceras abdominales.Como consecuencia, se pueden modificar sensiblemente los procesos de absorción y

metabolismo intestinal y hepático.Los procesos farmacocinéticos de liberación y absorción son los que tienen mayor

probabilidad de ser modificados por los alimentos y/o dietas orales o enterales . En

algunas ocasiones el proceso de absorción puede actuar como factor limitativo de losrestantes procesos farmacocinéticos y condicionar la respuesta clínica del fármaco . Si

el proceso de absorción es insuficiente, irregular o demasiado lento, se puede obtenerun tratamiento ineficaz, sobre todo en el caso de medicamentos de estrecho ámbitoterapéutico. Por el contrario, si la absorción es masiva e incontrolada pueden presen-tarse consecuencias desagradables y aparecer efectos adversos, desde el punto de vistatoxicológico.

La absorción de los fármacos administrados por vía oral puede realizarse en lamucosa gastrointestinal en toda su extensión, desde la boca hasta el intestino grueso, sibien, con diferente intensidad en los diferentes tramos. La membrana que recubre eltracto gastrointestinal es de naturaleza lipoproteica, permeable para sustancias liposo-lubles, que además en algunos lugares tiene poros acuosos por los que pueden pasar

los fármacos hidrosolubles de bajo peso molecular.El estómago es el primer lugar de residencia de los medicamentos y allí el fármaco

está expuesto a condiciones muy variables que dependen de la presencia o ausencia de

nutrientes . El intestino delgado es el lugar donde se absorben la mayoría de los fárma-

cos. En la absorción gastrointestinal intervienen diversos factores de carácter fisico-químico y/o biofarmacéutico, que dependen del fármaco y la forma farmacéuticaadministrada, así corno de factores de tipo fisiológico que dependen del individuo . Losnutrientes pueden interaccionar con los medicamentos en el proceso de absorción mo-

662


dificando ambos tipos de factores . Por ello, pueden producir un aumento o una disminu-ción de la cantidad de fármaco absorbida que conduciría a la obtención de concentracio-nes plasmáticas tóxicas o a pérdidas en la actividad terapéutica, respectivamente . En otrasocasiones se produce una disminución en la velocidad de absorción del fármaco, absor-biéndose toda la dosis administrada, lo que originaría un retraso en la obtención de lasconcentraciones plasmáticas, yio del efecto farmacológico.

Los cambios que se producen en la bíodisponibilidad en velocidad provocan modi-ficaciones en las curvas de concentración plasmática tiempo que se ilustran en la Figu-ra 24.2, para dosis única (A) y dosis múltiples (B).

AB

fD=constanteka=varía 2,0, 0,5 y 0,3 h- 1kel=0,063 h- 1

fD=constanteka=2,0 ,0,5 y 0,3 h-1kel=0,063 h- 1

T _.Tiempo

Tiempo

Figura 24 .2. Curvas simuladas de concentración plasmática tiempo correspondientes

a la administración oral de una dosis única (gráfica A) y tras la administración dedosis múltiples (gráfica B). Las modificaciones de las curvas tienen su origen en loscambios de la velocidad de absorción (Ka) imputables a interacciones medicamentonutriente de diferente grado que no afectan al área bajo la curva (ver texto).

La variación en la velocidad de absorción (Figura 24 .2), reflejada por el valor de laconstante de velocidad del proceso, modifica el perfil de la curva de concentraciónplasmática-tiempo, afectando directamente a los valores de C max (concentración plas-mática máxima) y tmax (tiempo en el que se alcanza la C max ) pero no a la cantidad totalde medicamento en el organismo o biodisponibilidad sistémica, representada por elárea bajo la curva (AUC), que permanece constante independientemente del retraso en


663

la absorción del fármaco . Este tipo de interacción medicamento-nutriente, tanto endosis única como en dosis múltiples, alcanza su máxima repercusión clínica cuando serequiere una respuesta rápida, como sucede con la administración de analgésicos o de

hipnóticos cuyo Cmax depende de la velocidad de absorción pudiendo no alcanzarse la

concentración mínima eficaz . Cuando el fármaco se administra en regímenes de dosismúltiples la concentración plasmática media en estado estacionario no se ve afectada

por las diferencias en la constante de velocidad de absorción ; sin embargo, se modifica

la fluctuación entre la concentración plasmática máxima y mínima en estado estacio-nario . Como consecuencia, el efecto terapéutico sólo se modifica si se requieren con-centraciones plasmáticas máximas elevadas . Un ejemplo lo constituye la terapia conantibióticos en los que es deseable alcanzar concentraciones plasmáticas altas para

favorecer la difusión tisular . Asimismo, las benzodiazepinas deben administrarse pre-

ferentemente con el estómago vacío, con el fin de evitar retrasos (sin variación delAUC total) en la absorción gastrointestinal ocasionados por la presencia de nutrientesen el tracto gastrointestinal.

Sin embargo, existen determinadas situaciones en las que una velocidad de absor-

ción alta origina concentraciones plasmáticas que pueden desencadenar efectos adver-sos. En estos casos la disminución de la velocidad de absorción del medicamentooriginada por la presencia de nutrientes, puede ayudar a controlar los efectos adversosdel fármaco . Así, la velocidad de absorción gastrointestinal del carbonato de litio dis-

minuye de forma significativa cuando se administra de forma concomitante con lanutrición enteral, al igual que sucede cuando se administra con la ingesta de alimentos.Puesto que algunos efectos adversos del litio (temblores, poliuria, debilidad, náuseas yvómitos) parecen estar relacionados tanto con la velocidad de absorción como con la

Cmdx, la administración del litio con la nutrición puede ayudar a controlar estos efectos

adversos . " De hecho, el dolor epigástrico, la acidez y la anorexia observada en lospacientes tratados con litio disminuye significativamente cuando se administra junto aalimentos y/o nutrientes.

Si la interacción afecta a la cantidad absorbida, es decir a la biodisponibilidad en

magnitud, la significación clínica puede tener mayor relevancia (Figura 24 .3) . En estoscasos aunque apenas se modifica el valor de t,T,d,, ; la concentración plasmática máxima,C,,,3x , y el área bajo curva de concentración plasmática-tiempo disminuyen a medidaque disminuye la fracción de la dosis de fármaco absorbida . Este efecto se manifiesta

664


tanto cuando el fármaco se administra a dosis única como cuando se ha instaurado un

régimen posológico a dosis múltiples (Figura 24.3) . Las consecuencias clínicas depen-den en última instancia de la relación que exista entre efecto terapéutico y concentra-

ción plasmática.

A

B

fD=variableKa=0,50 h1 constantekel=0,063 h'

---i - -T -F-- -1

Tiempo

fD=variableka=constante 0,5 h.kel=0,063 h-1

Tiempo

Figura 24.3. Curvas simuladas de concentración plasmática tiempo que muestran los

resultados obtenidos cuando se modifica la cantidad de fármaco absorbida (f) cuando

se administra una dosis única de fármaco (Gráfica A) y cuando se administran dosis

múltiples (Gráfica B) y se ha alcanzado el estado estacionario.

En algunas situaciones la presencia de nutrientes en el tracto gastrointestinal afecta

tanto a la biodisponibilidad en velocidad como en magnitud, lo que se manifiesta enfármacos que se absorben por mecanismos especializados de transporte . Estos fárma-

cos para absorberse comparten con los nutrientes y principios inmediatos, como ami-noácidos, azúcares, ácidos biliares, etc ., sistemas enzimáticos de transporte ; por ello,cuando se administran simultáneamente existe un proceso de competición , que reduce

la velocidad y magnitud de la absorción del fármaco . Este efecto se ha puesto de ma-nifiesto para algunos fármacos cuya estructura química es similar a la de las sustanciasfisiológicas tales como el L-dopa, baclofeno, cefalosporinas y penicilinas.

Para la mayoría de los medicamentos no existen datos sobre sus interacciones con

los alimentos y/o nutrientes, ya que en los ensayos clínicos, salvo excepciones, no sólono se evalúan estos aspectos sino que se procura eludirlos realizando, siempre que seaposible, las pruebas en ayuno. Por tanto, se necesitan estudios sobre interacciones


665

medicamento-nutriente, planteados con la misma metodología que los ensayos clíni-cos, en medicamentos de estrecho índice terapéutico y con problemas en su absorción,

disposición y respuesta.

III. INTERACCIONES MEDICAMENTO NUTRIENTE POR EFECTO FI-SIOLÓGICO

Los factores fisiológicos que mayoritariamente influyen en la absorción de los fárma-cos son las características e integridad de la mucosa del tracto gastrointestinal, el flujo

vascular del tracto gastrointestinal y la velocidad de vaciado gástrico y motilidad intes-

tinal . La velocidad de vaciado gástrico condiciona la llegada del fármaco al intestino ypor ello, cuanto más lenta sea, más se retrasa la absorción del fármaco, suponiendo queésta tenga lugar en el intestino, que es lo más frecuente . Así, el efecto predominante deri-

vado de la presencia de nutrientes en el estómago es la inhibición del vaciado gástricodebido a la respuesta que se produce tras la estimulación de los receptores precardiales ypostpi lóricos.

El efecto que ejercen los nutrientes sobre la velocidad de vaciado gástrico y en la ab-sorción de medicamentos no se puede considerar uniforme, sino que depende de una serie

de características, entre las que cabe mencionar la consistencia, viscosidad, temperatura,cantidad y composición del contenido gástrico . Así las comidas sólidas vacían más len-

tamente que las semisólidas y estas más lentamente que las comidas líquidas. También unaumento de la viscosidad provoca un retraso en la velocidad de vaciado gástrico . Adicio-nalmente, un bolo alimenticio viscoso actúa reduciendo la superficie de contacto entre los

fármacos disueltos y la membrana absorbente . Las grasas son las que producen un mayor

grado de inhibición, quizá porque son más difíciles de digerir . Los prótidos y los glúcidostambién retrasan la velocidad de vaciado gástrico pero en menor proporción . Tambiénconcentraciones elevadas de sal o azúcar, o una acidez elevada origina un retraso en lavelocidad de vaciado gástrico. Las comidas frugales vacían más rápidamente que las

comidas copiosas . En relación con la temperatura de la comida ingerida, las comidascalientes vacían más lentamente que las comidas frías.

En general, puede considerarse que la presencia de nutrientes en el estómago retrasa laabsorción de los fármacos en el intestino delgado y modifica su biodisponibilidad envelocidad, en la mayoría de los casos . Sólo en aquellos medicamentos sensibles a los

enzimas gástricos o lábiles en medio ácido puede obtenerse una disminución de la bio-disponibilidad en magnitud, como consecuencia de una mayor permanencia del fármaco

666


en el estómago. En estos casos concretos, si se activa la velocidad de vaciado gástrico seobtendrá un beneficio en el aprovechamiento del fármaco, mientras que un retraso incidi-rá de forma negativa.

Los fármacos que se absorben mediante un mecanismo especializado de transporte

también pueden aumentar su absorción cuando se administran en presencia de alimentos,ya que al disminuir la velocidad de vaciado gástrico el fármaco accede más lentamente asu lugar de absorción siendo menos probable que se saturen los sistemas enzimáticos detransporte (cefuroxima axetilo) . 19 Sin embargo, este es un hecho controvertido ya que enalgunos casos los componentes de la dieta pueden actuar como competidores por lossistemas enzimáticos de transporte y en este caso, podría modificarse no sólo la velocidad

de absorción sino también la biodisponibilidad en magnitud (levodopa) . 20Dado que la mayoría de los fármacos se absorben por difusión pasiva en el intestino

delgado, se podría concluir que es recomendable administrarlos en ayunas . Sin embargo,en algunos casos los alimentos pueden ejercer efectos beneficiosos en la absorción de losmedicamentos, en particular cuando se trata de medicamentos irritantes . En estos casosaunque disminuya su absorción, se recomienda administrarlos con la ingesta de alimen-

tos para paliar o evitar el riesgo de producción de lesiones en el tracto gastrointestinal.La presencia de alimentos estimula la motilidad de una forma general y por tanto au-

mentan los movimientos peristálticos, pendulares y de segmentación . El primero haceprogresar el bolo alimenticio, mientras que los otros permiten la mezcla de los nutrientescon los jugos digestivos . La acción de los nutrientes sobre la motilidad , a diferencia de lo

que sucedía en el vaciado gástrico, se refleja en la biodisponibilidad en magnitud de losmedicamentos, siendo poco importante su efecto sobre la velocidad de absorción.

El aumento de la motilidad intestinal debido a la presencia de nutrientes depende de lacantidad de alimento ingerido; una comida copiosa estimula más el peristaltismo que unacomida frugal . Asimismo, la presión osmótica es un factor activador de la motilidad in-testinal. Los efectos de la composición de la dieta se manifiestan con menor claridad en la

motilidad intestinal que en el vaciado gástrico . Por último, si los fármacos son poco solu-bles en el estómago, un aumento en la motilidad puede favorecer su disolución, debido aque se mejora su mezcla con las secreciones gástricas (p .e . diazepan) . En este caso unaumento de la motilidad se traduciría en un aumento en la absorción del fármaco.

En el estómago, el pH en ayunas es del orden de 1,0 y de entre 2,5 y 3,5 en presencia

de nutrientes ; en el duodeno es alrededor de 6,0 ; en el yeyuno de 6,8 ; en el íleon de 7,6 y,


667

por último, en el esfínter ileocecal y en colon puede alcanzar un valor de 8,0 . Algunosmedicamentos son sensibles al pH ácido del estómago y ello se traduce en pérdidas pordescomposición . . El efecto de los nutrientes sobre el aprovechamiento por el organismode estos fármacos sería positivo, ya que, tras la ingesta del alimento, el pH se hace menosácido. Sin embargo, al aumentar el tiempo de permanencia en el estómago el resultadoneto sobre la velocidad y la magnitud de la absorción es muy difícil de predecir.

IV. REPERCUSIÓN CLÍNICA DE ALGUNAS INTERACCIONES MEDICA-MENTO-NUTRIENTE A NIVEL DE ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL.

La didanosina es lábil en medio ácido, de modo que cuando se administra con nu-trientes modifica su biodisponibilidad en magnitud. La didanosína es un nucleósidoanálogo de las purinas con actividad anti-VIH . Shyu y cols 21 han demostrado, en unestudio cruzado, que la concentración plasmática máxima (C R, ax) y el área bajo la cur-va concentración - tiempo (AUC) disminuyen cerca de un 50 por ciento cuando estemedicamento se administra con nutrientes lipídícos . Este fármaco es inestable en me-dio ácido por lo que al pH habitual del estómago sufre una degradación química per-diéndose una fracción de la dosis administrada . La presencia de nutrientes provoca unaumento del pH gástrico pero retrasa la considerablemente la velocidad de vaciadoaumentando el tiempo de permanencia del fármaco en el estómago. Por ello, la degra-dación química de la didanosina es mayor al tener más tiempo expuesta al medio áci-do. Así, este fármaco antírretrovíral debe administrarse en ayuno, ya que de esta formase aprovecha mejor la dosis de fármaco administrada.

La ingesta de nutrientes multiplica la presencia de enzimas digestivas en el tracto.La trípsina y la pancreatina pueden producir reacciones de desacetilación que afectan aalgunos medicamentos . Las esterasas pueden hidrolizar medicamentos que poseen en suestructura enlaces éster, como la cefuroxima axetilo . Otro caso sobre la influencia de losenzimas en la biodisponibilidad de los fármacos es la levodopa, que sufre reacciones dedescarboxilación por enzimas localizados en la mucosa gástrica . La inactivación de estemedicamento es tanto mayor cuanto mayor es el tiempo de permanencia en el estómago.

La presencia de nutrientes en el tracto gastrointestinal aumenta asimismo la secreciónde bilis . El papel de las sales biliares en la absorción de los fármacos puede ser beneficio-so o no, según el medicamento de que se trate . Por sus propiedades tensioactivas puedenfacilitar la disolución de fármacos poco solubles en medio acuoso . Un alto contenido engrasas favorecen la secreción biliar y en consecuencia la disolución y la absorción de

668


fármacos como la griseofulvina, el dicumarol, la carbamazepina, la ciclosporina y laamiodarona entre otros . En estos casos, debido a que la presencia de nutrientes de natu-raleza grasa disminuyen la velocidad de vaciado gástrico se obtiene un periodo de laten-cia mayor ; sin embargo, la biodisponibilidad en magnitud es mayor que en ayunas o enpresencia de alimentos no grasos . Por el contrario, la cantidad de fármaco absorbida pue-de disminuir por acción de las sales biliares, debido a que éstas pueden formar complejosmuy insolubles con moléculas catiónicas de elevado peso molecular . Por esta razón, laabsorción de la kanamicina y neomicina es tan baja. También el atenolol disminuye suabsorción por interacción con las sales biliares . ' Otros medicamentos con carácter marca-damente lipófilo no tienen el mismo comportamiento . Así un estudio realizado con eltacrolimo con objeto de determinar el efecto de la nutrición enteral sobre el proceso deabsorción gastrointestinal del fármaco cuando se administra a través de la sonda nosa-gástrica en pacientes a los que se les había trasplantado el hígado, ha puesto de manifiestoque el proceso de absorción de este fármaco, de carácter altamente lipófilo, no se alterapor la presencia simultánea de nutrientes en el lugar de absorción . 22

No siempre la presencia de nutrientes en el tracto gastrointestinal reduce la biodis-ponibilidad de los fármacos . En algunos casos los nutrientes pueden reducir la degra-dación metabólica que sufren algunos fármacos en el tracto gastrointestinal . Este es elcaso de la cefuroxima axetilo, derivado axetilado de la cefuroxima para administra-ción por vía oral . 23 Este profármaco no presenta actividad terapéutica pero se absorbe

activamente en el intestino delgado y en plasma por acción de las esterasas se hidroli-za, se genera cefuroxima y este antibiótico es el que actúa farmacológicamente . Si elproceso de hidrólisis sucede en el lumen intestinal como la cefuroxima que se generano atraviesa la membrana absorbente del tracto gastrointestinal, el profármaco no tieneactividad terapéutica . Cuando el profármaco se administra con nutrientes la actividadenzimática de las esterasas intestinales sobre el fármaco disminuye y, por ello, au-

menta la fracción de profármaco que puede absorberse aumentando de esta forma labiodisponibilidad en magnitud.

La complejidad del efecto de la comida o nutrientes en la absorción de los fárma-cos no permite predecir con seguridad su efecto neto y obliga a estudiar individual-mente cada situación. 24 No obstante, existen pocas interacciones medicamentonutriente cuya alteración de la absorción del fármaco comprometa la vida del paciente.Ello se debe en parte a que la mayoría de las interacciones medicamento nutriente que


669

afectan a la absorción tienen como resultado un retraso en la velocidad de absorción,sin afectar significativamente a la biodisponibilidad en magnitud, y sin representar porende una repercusión clínica.

La importancia clínica de las interacciones medicamento-nutriente es mayor en

aquellas que afectan a la cantidad de fármaco absorbida ; sobre todo, en fármacos con

escasa biodisponibilidad . En este tipo de fármacos se ha demostrado la existencia deuna mayor variabilidad interindividual (Figura 24 .4), y por tanto, los cambios relativos

de biodisponibilidad pueden ocasionar ausencia de efectividad clínica en los trata-

mientos o aumento de su toxicidad . En este sentido, el coeficiente de variación de la

concentración plásmatica media de ciclosporina, en situación de estado estacionarionormalizado por la dosis administrada (%CV C/D), es un factor que explica el 27% dela variabilidad inherente en el desarrollo de rechazo crónico, en pacientes con tras-

plante renal. Así, los pacientes con rechazo tienen un valor de 35,15 (12,0) y los pa-

cientes sin rechazo 29,58 (9,5) con una significación p<0 .001 ; es decir, el riesgo

relativo asociado al cambio de los valores medios del %CV C/D es de 5 .83 (p<0.004).

Además, si se considera que el 50% de los pacientes poseen %CV C/D superiores al30%, confirmando una absorción gastrointestinal altamente errática, la administraciónde ciclosporina, con la ingesta de nutrientes, alcanza gran importancia clínica.

100

'•

•

• •%.

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•

n .__

5o

i

ao

Figura 24.4. Relación entre bio-disponibilidad absoluta (F) y va-riabilidad interindividual (CV) dela biodisponibilidad absoluta. `'

Es importante resaltar que la acción de los nutrientes, sobre la biodisponibilidad envelocidad y en magnitud de los medicamentos de un mismo grupo terapéutico no es la

670


misma. Así, al igual que en las quinolonas y betabloqueantes, el efecto de los nutrien-

tes sobre la biodisponibilidad de los inhibidores de proteasas varía considerablementesegún el fármaco que se trate . El indinavir cuando se administra en ayunas por víaoral se absorbe de forma rápida y completa ; sin embargo, cuando se administra connutrientes, dependiendo de la composición de la comida ingerida, puede disminuirsignificativamente su biodisponibilidad en magnitud . En este sentido, la ingesta ricaen grasas y proteínas origina una reducción del área bajo la curva de nivel plasmático(AUC) de un 69 a un 85% y una reducción en el Cmax del 77 al 91% frente a la ingestadel fármaco en ayunas . 26 Si el fármaco se administra de forma concomitante con unaingesta ligera se observa un efecto mínimo sobre el aprovechamiento del fármaco, ya

que el AUC disminuye apenas de un 2 a un 8% y se obtienen concentraciones plasmá-ticas comparables a las que se obtienen cuando el fármaco se administra en ayuno . Eneste caso, se recomienda administrar el fármaco alejado de la ingesta de nutrientes . Elefecto de los nutrientes sobre el ritonavir y saquinavir es distinto al anterior. El rito-navir presenta una fase de absorción prolongada cuando se administra en ayunas . Elefecto de los nutrientes sobre la absorción de este fármaco depende de la forma farma-

céutica que se utilice, ya que si se administra en forma de cápsulas aumenta la biodis-ponibilidad en magnitud en un 15% . Por el contrario, si se administra en forma desolución oral la biodisponibilidad en magnitud disminuye alrededor de un 7% pudien-do disminuir el Cmax hasta un 23%. El saquinavir presenta una fase de absorción pro-longada absorbiéndose un 30% de la dosis administrada. Sin embargo, subiodisponibilidad en magnitud es aproximadamente un 4%, lo que indica que estefármaco presenta un efecto de primer paso importante siendo estos fármacos muysensibles a la acción de los nutrientes como consecuencia de los cambios de perfusiónsanguínea que se producen tras su ingesta . En este caso, aumenta la biodisponibilidadunas 18 veces cuando el fármaco se administra con alimentos y, por ello, se recomien-da administrar el fármaco en horarios de comida. El mecanismo de esta interacción seenmarca en el efecto que ejercen los nutrientes sobre el efecto de primer paso hepáti-co, que se describe en el epígrafe siguiente.

V. INTERACCIONES MEDICAMENTO NUTRIENTE QUE AFECTAN ALEFECTO DE PRIMER PASO

Desde un punto de vista fisiológico los factores que modifican el aclaramiento

hepático de un fármaco pueden resumirse en los siguientes :


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- Flujo sanguíneo hepático.- Fijación a proteínas plasmáticas.- Actividad enzimática de los hepatocitos.- Propiedades fisicoquímicas del fármaco que inciden en su excreción biliar.

En la medida que los nutrientes administrados alteren las magnitudes anteriores seproducirá una interacción farmacocinética de mayor o menor repercusión clínica . Enla práctica, su influencia dependerá de que se trate de fármacos con alta o baja capaci-dad de extracción. Tras la administración de la nutrición enteral se produce un au-mento del flujo sanguíneo hepático. La influencia del flujo sanguíneo hepático en elaclaramiento de los fármacos es variable, dependiendo de la tasa de extracción hepáti-ca del fármaco considerado . En la Figura 24 .5 se representa la superficie de respuestacorrespondiente a la fracción que escapa al efecto de primer paso (F), en función del

flujo sanguíneo hepático y del producto del aclaramiento intrínseco y la fracción defármaco libre . Así los fármacos con baja extracción hepática tienden a reducir o au-mentar su tasa de extracción cuando se produce un incremento o reducción, respecti-vamente, del flujo sanguíneo hepático.

Figura 24.5 . Influencia de la capacidad metabólica hepática en la biodisponibilidad de

fármacos de aclaramiento intrínseco bajo .

672


El resultado final es que el aclaramiento hepático de estos fármacos no se modificapor las variaciones de flujo sanguíneo, ya que el aumento del flujo sanguíneo se com-

pensa con una reducción de la tasa de extracción (Clp= 4) . E) . Por el contrario, los fár-

macos con alta capacidad de extracción hepática cuando se producen cambios en elflujo sanguíneo hepático no modifican la tasa de extracción pero se modifica el acla-ramiento y la fracción de fármaco que escapa al efecto de primer paso, F . Estos efec-tos se visualizan con mayor claridad en la Figura 24 .6, en la que se representa la

modificación relativa de F, expresada como porcentaje, con respecto al valor de Fcuando las condiciones del flujo se consideran normales (1,5 L/min).

Fracción que escapa al efecto de primer paso (F)

Fracción que escapa al electo de primer paso

2.0 --

1 .8 -

1 .6 -

1 .4 -

0 .4

Cli0,05

Cli~,6

CIi=3,0CIi=20

o

0 .2

1

2

3

4

Flujo hepático (Uminj

2

3

Fracción del aclaramiento intrínseco inicial

2 .0 --

Cli=201 .8 -

1 .6CIi=3,0

1 .4

0 .2 -

12 Cli-0,5

cI =0,06

0 .6

0 .4

1 -o

0 .8

Figura 24.6.Influcencia del aclaramiento intrínseco (Cli) de los fármacos sobre subiodisponibilidad relativa.

El efecto que los nutrientes ejercen sobre la perfusión hepática no debe considerar-se aisladamente, ya que no es el único factor que ocasiona cambios en la biodisponi-bilidad. Los nutrientes también ejercen un efecto directo sobre la capacidad

metabólica del hígado, más o menos específica sobre algunos sistemas enzimáticos,que se traduce en cambios en la tasa de extracción y/o biodisponibilidad (Figura 24 .4).Las modificaciones que se producen en la biodisponibilidad en magnitud como conse-


673

cuencia de los cambios de la capacidad metabólica del hígado no afectan por igual atodos los medicamentos . Así, los fármacos que presentan un aclaramiento intrínsecoelevado cuando disminuye la capacidad metabólica del hígado mayor es la fracción de

fármaco que llega inalterada a la circulación sistémica, es decir aumenta su biodispo-nibilidad. Para fármacos que presentan valores de aclaramiento intrínseco pequeño labiodisponibilidad apenas se modifica cuando disminuye la capacidad metabólica he-pática (Figura 24 .6) . Así, los fármacos que presentan un aclaramiento intrínseco ele-vado cuando disminuye la capacidad metabólica del hígado mayor es la fracción defármaco que llega inalterada a la circulación sistémica, es decir aumenta su biodispo-nibilidad . Para fármacos que presentan valores de aclaramiento intrínseco pequeño labiodisponibilidad apenas se modifica cuando disminuye la capacidad metabólica he-pática (Figura 24.6) .En general, los medicamentos lipófilos, que se absorben bien en el

intestino delgado y sufren un acusado efecto de primer paso hepático, cuando aumentael flujo sanguíneo hepático mejoran su absorción y se extraen menos . Para estos medi-camentos un incremento de la perfusión puede significar un aumento de su biodispo-nibilidad en magnitud.

Por el contrario, los medicamentos hidrófilos de peso molecular medio o elevado,cuya absorción en intestino es dificultosa y su pérdida por efecto de primer paso esescasa, no mejoran sustancialmente su biodisponibilidad cuando aumenta la perfusiónesplácnica . Las variaciones que se originan en la tasa de extracción no conllevan a unamejora global significativa de la biodisponibilidad . En los casos intermedios, existeuna serie de gradaciones dependientes de la lipofilia del fármaco estudiado.

La influencia de la ingesta de nutrientes en la disminución del aclaramiento presis-témico se evidencia en beta-bloqueantes con acusado efecto de primer paso, propra-nolol y metoprolol . Así, los valores del área bajo la curva de concentración plasmática

tiempo (AUC) eran alrededor del 50 y 40% más elevados cuando los fármacos se ad-ministraban con la ingesta de alimentos que en ayunas . La singularidad de estos datosestriba en que las dos sustancias se absorben completamente en el tracto gastrointesti-nal . Puesto que los dos beta-bloqueantes presentan una tasa de extracción hepática

elevada, los cambios en el AUC se relacionaron con una reducción del efecto de pri-mer paso . Inicialmente el cambio de biodisponibilidad se atribuyó a un incrementotransitorio de la velocidad de flujo sanguíneo del hígado. Sin embargo, posteriormenteesta hipótesis se refutó por varios investigadores mediante el uso de simulaciones en

674


ordenador en las que se demostró que la magnitud del cambio postprandial en el flujo

sanguíneo hepático no era suficientemente elevado para imitar el efecto de los nu-trientes observados en el propranolol . Así se argumentó que los cambios de flujo san-guíneo hepático eran irrelevantes en esta interacción medicamento-nutriente. Sinembargo, el labetalol, de bajo aclaramiento presistémico, no modifica su biodisponi-bilidad en magnitud cuando se administra simultáneamente con nutrientes.

VI. EFECTO DE LA DESNUTRICIÓN SOBRE LA ABSORCIÓN GAS-TROINTESTINAL DE LOS FÁRMACOS

Las alteraciones en la absorción de nutrientes provocadas por fármacos pueden serde origen primario o secundario . La malabsorción de nutrientes de origen primario sedebe a los efectos directos del principio activo sobre la mucosa intestinal o sobre los

procesos intralumínales que determinan la absorción de los nutrientes . Sin embargo, lamalabsorción de nutrientes secundaria es debida a la existencia de un estado fisiológi-co alterado. No obstante, en la actualidad existen pocos estudios de investigación so-bre el efecto de la desnutrición calórico proteica sobre la absorción gastrointestinal delos fármacos.

La desnutrición calórico-proteica (DCP) produce una amplia variedad de cam-bios en el intestino delgado. La membrana mucosa intestinal es más delgada, las mi-crovellosidades están atrofiadas, y el tránsito intestinal es más lento . La funciónintestinal (determinada por pruebas como la absorción de xilosa, grasa en heces y ab-sorción de vitamina B12) es menor en pacientes con DCP . 27 En estos pacientes no es

infrecuente encontrar a anorexia, diarrea, esteatorrea, nauseas y vómitos, hipoclorhi-dria y disfunción pancreática . Además, existen un mayor crecimiento de bacteriasoportunistas y anaerobias, como de hongos . En esta situación se han estudiado muypocos fármacos . Así, la DCP reduce significativamente la biodisponibilidad de lastetraciclinas, rifampicina, hierro y carbamazepina . 28

Además, no sólo la cantidad de fármaco que accede al torrente circulatorio y lavelocidad a la que estos lo hacen se ve alterada en los pacientes con DCP, sino tam-bién la variabilidad con la que se producen estos procesos . Por ejemplo, la absorcióndel cloramfenicol, tras su administración por vía oral, en niños con desnutrición gravees errática y se recomienda no utilizar esta vía de administración en estos pacientes . 29Otra situación similar, se produce con los anticoagulantes orales, cuya absorción seencuentra disminuida en pacientes con síndrome de intestino corto, habitualmente en


675

estado de desnutrición leve o moderada . 23

Bolme y cols22 han estudiado la influencia de la administración en ayunas sobre labiodisponibilidad de la penicilina en niños con desnutrición grave . Los autores afir-man que existe una disminución de la biodisponibilidad en la población de estudio y

este descenso es mayor cuando el fármaco se administra en ayunas . En este sentido, elestudio pone de manifiesto la necesidad de administrar por vía oral, junto con nu-trientes, mayor dosis de penicilina en niños desnutridos, con el fin de mantener lamisma efectividad terapéutica.

VII. IDENTIFICACIÓN DE PACIENTES CON ALTO RIESGO DE INTE-RACCIÓN MEDICAMENTO-NUTRIENTE

La predicción de las interacciones entre nutrientes y medicamentos se ha basado,

tradicionalmente, en la experiencia previa o en el método de ensayo-error . Por ello seevidencia la necesidad de métodos más efectivos, que valoren el riesgo de interacciónen relación a la necesidad de su conocimiento, probabilidad de su manifestación y lamanera de prevenir las consecuencias adversas de las mismas . Esta situación alcanzasu máxima importancia ante los nuevos medicamentos (inhibidores de la proteasa,

tacrolimus) y las interrelaciones que se puedan establecer entre las variables que de-terminan las interacciones medicamento nutriente.

Para la diferenciación y diagnóstico de una interacción de este tipo, se manejancriterios análogos a los de identificación de reacciones adversas a medicamentos ; esdecir, se trata de responder a las siguientes cuestiones:

• Existe una asociación consistente entre la administración del medicamento, o

de la combinación nutriente/medicamento y el resultado adverso o no deseado,observado.

• Existe una razonable relación temporal entre la administración del medica-mento, o de la combinación nutriente/medicamento.

• La asociación es verosímil.

Así pues, parece evidente que de forma general, ante cualquier situación, potencialo real, de interacción nutríente medicamento, estas tres cuestiones se complementencon las siguientes :

676


- ¿Hay una situación, real o potencial, de interacción nutriente medicamento?

- ¿Cuál es su gravedad?

- ¿Es posible su prevención?

Se trata en definitiva, de identificar pacientes con interacciones nutriente medica-mento o medicamento medicamento, que se inicia con la revisión de su perfil farma-

coterapéutico y hábitos alimenticios (Tabla 24 .6) . Las premisas manejadas deben estarfundamentadas en las pruebas o evidencias, unas mejor documentadas que otras, deque los nutrientes pueden alterar las necesidades individuales de medicamentos y larespuesta corporal de los mismos.

Tabla 24.6 . Actuación ante la sospecha de interacción nutriente medicamento poten-cial o real : Bases para la identificación de pacientes.

-Conocer la ingesta diaria completa de alimentos (líquidos, semisólidos, sólidos) y agua,número de tomas y horarios.

- Conocer la medicación habitual y esporádica prescrita además de la automedicación, anali-zando al menos un periodo semanal, día a día.

- Identificar factores de riesgo.-Identificar medicamentos de alta potencia (dosis en p.g o mg), estrecho ámbito terapéutico y

curva concentración plasmática respuesta de pendiente pronunciada (p .e . : digoxina, citostá-ticos, hipotensores, acenocumarol, etc .)

- Cotejar los efectos del tratamiento con los esperados (p .e. : ausencia de respuesta, incidenciade reacciones adversas, secundarismos, etc .)

- Consultar/recomendar el asesoramiento por especialistas y/o centros de referencia.- Suspender, reducir o cambiar de tratamiento y/o nutrientes y/o horarios de inges-

taladministración

Los medicamentos de estrecho índice terapéutico, como antirretrovirales, inmu-nosupresores, digoxina y fenitoína, deben analizarse con más detalle que los de am-plio índice terapéutico. Algo parecido sucede con situaciones que impliquen trastornosdel metabolismo, situaciones de desnutrición, politerapia, etc . ; es decir, los factores

que, potencial o realmente, pueden contribuir a la presencia de interacciones medica-mento nutriente, durante los tratamientos crónicos (Tabla 24 .7).

En suma, las interacciones medicamento nutriente requieren mayor atención por


677

los profesionales sanitarios por cuanto no siempre son un problema clínico menor . En

cualquier caso, puesto que los mecanismos de las interacciones medicamento nutrienteson complejos, los pacientes, los médicos, los farmacéuticos y los enfermeros; en de-

finitiva, cualquier profesional sanitario responsable de la administración de los medi-

camentos junto con la nutrición enteral u oral, deben conocer la importancia de tomarla medicación siempre bajo las mismas condiciones . Sólo de esta forma es posible

proceder a la correcta individualización posológica, incluso en presencia de interac-ciones medicamento nutriente potencialmente significativas.

Tabla 24.7 . Interacciones medicamento nutriente : Factores de riesgo en pacientes ..

- Politerapia (tres o más medicamentos).

- Hábitos alimenticios desordenados.- Pérdida de nutrientes y de calidad de los alimentos por procesos inadecuados para

su preparación.- Dietas restrictivas y/o no controladas.

- Adicción a drogas sociales (alcohol, etc .)

- Automedicación.- Enfermedades que cursan con desnutrición.- Insuficiencia renal y/o hepática.- Situación socioeconómica.

BIBLIOGRAFÍA1. Welling PG. Effects of fcxxt on drug absorption . Annu . Rev . Nutr . 1996 ;16 :383 -415.

2. Neuvonen PJ, Kivisto KT, Lehto P. Interference of dairy products with the absorption of ciproflox-

acin . Clin Pharmacol Ther 1991 ;50:498-502.

3. Melnik G, Wright K . Pharmacologic aspects of entera! nutrition . En : Rombeau JL, Caldwell MD eds.

Clinical Nutrition . Vol . 1 . Enteral and tube feeding. Philadelphia : WB Sanders, 1984.

4. Druckenbrod R y Healy D . "In vitro" delivery of crushed ciprofloxacin through a feeding tube . Ann

Pharmacother 1992 ;26 :494 -5.

5. Gámez M, Clopés A, Cardona D, Farré R, Castro 1, Bonal J . Importancia de las características fisico-

químicas de los fármacos para su administración por sonda nasoentérica o enterostomía . Farm Hosp

1998;22 :137-436. Lea M, Tschampel MH,Visconti JA . Considerations of drug therapy in patients receiving enteral nutrition.

Nutr Clin Pract 1989 ;4 :105-10

678


7. Saulnier JL. Interactions entre 1'alimentation et les médicaments . J Pharm Clin 1992 ; 11 :20-2

8. Lintner O . Stability of pharmaceutical products . En : Osol A y col, eds. Remington's PharmaceuticalSciences 16th Edition . Faston : Mack Pub .Co., 1980 :1425-33.

9. Ordovás JP, Jiménez NV. Estabilidad y compatibilidad de las mezclas intravenosas . En : Jiménez NV.Mezclas Intravenosas y Nutrición artificial . Valencia : Nau Llibres, 1988 :173-203.

10.Splinter MY, Steifert CF, Bradberry JC, Tu YH, Allen LV . Effect of pH on the equilibrium dialysis ofphenytoin suspension with and without enteral feeding formula . JPEN 1990 ;14 :275-8

11. Summers VM, Grant R, Nasogastric feeding and phenytoin interaction . Pharm J 1989 ;243 :18112. Kivisto KT, Ojala-Karlsson P, Neuvonen PJ . Inhibition of norfloxacin absorption by dairy products.

Antimicrob Agents Chemother 1992 ;36 :489-91.13. Neuvonen PJ, Kivisto kt . Milk and yoghurt do not impair the absorption of ofloxacin . Br J Clin

Pharmacol 1992 ;33 :346-8.14. Shimada J, Nogita T, Ishibashi Y. Clinical Pharmacokinetics of sparfloxacin. Clin Pharmacokinet

1993 ;25 :358-69.15. Richter WO, Jacob BG, Schwandt P. Interaction between fibre and lovastatin (tener) Lancet

1991 ;338 :707

16. Yamreudeewong W, Henann NE, Fazio A, Lower DL, Cassidy TG . Drug-food interactions in clinicalpractice . J Fam Pract 1995 ;40 :376-84

17. Kirk JK. Significant drug-nutrient interactions . Am Fam Physician 1995 ;51 :1175-8218. Vertrees JE, Ereshefsky L . Lithium. En : Schumacher GE. Therapeutic Drug Monitoring . Norwalk:

Appleton & Lange, 1995 :493-50619.Ruiz Balaguer N, Nácher A, VG Casabó y M. Merino. Nonlinear intestinal absorption kinetics of ce-

furoxime axetil in rats . Antimicrob. Agents and Chemother 1997 ;41 :445-8.20. Roos RAC, Tijssen MM, Van der Velde EA, Breimer DD . The influence of a standard meal on Sinemet

CR absorption in patients with Parkinson's disease . Clin . Neurol . Surg . 1993 ;95 :215 - 9.21. Shyu W, Knupp CA, Pittman KA, Dunkle L, Barbhaiya RH. Food-induced reduction in

bioavailability of didanosine . Clin Pharmacol Ther 1991 ;50 :503-7.22. Murray M, Grogan TA, Lever J, Warty VS, Fung J y Venkataramanan . Comparison of Tacrolimus ah-

sorption in transplant patients receiving continous versus interrumped entera] nutritiona] feeding . AnnPharmacother 1998 ;32 :633 -5.

23. Sommers de K, Van Wyk M, Moncrieff J . Influence of food and reduced gastric acidity on the bioaval-ability of bacampici.llin and cefuroxime axetil . Br J Clin Phann 1984 ; 18 :535-39.

24. Chandler MHH, Blouin RA. Dietary influences on drug disposition . In : Evans EW, Schentag JJ JuskoWJ . Applied Pharmacokinetics . Principies of therapeutic drug monitoring . Vancouver : AppliedTherapeutics Inc., 1992.

25. Hellrieger ET, Bjornson TD, Hanck WW . Interpatient variability is related to the extent of absortionimplications for bioavailability and bioequivalence studies . Clin Pharmacol Ther 1996 ;60(6) :601-7

26. Yeh KC, Deutsch PJ, Haddix H et al . Single-doce pharmacokinetics of indinavir and the effect of food.Antimicrob Agents Chmeother 1998 ;42 :332-8

27. Krishnaswamy K . Drug metabolism and pharmacokinetics in malnutrition . In : Gibaldi M, PrescottLF . Handbook of Clinical Pharmacokinetics . Balgowlah : Adis Health Science Press,1983 :216-38 .


679

28. Bano G, Raina RK, Sharma DB . Pharmacokinetics of carbamazepine in protein energy malnutrition.Pharmacology 1986 ;32 :232-6.

29. Eriksson M, Paalzow L, Bolme P, Mariam TW . Chloramphenicol pharmacokinetics in Ethiopianchildren of differing nutritional status . Eur J Clin Pharmacol 1983 ;24 :819-23 .

m. merino sanjuán j.j. pérez ruixo n.v. jiménez torres · rentera], lo son a su vez de...

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