LOMO 3 mm

COMIS IÓN D IRECT IVA 2016-2018

ISSN 1669-6336

VOL. 21 – N° 2 – junio 2016

Presidente Dr. Juan Lacava

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CONGRESO INTERNACIONAL 2017

Figura de tapa: Célula de cáncer de hueso. Esta imagen muestra una célula de osteosar-coma con el ADN en azul, fábricas de energía (mitocondrias) en amarillo, y los filamentos de actina, parte del esqueleto celular, de color morado.

Fuente: Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health (Instituto Nacional de la Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver, Institutos Nacionales de la Salud)

Fotógrafos: Dylan Burnette y Jennifer Lippin-cott-Schwartz

VOL. 21 – N° 2 – Junio 2016ÍNDICE

31 ARTÍCULOS ORIGINALES Experiencia monoinstitucional en carcinoma de pulmón de células no pequeñas con reordenamiento EML4-ALK Pablo Pérez Mesa, Sergio Specterman, Esteban Mocetti, Liliana Dalurzo

34 Cáncer renal. Descripción poblacional en una institución académica Matías Chacón, Yanina Pflüger, Alberto Villaronga, Agustín Falco, Evangelina Saint Paul, Virginia Marina, Gustavo Villoldo, Fernando Caumont, Reinaldo Chacón

44 PUESTA AL DÍA El oncólogo práctico: el sidedness ¿nuevo factor pronóstico en cáncer de colon y recto? Gustavo Jankilevich

47 CASUÍSTICAS Trastornos vasculares por antiangiogénicos Alejandro Muggeri, Bernadette Calabrese, Sebastián Cerrato, Blanca Diez

51 Tumor carcinoide de testículo Verónica Vílchez, Laura Basaldúa, Sandra Sarancone, Raúl Rodríguez, Aldo Riso, María Marta Bader

54 EDITORIAL Tumores grandes y tumores pequeños Juan Antonio Barcat

56 DIAGNÓSTICO POR IMÁGENES PET-TC en los procesos primarios desconocidos en cabeza y cuello Martín Eleta, Florencia Bambaci, Lucrecia Cúneo, María Constanza Montenegro, David Polillo

57 AAOC Y LA COMUNIDAD La Asociación Argentina de Oncología Clínica y la Comunidad

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31EML4-ALK en cáncer de pulmón ARTÍCULO ORIGINALONCOLOGÍA CLÍNICA 2016; 21: 31-33

EXPERIENCIA MONOINSTITUCIONAL EN CARCINOMA DE PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS CON REORDENAMIENTOEML4-ALKPablo Pérez Mesa1, Sergio Specterman1, Esteban Mocetti2, Liliana Dalurzo2

1Sección de Oncología Clínica, 2Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Italiano de Buenos Aires, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

Dirección postal: Dr. Pablo Pérez Mesa, Sección de Oncología Clínica, Hospital Italiano de Buenos Aires, Ttte. Gral. J. D. Perón 4190, 1199 Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

e-mail: pablo.perez@hospitalitaliano.org.ar

ResumenEl gen de fusión EML4-ALK es producto de la inversión dentro del brazo corto del cromosoma 2 que da lugar a una proteína quimérica con actividad tirosinquinasa y oncogé-nica. EML4-ALK está presente en una pequeña proporción de pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón (aproximadamente el 5%), principalmente en histología de adenocarcinoma y ausencia de hábito tabáquico. De 2012 a 2016 se analizó el reordenamiento EML4-ALK en 340 casos en nuestro centro. Se analizaron los pacientes con el reordenamiento por sexo, edad, hábito tabáquico, estadio diagnóstico, sitios metastásicos, respuesta al tratamiento y tiempo del mismo con inhibidores específicos. Del análisis de 340 casos, se detectó el reordenamiento EML4-ALK en 22 (6.4%), 10 de ellos de sexo masculino, edad promedio 52.4 años (23 a 86 años), 13 no tabaquistas, 13 con enfermedad metastásica al diagnóstico. De estos 22, 15 iniciaron tra-tamiento con crizotinib, presentando 10 de ellos beneficio clínico, con un tiempo promedio de tratamiento de 18 me-ses. Entre los pacientes con re arreglo cromosómico ALK, 2/22 casos presentaron concomitantemente la mutación ALK más la del gen EGFR, ambos en posición L858R del exon 21. El reordenamiento EML4-ALK es una condición infrecuente, vista generalmente en pacientes con adenocar-cinoma, aunque puede presentarse en pacientes con carci-noma indiferenciado o epidermoide; en tres encontramos alteraciones del EGFR, de distinta significancia clínica. El tratamiento con inhibidores específicos es bien tolerado, con alta tasa de respuesta y beneficio clínico prolongado.

Palabras clave: cáncer pulmón, gen EML4- ALK, cri-zotinib

AbstractThe fusion oncogene EML4-ALK, results by a small inver-sion in the short arm region of chromosome 2, resulting in a chimeric protein with tyrosine kinase and oncogenic activity. EML4-ALK was found in a small proportion of patients with non-small cell lung carcinoma (about 5%), mainly in adenocarcinoma histology and never on light smokers. Between 2012 and 2016 we evaluated EML4-ALK rearrangement in 340 patients in our center. We analized

sex, age, smoke habit, tumoral stage, metastasic sites, treatment response and treatment duration with specific inhibitors. Of 340 cases, the EML4-ALK rearrangement was found in 22 (6.4%), all diagnosed with adenocarcinoma, 10 of them male, mean age 52.4 years (23-86 years), 13 were nonsmokers and 13 with metastatic disease at diagnosis. The 15 patients started treatment with crizotinib, 10 of them presented clinical benefit (stable disease or partial response) and an average treatment time of 18 months; 2/22 patients with ALK mutations had concomitant in the EGFR gene, both L858R mutation in exon 21. The EML4-ALK rearrangement is a rare condition, which is usually seen in patients with adenocarcinoma and no history of smoking; although our experience with the use of specific inhibitors is limited, this treatment appears to be well tolerated with prolonged clinical responses.

Keys words: lung cancer, EML-ALK gene, crizotinib

Introducción

El gen de fusión EML4-ALK fue descripto en 2007 como una inversión dentro del brazo corto del cromosoma 2, que da lugar a una proteína quimé-rica con actividad tirosinquinasa y oncogénica1.

Es detectado mediante técnica de FISH, vali-dándose posteriormente su detección por inmu-nohistoquímica.

EML4-ALK está presente en una pequeña proporción de pacientes con carcinoma no mi-crocítico de pulmón (aproximadamente el 5%), principalmente con histología de adenocarcinoma y ausencia de hábito tabáquico. Los pacientes con esta fusión pueden ser tratados de forma indivi-dualizada mediante inhibidores específicos del ALK como crizotinib, agente oral con capacidad de inhibición dual de la actividad tirosinquinasa de ALK y del receptor MET/HGF1.

ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 21 Nº 2 - Junio 201632

Un bajo porcentaje (entre el 0.6 y 1%) presentan mutación concomitante de ALK y EGFR, siendo ésta principalmente con afectación del exón 21 y la delación del exón 19. No es clara la secuencia de tratamientos para estos pacientes, sea iniciando con inhibidores de EGFR o de ALK 2-5.

Materiales y métodos

De 2012 a 2016 fueron evaluados 8100 nuevos pacientes en la Sección de Oncología Clínica del Hospital Italiano de Buenos Aires, de los cuales el 12.5% presentó diagnóstico de cáncer de pulmón (1005 casos).

Desde esa fecha se estudió el reordenamiento EML4-ALK en 340 casos en nuestro centro.

Se analizaron los pacientes con el reordenamien-to por sexo, edad, hábito tabáquico, estadio diagnós-tico, sitios metastásicos, respuesta al tratamiento y tiempo del mismo con inhibidores específicos.

Resultados

Del análisis de 340 casos, se detectó el reordena-miento EML4-ALK en 22 (6.4%), 10 de ellos de sexo masculino, edad promedio 52.4 años (23 a 86 años), 13 no tabaquistas, tres con menos de un paquetes/año, y 6 con mayor exposición al tabaco, 13 con enfermedad metastásica al diagnóstico, 8 con estadio 3B, y sólo uno con 2B al diagnóstico. Durante la evolución clínica, todos progresaron a enfermedad metastásica. El sitio metastásico más frecuente fue el hueso, afectando a 11 pacientes (50%), seguido por secundarismo hepático en 6 (27%) y cerebral en 5 (22%).

Quince presentaron diagnóstico histológico de adenocarcinoma (68%), uno con adenocarcinoma con células en anillo de sello, uno mucosecretor, 4 con carcinoma poco diferenciado y uno con carci-noma epidermoide.

De estos 22 pacientes, 15 iniciaron tratamiento con crizotinib, presentando 10 de ellos beneficio clínico (enfermedad estable y respuesta parcial) (Figuras 1 y 2), y con un tiempo promedio de tra-tamiento de 18 meses. A la fecha, 8 continúan con el mismo tratamiento y uno que, ante la progresión de la enfermedad, se encuentra en segunda línea de inhibidor de ALK (ceritinib).

Entre los 22 pacientes con el reordenamiento, 2 presentaron mutación concomitante del gen EGRF, ambos con mutación del L858R en el exón 21.

Discusión

El reordenamiento EML4-ALK es una condición infrecuente, entre 4 y 7% de los pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas, siendo en nuestra experiencia el 6.4%1. Esta fu-sión generalmente se presenta en jóvenes, siendo en nuestra serie la edad promedio de 52.4 años, con histología de adenocarcinoma, aunque puede presentarse en pacientes con carcinoma indife-

Figura 1. Tomografía computarizada de paciente con reorde-namiento ALK mostrando respuesta parcialA. Masa tumoral hiliar izquierda. B. Evolución del paciente A luego del tratamiento con crizotinib. C. Tumor en lóbulo pulmonar izquierdo. D. Evolución del paciente C luego del tratamiento con crizotinib

Figura 2. Paciente con reordenamiento ALK con respuesta completa por imágenes luego de tratamiento con crizotinib.A y B. Tomografías mostrando múltiples nódulos hepáticosC y D. Tomografías mostrando desaparición de nódulos hepáticos luego del tratamiento.

A B

C D

A B

C D

33EML4-ALK en cáncer de pulmón

renciado o epidermoide. En dos encontramos al-teraciones del EGFR concomitante, representado el 0.6% de los pacientes analizados, con datos en la literatura que van de 0.5 a 1.2%, siendo mayor la prevalencia en población asiática. El tratamiento con inhibidores específicos es bien tolerado, con alta tasa de respuesta y beneficio clínico prolongado.

Aunque se trata de una pequeña población dentro del universo del cáncer de pulmón, los pa-cientes con este reordenamiento suelen ser jóvenes y presentar menor frecuencia de comorbilidades, dado la falta del hábito tabáquico.

El tratamiento con inhibidores específicos mostró una alta tasa de respuesta y, sobre todo, respuestas prolongadas en el tiempo con una buena tolerancia. El hecho de contar con nue-vas líneas de tratamientos específicos, genera importantes expectativas de supervivencia en este subgrupo.

El rastreo de mutaciones como EGFR y ALK en la práctica clínica habitual, principalmente en histo-logía de adenocarcinoma y, sobre todo, en pacientes

con baja exposición al hábito tabáquico, forma parte del tratamiento adecuado del cáncer de pulmón.

Conflicto de intereses: Ninguno para de-clarar

Bibliografía

1. Zhang X, Zhang S, Yang X, et al. Fusion of EML4 and ALK is associated with development of lung adenocarcinomas lLacking EGFR and KRAS mutations and is correlated with ALK expression. Mol Can 2010; 9: 188.

2. Yang JJ, Zhang XC, Su J, et al. Lung cancers with concomi-tant EGFR mutations and ALK rearrangements: diverse responses to EGFR-TKI and crizotinib in relation to diverse receptors phosphorylation. Clin Cancer Res 2014; 20: 1383-92.

3. Yang J, Zhang X, Su J, et al. Concomitant EGFR mutation and EML4-ALK gene fusion in non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2011; (suppl; abstr 10517).

4. Tanaka H, Hayashi A, Morimoto T, et al. A case of lung adenocarcinoma harboring EGFR mutation and EML4-ALK fusion gene. BMC Cancer 2012; 12: 558.

5. Kuo YW, Wu SG, Ho CC, Shih JY. Good response to gefitinib in lung adenocarcinoma harboring coexisting EML4-ALK fusion gene and EGFR mutation. J Thorac Oncol 2010; 5: 2039-40.

ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 21 Nº 2 - Junio 201634 ARTÍCULO ORIGINALONCOLOGÍA CLÍNICA 2016; 21: 34-43

CÁNCER RENAL. DESCRIPCIÓN POBLACIONAL EN UNA INSTITUCIÓN ACADÉMICAMatías Chacón, Yanina Pflüger, Alberto Villaronga, Agustín Falco, Evangelina Saint Paul, Virginia Marina, Gustavo Villoldo, Fernando Caumont, Reinaldo Chacón

Instituto Médico Alexander Fleming, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

Dirección postal: Dr. Matías Chacón, Instituto Médico Alexander Fleming, Crámer 1180, 1426 Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

e-mail:matiemi@yahoo.com

ResumenEl conocimiento en cáncer renal ha sido manifiesto en la última década, con adelantos que optimizan el abordaje diagnóstico, quirúrgico y terapéutico con agentes diri-gidos contra blancos específicos. El objetivo del trabajo fue la evaluación retrospectiva de pacientes con cáncer de riñón, destacando los datos demográficos, patológicos, quirúrgicos, de recurrencia, así como las modalidades terapéuticas empleadas, y describir la evolución clínica a través de parámetros de eficacia y seguridad. Fueron incluidos 417 pacientes, analizándose los datos de 356. La edad mediana fue de 56 años y 68% eran hombres. El 14% presentó otro tumor primario no renal y 14 desarrollaron otro tumor renal. El diagnóstico fue incidental en el 28% de los casos, la histología más frecuente fue el carcinoma de células claras, el tamaño mediano fue 6.1 cm y en el 20% se observó infiltración capsular. De los 298 pacientes operados, 54% fueron a nefrectomía radical y 26% parcial. El 19% presentaba metástasis al diagnóstico. Recurrencia post-operatoria en 75 de los 298 operados. Los tratamientos más frecuentemente utilizados en primera línea fueron los inhibidores de tirosina-quinasa (55% de los casos) con remisiones del 43-50% y un tiempo a la progresión de 12.1 meses. La revisión retrospectiva de los datos en cáncer renal de una población académica que incorpora la metodología diagnóstica, quirúrgica y terapéutica en enfermedad loca-lizada y avanzada, permite reproducir los datos que surgen de países centrales y de estudios clínicos aleatorizados.

Palabras clave: cáncer renal, análisis mono-institucional

AbstractImproving knowledge in renal cancer has been success-ful in the last decade in terms of diagnosis, surgical and therapeutic approach with targeted agents. The objective of the study was the retrospective evaluation of patients with kidney cancer, emphasizing recurrence as well as therapeutic modalities, pathological and surgical, demo-graphic data and to describe outcome through efficacy and safety parameters. There were included 417 patients. The median age was of 56 years and 68% were men. There was a 14% of patients with another non-renal primary tumor and 14 patients developed another kidney tumor. The di-agnosis was incidental in 28% of cases. The most common histology was clear cell carcinoma, medium size was 6.1 cm

and capsular infiltration was observed in 20%. Of the 298 patients operated, 54% were to radical nephrectomy and 26% partial. The 19% of the patients had metastases from diagnosis. Post-operative recurrence was developed in 75 of 298 surgical patients. The most frequent systemic first line therapy was tyrosine-kinase inhibitors (55% of cases) with remissions of 43-50% and time to progression was 12.1 months. The retrospective review in renal cancer of an academic population gives the rationale of data of the real world and to compare with those that arise from central countries and randomized clinical trials.

Key words: renal cancer, institutional review

Introducción

El conocimiento básico en cáncer renal ha modi-ficado sustancialmente el abordaje diagnóstico y terapéutico en la última década. Los cambios en el tratamiento quirúrgico, el descubrimiento de pasos cruciales en la oncogénesis y el desarrollo de nuevas moléculas son algunos de estos avances.

El cáncer renal constituye el 3% de los tumo-res del adulto, representando el sexto tumor más frecuente del hombre y el octavo en la mujer1. El tabaquismo, la obesidad y la hipertensión arterial son algunos de los factores que contribuyen a su desarrollo2-4.

El predominio es en el sexo masculino y la edad media de presentación es alrededor de los 65 años5, 6.

El 3% de los casos se consideran etiológicamente hereditarios y se describen diversos síndromes autosómicos dominantes7-9. La enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) se caracteriza por el desarrollo de múltiples tumores vascularizados, incluyendo riñón, hemangioblastomas cerebelosos y feocromocitomas10. La base génica de este síndro-me se encuentra en la mutación del gen supresor de tumor localizado en el cromosoma 3 (3p25-26)11.

35Experiencia institucional en cáncer renal

Otros síndromes asociados son: carcinoma pa-pilar en mutaciones del gen que codifica para la fumarato hidratasa, activación del oncogén MET, mutaciones en el gen Birt Hogg Dubé12-15.

La utilización masiva de estudios por imágenes en la población general ha permitido el incremento de la detección de masas renales, sin remarcar un beneficio concreto en supervivencia cáncer específico.

La sintomatología más frecuente es la hema-turia, el dolor abdominal y la palpación de masas tumorales.

El estudio diagnóstico más utilizado es la tomo-grafía computarizada con contraste intravenoso.

El subtipo histológico predominante es el car-cinoma de células claras en el 75% de los casos y el grado histológico está basado en el sistema de Fuhrman, fundado en la morfología nuclear16. El resto de los tipos histológicos está compuesto por los carcinomas papilares, cromófobos, medulares y de los conductos colectores. También se puede destacar la presencia de diferenciación sarcomatoi-de que remeda estructuras mesenquimáticas que implican mayor agresividad clínica17, 18.

El abordaje quirúrgico con criterio curativo puede realizarse a cielo abierto o laparoscópico, y tanto la nefrectomía radical como parcial han demostrado resultados oncológicos similares19.

El beneficio de la linfadenectomía es controver-tido, así como la radioterapia adyuvante20-22.

A pesar de la validación de factores pronósticos establecidos (performance status, TNM), identi-ficando pacientes de alto riesgo de recurrencia, no hay demostración científica de beneficio con tratamientos adyuvantes23-25.

La cirugía en enfermedad metastásica es facti-ble en el 2-3% de los casos, considerando variables pronósticas positivas al prolongado intervalo libre de enfermedad entre la cirugía primaria y la re-currencia, la presencia de enfermedad pulmonar resecable y de bajo volumen26, 27 .

Entre los factores pronósticos en enfermedad metastásica se destaca el performance status. Existe validación de un score basado en pacientes tratados con citoquinas que resaltan la anemia, el mal performance status, la hipercalcemia, LDH elevada y la ausencia de nefrectomía como factores adversos28. En la era de las terapias diri-gidas, la presencia de neutrofilia y trombocitosis contribuyen a un pobre pronóstico en enfermedad metastásica29.

Históricamente, el tratamiento sistémico en cáncer renal se basó en la inmunoterapia, con res-puestas prolongadas a la interleuquina-2 intrave-nosa, pero en población seleccionada y a expensas de toxicidades graves. El interferón no demostró ventajas en supervivencia respecto a otros agentes a pesar de haber sido utilizado como un estándar hasta fines del 2005, fecha en que los nuevos agentes contra blancos dirigidos comenzaron a utilizarse en la práctica cotidiana30-35.

La biología molecular del cáncer renal ha demostrado que el rol del VEGF (factor del creci-miento del endotelio vascular) y el mTOR (blanco mamífero de la rapamicina) es trascendente en su desarrollo a través de la necesidad de la neovascu-larización en un medio hipóxico y con trastornos en la nutrición celular36-38.

Las drogas dirigidas contra el receptor VEGF y la tirosina quinasa del VEGF han sido aproba-das en nuestro medio a fines del 2005: sorafenib, sunitinib, bevacizumab+interferón, pazopanib, axitinib y los inhibidores del mTOR, temsirolimus y everolimus. El racional de aprobación de los di-versos fármacos se ha basado en estudios de fase 3 con apropiado número de pacientes39-49.

El tiempo a la progresión mediano de los dis-tintos fármacos en primera línea es cercano a los 10-12 meses, con supervivencia alrededor de los 24 meses, duplicando las series históricas en pa-cientes con tumores renales. Las segundas líneas presentan menor tiempo a la progresión, entre los 4-6 meses, redundando en el mecanismo de acción de la primera línea o bien cambiando el blanco terapéutico44, 49.

El objetivo del presente estudio es evaluar retrospectivamente los datos de pacientes con cáncer de riñón, destacando los datos demográfi-cos, patológicos, quirúrgicos y de recurrencia, así como las modalidades terapéuticas empleadas en enfermedad localizada y metastásica, y describir la evolución clínica a través de parámetros de eficacia y seguridad.

Materiales y métodos

Se analizó retrospectivamente el período 2004-2012, censando pacientes con cáncer renal ingre-sados al Instituto Alexander Fleming a través del Servicio de Oncología Clínica y Urología Oncoló-gica. Dado el carácter retrospectivo del análisis, se incluyeron pacientes no consecutivos pero con la

ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 21 Nº 2 - Junio 201636

Tabla 1. Presentación clínica

Presentación clínica

Desconocido 35% (n:124)

Incidentaloma 28% (n:101)

Dolor 13% (n:47)

Hematuria 11% (n:41)

Relacionado a metástasis 5% (n:29)

Seguimiento por otra enfermedad 1% (n:4)

Otros 6% (n:20)

evaluación homogénea del mismo grupo tratante oncológico y quirúrgico a través del período de tiempo informado. El análisis estadístico descrip-tivo se realizó a través del cálculo de medianas, modelos de regresión y curvas de Kaplan Meier para intervalo libre de enfermedad y tiempo a la progresión. Fueron analizadas las variables demo-gráficas de la población, la descripción histológica, el abordaje terapéutico quirúrgico, los patrones de recurrencia y los tratamientos sistémicos y locales en enfermedad avanzada. Se evaluaron respuestas objetivas en base a criterios RECIST 1.01 en controles tomográficos luego de al menos 6 semanas de tratamiento. El beneficio clínico fue determinado como el porcentaje de pacientes que obtuvieron respuesta (parcial o completa) o estabilidad de enfermedad.

Se definió tiempo a la progresión como el tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento sisté-mico o quirúrgico en enfermedad avanzada hasta la progresión de la enfermedad, en base a criterios antedichos. Los datos de toxicidad fueron obteni-dos de las evoluciones de los médicos tratantes.

Resultados

Fueron evaluados 417 pacientes que concurrieron al Instituto Fleming entre mayo del 2004 y mayo del 2012. Se analizaron los registros de 356, en los 61 restantes los datos eran incompletos, tanto para la descripción demográfica inicial como para la evolución clínica.

Datos demográficos: la mediana de edad fue de 56 años (rango 17 a 86) en una población cons-tituida por 242 hombres (68%) y 114 mujeres (32%). El 14% de la población (n 39) presentó otro tumor primario además del renal, siendo cáncer de próstata y mama los más frecuentes, 10 y 7 casos respectivamente. Además hubo 4 con linfoma no Hodgkin, 4 con carcinoma transicional de vejiga, 2 cáncer de colon, 2 melanomas y uno de cada uno de los siguientes: cáncer gástrico, seminoma, endome-trio, páncreas, laringe, tiroides, neuroendocrino, gastroentero-pancreático, pulmón, glioblastoma multiforme, sarcoma de partes blandas y cabeza y cuello. En la mayoría el hallazgo del tumor re-nal o del otro primario fue incidental durante la estadificación o durante el seguimiento. Catorce desarrollaron un segundo tumor renal homolateral y/o contralateral.

Ocho de los 356 pacientes (2.8%) tenían fami-liares en primer grado con cáncer renal y en uno solo se realizó la búsqueda de mutaciones del gen von Hippel Lindau, con resultado negativo.

Presentación clínica: el hallazgo incidental de los tumores renales (28%) fue el evento más frecuente en el grupo de pacientes analizado. El dolor por masa tumoral y hematuria fueron los síntomas presentados en el 24% (Tabla 1). El dato de signos y síntomas iniciales no fue expresamente remarcado en la historia clínica de 124.

Histopatología: El subtipo histológico de carci-noma de células claras constituyó el más frecuente en nuestra población (285 casos, 80%), seguido por el papilar en 12 casos (3.5%), cromófobo en 6 (1.5%) y 1% oncocitoma y de los túbulos colectores de Bellini. Once (3%) presentaron características sarcomatoides. No hubo asociación entre subtipos histológicos y edad a la presentación.

El tamaño mediano de los tumores renales primarios fue de 6.15 cm (rango 1-18cm), escala de Fuhrman evaluable en 158 pacientes (I 10%, II 64%, III 19% y IV 7%).

Se evidenció compromiso capsular en 123 de 244 piezas quirúrgicas (50.4%). La infiltración de la grasa peri-renal fue en el 20% (48 de 238).

El 10% (24 de 237) presentó trombo en la vena renal y/o cava. Sobre un total evaluable de 233 pacientes, 4 (1.7%) presentaron márgenes pato-lógicos comprometidos en la pieza de resección, siendo un paciente monorreno cuya ampliación obligaba a la nefrectomía radical y los 3 restan-tes eran T4 con compromiso de órganos vecinos (Tabla 2).

Estadios: el 38% (n 63) presentaron estadio I, 17% estadio II, 8% III, 19% (n 68) IV y fue desco-nocido en 63.

37Experiencia institucional en cáncer renal

Procedimientos quirúrgicos en enfermedad li-mitada: sobre un total de 307 pacientes evaluables, no accedieron a cirugía 9 (3%) por la presencia de enfermedad metastásica sintomática y volu-minosa. Fueron operados 298 (97%). La técnica más frecuentemente empleada fue la nefrectomía radical abierta en más de la mitad de los pacientes. Sin embargo, en los últimos cinco años el número de nefrectomías parciales laparoscópicas se ha incrementado en virtud de la experiencia del grupo quirúrgico (Tabla 3).

Adyuvancia: solamente 24 recibieron trata-miento radiante adyuvante, en relación a la pre-

sencia de compromiso ganglionar o infiltración de la cápsula y/o grasa. Seis participaron en estudios clínicos con tratamientos sistémicos.

Patrones de recurrencia: el seguimiento media-no de la población fue de 54 meses (rango 8-112). De los que debutaron con estadio IV, 36 tenían compromiso de una localización, 16 en dos sitios y 9 en tres. Los sitios más frecuentemente afectados fueron: pulmón 39 casos, hueso 29, suprarrenal 8, cerebro 6, partes blandas 1 y otros 5.

De los que recayeron luego de la cirugía (129 de 288, 44.7%), 75 presentaron una localización metastásica, 37 en dos sitios, 15 en tres, y cuatro sitios en sólo 2. El patrón predominante fue el pulmonar en 69, óseo 35, ganglionar 29, local 24, hepático 11, suprarrenal 10, partes blandas 8, cerebro 7 y en otros sitios 6. El intervalo libre de enfermedad mediano fue de 16 meses (rango 2-75). El estadio tumoral al diagnóstico fue la única va-riable estadísticamente significativa (p 0.04) en el análisis univariado para recurrencia.

Tratamientos en enfermedad metastásica o recurrente: la estrategia inicial en los pacientes con enfermedad metastásica de inicio (n 68) fue cirugía en 2 casos, radioterapia en 10, tratamiento sistémico en 48 y combinaciones entre las distintas modalidades en 12 (Tabla 4).

Aquellos que recurrieron posteriormente a la cirugía primaria (n 129) recibieron radiación, ciru-gía y tratamiento sistémico 34, 33 y 105 pacientes respectivamente (Tabla 4).

En las sucesivas recaídas, el tratamiento sis-témico predominó respecto a los tratamientos locales, tanto en segunda, tercer o cuarta recaída o progresión.

Las cirugías dominantes por enfermedad me-tastásica fueron las metastasectomías pulmonares (n 10) y el rescate de recurrencias loco-regionales

Tabla 2. Anatomía patológica

Anatomía patológica

Tamaño (md) 6.15 cm (1- 18)

Fuhrman (n: 158)

1 10% (n: 15)

2 64% (n: 101)

3 19% (n: 30)

4 7% (n: 12)

Compromiso capsular (n: 244)

Sí 50.4% (n: 123)

No 49.6% (n: 121)

Compromiso de grasa (n: 238)

Sí 20% (n: 48)

No 80% (n: 190)

Trombo en cava (n: 237)

Sí 10% (n: 24)

No 90% (n: 213)

Compromiso hiliar (n: 233)

Sí 16% (n: 38)

No 84% (n: 195)

Compromiso del margen (n: 233)

Sí 1.7% (n: 4)

No 98.3% (n: 229)

Tabla 4. Tratamiento de enfermedad avanzada

Tratamientos en enfermedad avanzada

Radioterapia Cirugía Sistémico

Mtts. inicio 22 ptes. 2 ptes. 50 ptes.

1° recaída 34 ptes. 33 ptes. 105 ptes.

2° recaída/progresión 22 ptes. 13 ptes. 63 ptes.

3° recaída/progresión 10 ptes. 4 ptes. 34 ptes.

4° recaída/progresión 6 ptes. 0 ptes. 13 ptes.

Mtts.: metástasis; ptes: pacientes

Tabla 3. Técnica quirúrgica

Técnica quirúrgica

Nefrectomía radical abierta 54% (n:166)

Nefrectomía parcial abierta 16% (n: 51)

Nefrectomía + trombectomía 3% (n:10 )

Nefrectomía radical laparoscópica 8% (n: 24)

Nefrectomía parcial laparoscópica 9% (n: 27)

Nefrectomía de citorreducción en pte. mtts. 7% (n: 20)

pte. mtts.: pacientes metastásicos

ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 21 Nº 2 - Junio 201638

(n 9). El número de cirugías fue decreciente en relación a las sucesivas recaídas o progresiones.

El acceso a los tratamientos sistémicos se ha ido modificando a lo largo de los años. La interleuqui-na 2 y el interferón se encuentran en la práctica oncológica desde hace 20 años. Las drogas blanco-específicas han ingresado en la práctica asistencial en los últimos 8 años.

No se dispone de los datos completos como para describir el score de Motzer o Heng para enferme-dad avanzada, en base al carácter retrospectivo del estudio.

En aquellos que presentaron enfermedad me-tastásica al diagnóstico y primera recurrencia, el tratamiento sistémico más utilizado fue la indica-ción de inhibidores de tirosina-quinasa en 90 de los 155 evaluables en primera línea (58%) (Tabla 5).

Las citoquinas fueron administradas en 48 pacientes en primera línea (31%), reflejando el carácter observacional del estudio en la era previa a los agentes antiangiogénicos. Cuarenta y dos pacientes expuestos a citoquinas pertenecieron al período de análisis 2005-2007.

La decisión terapéutica en primera línea fue realizada en base a criterios asistenciales y clíni-cos, así como relacionada a la disponibilidad de los fármacos.

Entre los inhibidores de tirosina-quinasa utili-zados en primera línea se destacaron el sunitinib y el pazopanib en 86 pacientes (55.5%). La dosis mediana fue de 50 mg por 4 semanas con 2 de des-canso para el sunitinib y 800 mg para el pazopanib. Las respuestas objetivas obtenidas con sunitinib (39 evaluables por RECIST) fueron: respuesta

completa un caso, 16 respuesta parcial (41%), enfermedad estable en 17 (43.5%) y progresión de enfermedad 5 (13%). Los que recibieron pazo-panib y fueron evaluables con criterios RECIST (12), presentaron: respuesta completa 3 (25%), respuesta parcial 3 casos (25%), enfermedad esta-ble 5 (41%). El tiempo mediano a la progresión en este grupo de pacientes fue de 12.1 meses (rango 1-66) (Figura 1).

Las toxicidades más frecuentes en primera lí-nea, considerando todos los grados del CTC fueron astenia (n 16), hipertensión arterial (n 16), diarrea (n 15), mucositis (n 12) y síndrome mano-pie en 5 de los 65 tratados con sunitinib. En el caso del pazopanib, las toxicidades más informadas fueron astenia, hipertensión, hipo-pigmentación de cabe-llo y diarrea. En el grupo que recibió interferón a dosis de 5.000.000 unidades internacionales 3 veces por semana, el síntoma más frecuente fue fiebre y decaimiento (Tabla 6). Se detalla en la tabla 7 la reducción de dosis como maniobra más frecuente para el manejo de las toxicidades.

Tabla 5. Agentes utilizados en enfermedad sistémica

Mtts. de inicio 1° recaída 2° línea 3°línea 4° línea

n 50 (%) n 105 (%) n 63 (%) n 34 (%) n 13 (%)

Sunitinib 18 (36) 47 (45) 23 (36) 12 (35) 5 (38)

Pazopanib 12 (24) 9 (8) 8 (12) 7 (21) 2 (15.5)

Interferón+bevacizumab 1 (2) 3 (3) 1 (1.5) – –

Sorafenib 1 (2) 3 (3) 13 (21) 8 (23) 4 (31)

Interferón 9 (18) 20 (19) 3 (5) 1 (3) 2 (15.5)

Everolimus 2 (12) 5 (4.5) 6 (10) 3 (9) –

Interleuquina 2 5 (10) 3 (3) 2 (3) – –

Interferón+ interleuquina 2 2 (4) 5 (4.5) 1 (1.5) 1 (3) –

Otros* 0 10 (10) 6 (10) 2 (6) –

*Otros incluye: talidomida, agentes quimioterápicos; mtts: metástasis

Figura 1. Curva 1: Tiempo a la progresión de los inhibidores de tirosina-quinasa en primera línea de cáncer renal (x: % pacientes y: meses)

39Experiencia institucional en cáncer renal

Agentes utilizados en segunda línea: las dro-gas empleadas en nuestra población también se relacionaron con las sucesivas aprobaciones de medicamentos más específicos, por lo tanto, gran parte de los pacientes evaluados habían recibido citoquinas en primera línea. Las drogas más empleadas fueron sunitinib 36%, sorafenib 21%, pazopanib 12% y everolimus 10%, con un tiempo mediano a la progresión de 10.8 meses (rango 2-40), con estabilidad de respuesta como mejor parámetro de eficacia. Dado el escaso número de pacientes por subgrupos, no se halló ninguna correlación estadística entre respuesta y tiempo a la progresión, ni respuesta a la primera línea con respuesta o tiempo a la progresión de la segunda línea. No hubo eventos tóxicos graves, pero se utilizó la reducción de la dosis en el 50% de los casos para atenuar toxicidad.

Cabe recalcar que de 155 que fueron expuestos a primera línea, accedieron 63 (40.6%) a una se-gunda línea de tratamiento.

En tercera línea, los agentes más empleados fueron el sunitinib y sorafenib con estabilidad

de respuesta como mejor evidencia de beneficio clínico a expensas de toxicidades manejables. El tiempo a la progresión fue 5.6 meses (rango 1 -7). En este caso la tercera línea fue administrada en 34 de 63 pacientes (54%) que progresaron a una segunda línea, siendo el sunitinib, sorafenib y pazopanib las drogas más utilizadas.

En cuarta línea, el escenario fue similar en la selección de los agentes a lo narrado en tercera línea con el sunitinib, sorafenib y pazopanib como drogas más utilizadas y con respuestas inferiores al 10% y tiempo a la progresión de 4.1 meses (rango 1-5).

En ninguna de las líneas de tratamiento hubo mortalidad relacionada al tratamiento.

Discusión

El mayor conocimiento patológico, molecular y los adelantos en técnica o abordaje quirúrgico y los avances presentados en los últimos 10 años en el tratamiento del carcinoma renal de células claras metastásico, han sido clínicamente significativos.

Tabla 7. Modificación de dosis en primera línea

Sunitinib Pazopanib Interferón+ Interferón Everolimus

bevacizumab

n 65 n 21 n 4 n 29 n 7

Reducción dosis 21 6 1 5 –

Interrupción 8 2 1 1 –

Suspensión 12 2 1 1 –

Tabla 6. Toxicidad de primera línea

Interferón+

Todos los grados Sunitinib Pazopanib bevacizumab Interferón Everolimus

n 65 n 21 n 4 n 29 n 7

Astenia 16 12 3 5 –

HTA 16 7 2 – –

Diarrea 15 9 – 1 –

Mucositis 12 5 – – 1

Síndrome mano–pie 11 2 – – –

Piel amarilla 5 – – – –

Hipopigmentación de pelo 1 5 – – –

Hipotiroidismo 4 1 – – –

Depresión – – – – –

Otras – – 1 4 –

ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 21 Nº 2 - Junio 201640

En el presente estudio retrospectivo correspon-diente a una sola institución académica, descri-bimos el perfil demográfico y terapéutico de una población con acceso a los estándares disponibles actuales. Coincidente con la bibliografía disponi-ble, el predominio fue en hombres y la histología fue de células claras en el 80% de los casos. La edad fue menor a la comunicada en otras series (65 versus 56 en nuestro informe) y elevado el número de incidentalomas al diagnóstico (28%). A pesar del diagnóstico incidental, el tamaño mediano de los tumores fue de 6 cm.

El hallazgo de 14% de otras neoplasias además del cáncer renal es un dato a remarcar, consideran-do que se trató de los dos tumores más frecuentes en la población general (mama y próstata). La asociación de 8 pacientes (2.8%) con familiares de primer grado con cáncer renal se superpone con los datos publicados históricamente. Sin embargo, la búsqueda de genes promotores de cáncer renal en nuestra serie fue inferior al número de probables tumores hereditarios hallados.

En relación a las cirugías realizadas con criterio curativo, al igual que en los centros de gran volu-men, es creciente el número de resecciones parciales mínimamente invasivas (25% en nuestra serie). Debido a la escasa evidencia de beneficio clínico con tratamientos adyuvantes, informamos 8% de pacientes sometidos a radioterapia y sólo 6 casos con terapia sistémica incluidos en estudios clínicos.

También es similar a lo comunicado por las distintas series la presentación de tumores renales con metástasis sincrónicas en el 19% de los casos y la recurrencia en el 44%, con patrones de recidiva pulmonar y óseos como los más predominantes.

En nuestra población, las citoquinas fueron utilizadas en el 31% expuesta a primera línea. El elevado porcentaje de pacientes con citoquinas radica en que el análisis se remite a aquellos trata-dos desde el año 2004, momento en que solamente se disponía de interleuquina-2 e interferón. La interleuquina-2 en altas dosis fue aprobada por la FDA en 1992 en base a resultados de un estudio fase II que evidenció respuestas completas en un 7% de los pacientes tratados, con remisiones de larga duración; sin embargo, su uso en la prácti-ca clínica ha sido limitado debido a su toxicidad, fundamentalmente cardiorrespiratoria50, 51. En nuestra población, la administración fue subcu-tánea y en dosis intermedias. El interferón α fue aplicado en forma subcutánea en todos los casos y

con dosis variables. Los estudios han demostrado bajas tasas de respuesta, aunque con mejor perfil de toxicidad que la interleuquina-252.

El 58% recibió tratamiento antiangiogénico, disponible en nuestro medio desde el 2006. La base racional establecida en la década del 70’ por Folkman, que determinaba el proceso de neovascu-larización como un evento biológico trascendente en el crecimiento tumoral en distintos modelos tumorales, entre ellos el carcinoma renal53.

Por otro lado, diferentes estudios evidenciaron mutaciones en el gen VHL (involucrado en la pa-togénesis del síndrome de von Hippel Lindau) en el 50-60% de los casos de tumores esporádicos12. La proteína codificada por este gen estabiliza un complejo proteico (junto a otras como la elongina B y C) que regula la degradación del factor inducido por hipoxia alfa (HIF-α). La ausencia de la proteína VHL y el consecutivo aumento de HIF-α que, ac-tuando como factor de transcripción, conlleva una mayor expresión de VEGF y PDGF, factores que, actuando como ligandos de receptores tirosina-quinasa de membrana de células endoteliales y pericitos vasculares, estimulan la angiogénesis tumoral (neovascularización)54, 55.

Las drogas blanco-específicas fueron incorpora-das progresivamente en nuestro cuidado cotidiano de los pacientes desde el año 2006. Sorafenib y sunitinib fueron las primeras, continuando con el bevacizumab y el pazopanib. En segunda línea la última droga aprobada que inhibe específicamente la tirosina-quinasa VEGF fue el axitinib. Las otras dos moléculas inhibidoras del mTOR disponibles son el temsirolimus y el everolimus.

La mayoría de los pacientes (86 de 90) reci-bieron en primera línea sunitinib o pazopanib, obteniendo los parámetros de eficacia en control de la enfermedad del 80% tal como se ha referido en los estudios de fase 3 publicados37-49.

Fueron obtenidas cuatro respuestas completas en primera línea, tres con pazopanib y una con sunitinib, en pacientes con patrón pulmonar. Si bien las respuestas completas no son frecuentes en tratamiento con inhibidores de tirosina-quinasa, hay evidencia publicada retrospectiva que describe ausencia de factores predictores clínicos y mole-culares. Asimismo, el tiempo a la progresión de 12 meses obtenido en nuestro análisis es similar a lo comunicado.

El informe de toxicidades está sesgado por el carácter retrospectivo del análisis y la falta de

41Experiencia institucional en cáncer renal

registro de los eventos en base a los criterios estándar del CTC (Common Toxicity Criteria). A pesar del sesgo mencionado, las toxicidades más frecuentes del sunitinib y el pazopanib fueron las mismas que las descriptas en los estudios clínicos aleatorizados. Se realizó reducción de dosis en 21 de 65 pacientes tratados con sunitinib y en 6 de 21 con pazopanib, con el objetivo de sostener los tratamientos y no realizar suspensión o interrup-ción de los mismos.

Los resultados en nuestra serie respecto a segunda línea fueron superiores en términos de tiempo a la progresión (10.8 meses) respecto a los informados en los estudios clínicos de segunda línea en cáncer renal. Probablemente, una de las razones es que gran parte de la población había utilizado una citoquina en primera línea y el tra-tamiento anti-VEGF fue en segunda. Las drogas anti-VEGF en segunda línea fueron utilizadas en el 69% de los casos, sunitinib 36%, sorafenib 21% y pazopanib 12%. Solamente el 10% recibió inhibido-res de mTOR como segunda línea de tratamiento. El acceso a segunda línea fue del 40.6% de los que recibieron una primera línea de tratamiento. Las subsecuentes líneas terapéuticas fueron disminu-yendo en número de pacientes y por lo tanto, la interpretación de los resultados es compleja y con escasa relevancia clínico-estadística.

El abordaje multidisciplinario en el tratamiento del cáncer renal metastásico obliga a las diversos especialistas (cirujanos, clínicos, oncólogos, derma-tólogos, cardiólogos, endocrinólogos y enfermeros especializados) a interactuar en forma continua para brindar el apropiado soporte en el manejo de los eventos colaterales de las prácticas cotidianas.

La debilidad fundamental de nuestros resulta-dos surge de la naturaleza retrospectiva de los da-tos analizados, el sesgo de ir seleccionando agentes terapéuticos en la medida que son aprobados y la falta de información completa demográfica o de factores pronósticos o predictivos de la población estudiada.

A pesar de lo mencionado, es relevante obtener información local acerca de cáncer renal de una población tratada en un centro académico, con metodología diagnóstica y terapéutica homogénea tanto para el tratamiento de enfermedad localizada como metastásica, con el objetivo de comparar con el estándar actual de cuidado de los países centrales.

Conflicto de intereses: Ninguno para de-clarar

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ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 21 Nº 2 - Junio 201644 PUESTA AL DÍAONCOLOGÍA CLÍNICA 2016; 21: 44-46

EL ONCÓLOGO PRÁCTICO: EL SIDEDNESS ¿NUEVO FACTOR PRONÓSTICO EN CÁNCER DE COLON Y RECTO?Gustavo Jankilevich

Sección Oncología, Hospital General de Agudos Carlos G. Durand, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

Dirección postal: Dr. Gustavo Jankilevich, Sección Oncología, Hospital General de Agudos Carlos G. Durand, Av. Diaz Vélez 5044, 1405 Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

e-mail : gustavojanki@gmail.com

Introducción

El cáncer de colon y recto es uno de los tumores más frecuentes y mortales en el hemisferio occi-dental.

En las últimas décadas hubo cambios importan-tes merced al desarrollo de campañas de preven-ción eficientes, cambios en la dieta, conocimiento de la oncogénesis, nuevos tratamientos y entrena-miento de centros y equipos de salud.

En la Argentina está dentro de las primeras cuatro causas de incidencia y mortalidad en ambos sexos y el número de casos, a diferencia de otros tumores, se incrementó en los últimos años1.

El acceso a la atención y tratamientos también están fragmentados en nuestro país, y muchas veces fuera de protocolo o sin gestión de calidad.

Para el oncólogo práctico y el equipo multidisci-plinario del cual es parte, los factores pronósticos clásicos son el TNM y el perfomance status, estra-tificando a los pacientes y permitiendo su correcto plan de tratamiento.

Guías terapéuticas y consensos convergen sobre esos factores pronósticos y agregan predictivos (como el RAS y probablemente el BRAF) y propios de situa-ciones especiales (población “resecable” u “only”). Ello se ve reflejado en las guías de ESMO de 20162.

El colon, entendido como un órgano homogé-neo, se trata de tal forma y constituye la base de nuestra asistencia diaria.

Sin embargo, en los últimos dos años han emer-gido dos nuevas piezas que nos ayudan a entender la fisiopatología del cáncer de colon y recto: la inmunología y el reconocimiento del colon como un órgano heterogéneo desde el plano fisiológico y molecular.

La evidencia

Estudios mono institucionales y con número pe-queño de pacientes, mostraron evidencias en los últimos 40 años que las diferentes partes del colon no tenían la misma evolución cuando se trataba de la evolución de los tumores que las originaban.

Sin embargo, tres trabajos presentados en el Congreso Americano de Oncología 2016 han cla-rificado el camino.

En el primero de ellos se comunicaron hallazgos procedentes del CALGB/SWOG 80405; en el se-gundo, datos del SEER analizados por el Instituto del Cáncer Dana Faber de Boston, y el tercero por un Grupo de Investigación.

El estudio CALGB/SWOG 80405 fue diseñado para comparar en pacientes KRAS wt, la eficacia y toxicidad de quimioterapia más bevacizumab o cetuximab3.

Sobre 1142 pacientes aleatorizados, los regíme-nes con anti-EGFR y antiangiogénicos arrojaron resultados similares con una supervivencia libre de progresión de 11 meses y supervivencia global de 31 meses.

Utilizando esta base de datos se reprodujeron posteriormente diferentes estudios, uno de los cuales fue presentado en ASCO 2016, comparando si la localización del tumor primario impactaba en la supervivencia.

El Dr. Venook presentó un análisis de los datos del estudio CALGB/SWOG 80405, en donde la diferencia de supervivencia global entre pacientes con origen en el lado izquierdo frente al derecho era significativamente mayor (33.3 vs. 19.4 meses p = 0.0001 y HR = 1.55), lo cual instala un nuevo factor pronóstico.

45Sidedness ¿Nuevo factor pronóstico en cáncer de colon y recto?

Debe tenerse en cuenta que el estudio incluía mayor proporción de pacientes con tumores origina-dos en el lado izquierdo (n 732) comparado a los del lado derecho (n 293); de la misma forma se apreció un beneficio de antiangiogénicos en ambos lados, pero superior del lado derecho frente a un evidente beneficio de los anti EGFR en el lado izquierdo.

Las fortalezas del trabajo lo constituyen una muestra grande (más de 1100 pacientes), población de estudio clínico, esto es con terapia uniforme, se-guimiento estandarizado e información detallada de factores pronósticos.

Las limitaciones es que se trata de un análisis post hoc retrospectivo, no examina determinados subsitios del colon, sólo se realizó el test para KRAS codones 12 y 13 y es difícil generalizar la respuesta a tratamientos para considerarlo como predictivo para un anticuerpo u otro.

La Dra. Schrag en representación del SEER, evaluó en las bases nacionales el impacto del sideness.

El trabajo demostró un incremento en la su-pervivencia global de los pacientes con cáncer de colon en estadios III y IV en EE.UU. desde 2003 hasta 2015 y el impacto inequívoco pronóstico de la localización en la supervivencia global4.

El trabajo tomó datos de 42642 pacientes (16755 estadio IV), los cuales fueron analizados en supervivencia global según localización de colon derecho, izquierdo o recto.

Los tumores del lado derecho poseen una su-pervivencia más corta que los del lado izquierdo, incluyendo el recto. En esta base poblacional, la supervivencia global de los tumores originados en recto y colon izquierdo fue de 17 meses contra 8.4 meses de los originados en el colon derecho. Aún más, la probabilidad de que una persona viviese tres años era del 27% para tumores de recto y sigmoides, frente al 16% de aquellos con tumores del lado derecho.

Como dato adicional, los anti EGFR poseen ma-yor eficacia en los pacientes con tumores del lado izquierdo que los del lado derecho, no habiéndose hecho análisis con antiangiogénicos.

Las fortalezas del estudio es que se trata de una gran base poblacional seguida por de más de diez años, racial y socioeconómicamente diversa (mundo real) y no de estudio clínico.

Las debilidades surgen de las fortalezas, con falta de seguimiento uniforme y tratamiento he-

terogéneo sin información molecular adecuada, no se puede tomar como definitivo el efecto de los anti EGFR.

El tercer trabajo fue realizado por un grupo cooperativo de EE.UU. (MD Anderson Cancer Center – UNC Chapel Hill) que analizó el sitio primario y sustrato molecular para la eficacia de los anti EGFR en pacientes tratados según su sitio primario de origen5.

Si bien la muestra es pequeña (n 198), la diferencia del efecto entre el colon izquierdo y el derecho volvió a arrojar beneficio sobre el primero.

Los autores encontraron que los pacientes con tumores originados en el colon derecho poseían menor supervivencia global y menor supervivencia libre de progresión.

A nivel molecular, los tumores del lado derecho poseían más frecuentemente un fenotipo metila-dor CpG (CIMP-High), mayor número de BRAF y NRAS mutados y supresión de expresión de ligandos de EGFR, tales como eregulina.

Los autores concluyeron que los consensus mo-lecular subtypes (CMS) 1 y 3 son más frecuentes del lado derecho y justifican la diferencia clínica encontrada.

Un dato de color es que la edad no se corres-pondió con efecto alguno cuando se confrontaba con los hallazgos moleculares.

Este elegante estudio tuvo sus fortalezas en lo detallado de la información del tratamiento, los datos moleculares, lo estandarizado de los análisis y la corrida multivariable, entre muchos factores moleculares.

Las debilidades llegan desde el diseño retros-pectivo, el tamaño muestral pequeño, estudio no diseñado para tomar como predictivo.

Nuevas direcciones desde aquí

Se ha establecido el sitio tumoral como nuevo factor pronóstico.

El colon no es un órgano uniforme, sino que es más heterogéneo de lo que se creía.

Las diferencias embriológicas eran conocidas.El lado derecho posee mayores niveles de infla-

mación, de concentraciones de ácidos biliares y una población bacteriana mayor que el lado izquierdo.

Datos cada vez más consistentes hablan de mayor número de Fusobacterium nucleatum en

ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 21 Nº 2 - Junio 201646

el colon derecho que se correlaciona con peor supervivencia.

Los próximos años serán fascinantes para co-nocer el real impacto predictivo de la localización tumoral, el BRAF y el escapoma (biomarcadores inmunológicos), en el cuidado de nuestros pa-cientes.

Consejos prácticos

En el consultorio, la edad, el perfomance status, el estadio y el volumen de enfermedad se combinan con los datos del RAS y la inestabilidad satelital en la toma de decisiones.

A ellos deberíamos agregar el sitio del tumor primario como factor pronóstico.

No debemos olvidar que, como bien sabemos, los tumores de colon derecho dan síntomas más tardíos e indirectos que los del izquierdo, lo cual incidiría en el volumen de enfermedad a la presentación.

Recordar siempre que la prevención es la mejor medicina.

Conflicto de intereses: Ninguno para de-clarar

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47Evento cerebrovascular y bloqueo angiogénico CASUÍSTICAONCOLOGÍA CLÍNICA 2016; 21: 47-50

TRASTORNOS VASCULARES POR ANTIANGIOGÉNICOS

Alejandro Muggeri, Bernadette Calabrese, Sebastián Cerrato, Blanca Diez

Fundación para la Lucha contra las Enfermedades Neurológicas de la Infancia (FLENI), Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

Dirección postal: Dr. Alejandro Muggeri, Fundación para la Lucha contra las Enfermedades Neurológicas de la Infancia (FLENI), Montañeses 2325, 1428 Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

e-mail: amuggeri@fleni.org.ar

ResumenLos eventos tromboembólicos cerebrales están asociados con secuelas permanentes y con deterioro de la calidad de vida. Sangrados, trastornos venosos y arteriales han sido descriptos con el uso de agentes antiangiogénicos. Presentamos un caso con sarcoma mixoide que desarrolló un accidente cerebrovascular isquémico mientras estaba siendo tratado con sorafenib. Repasamos también las drogas usadas en oncología que podrían estar asociadas con eventos tromboembólicos arteriales o venosos. Los médicos tratantes deberían monitorear a los pacientes que reciben agentes antiangiogénicos en relación a síntomas neurológicos y, en ausencia de otras etiologías, la pronta suspensión de la droga debería ser considerada.

Palabras clave: agentes antiangiogénicos, eventos cere-brovasculares, factor de crecimiento endotelial vascular

AbstractThe cerebral thromboembolic events are linked with permanent sequelae and deterioration in quality of life. Bleeding, venous and arterial thromboembolic events have been described with antiangiogenics agents. We report a case with myxoid sarcoma that developed a cerebro-vascular accident while on sorafenib treatment. We also reviewed drugs used in oncology that could be associated with arterial and venous thromboembolic events. Physi-cians should monitor patients receiving antiangiogenics agents for neurologic symptoms and in the absences of other etiology, prompt discontinuation of these drugs should be considered.

Key words: antiangiogenics agents, cerebrovascular events, vascular endothelial growth factor

Introducción

La toxicidad de la quimioterapia oncológica afecta la calidad de vida de los pacientes y es limitante de dosis.

Los antineoplásicos pueden producir daños orgánicos agudos, subagudos y crónicos, y aunque se considere al sistema nervioso central (SNC) como un santuario, no es ajeno a la toxicidad de

los mismos y muchas veces es dañado irreversi-blemente.

Es muy importante conocer los efectos adversos de las drogas como así también su metabolismo, dado que muchas lo hacen a través del complejo del citocromo P450 oxidasa, inducible por otras drogas, pudiendo variar la concentración plas-mática de los fármacos, reduciéndolos o aumen-tándolos, restando eficacia o sumando reacciones indeseables.

El tratamiento de los tumores a menudo requie-re el uso de múltiples fármacos como corticoides, anticomiciales, antineoplásicos o inhibidores de tirosina quinasa, representando un claro ejemplo de este tipo de interacciones.

El enfoque diagnóstico en la oncología cambia permanentemente, poniendo cada vez más énfasis en buscar blancos y poder dirigir específicamente la terapéutica. Muchos de estos blancos están re-lacionados con moléculas vinculadas a la angiogé-nesis. Este nuevo enfoque no es ajeno a toxicidades diferentes a la de la quimioterapia clásica.

Otros factores muy importantes a tener en cuenta son las enfermedades preexistentes como la diabetes, hipertensión arterial, dislipemia, afeccio-nes vasculares, como así también estado hormonal, tabaquismo o la ingesta de otros medicamentos que puedan potenciar el daño vascular.

La radioterapia cerebral es otro factor que pue-de inducir cambios, tanto agudos como subagudos en el SNC, en muchos de los casos relacionados a vasculitis de pequeños vasos por secreción VEGF.

La radioterapia puede generar efectos tardíos sobre el SNC, en general son progresivos e irre-versibles y están vinculados con el daño endote-lial. Aparecen luego de varios meses o años de la radioterapia.

ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 21 Nº 2 - Junio 201648

Incluye: leucoencefalopatía, infartos lacunares, oclusión de grandes vasos, telangiectasias, síndro-me de Moya Moya, calcificaciones, cambios en la sustancia blanca y radionecrosis.

Caso clínico

Hombre de 65 años de edad, con antecedentes personales de hipertensión arterial (tratado con candesartán, carvedilol, relodipina) y ex-tabaquista (40 paquetes/años), con diagnóstico de sarcoma mixoide de partes blandas en miembro inferior derecho de 10 años de evolución. Realizó cirugía y radioterapia como tratamiento del tumor primario.

Evolucionó con lesiones secundarias en el re-troperitoneo y el pulmón, que fueron tratadas con cirugía y quimioterapia.

Por progresión de enfermedad inició tratamien-to con sorafenib (400 mg cada 12 h) en junio de 2009.

En septiembre del mismo año presentó un episodio de inicio súbito de afasia mixta, de po-cos minutos de duración, con recuperación ad integrum. Consultó en otra institución donde se le realizó resonancia nuclear magnética (RNM) de cerebro sin evidencia de enfermedad aguda. El diagnóstico al egreso sanatorial fue accidente isquémico transitorio, continuando tratamiento oncológico con sorafenib y sin otras modificaciones de la medicación habitual.

En marzo de 2010 consultó por primera vez en FLENI por cuadro súbito de afasia mixta con pre-dominio de expresión y paresia leve facio-braquial derecha. Se realizó: RNM de cerebro con difusión y perfusión (Figura 1) donde se evidenció lesión

córtico-subcortical a nivel temporal izquierdo, compatible con proceso isquémico agudo; angio-RNM de vasos intracraneanos con estenosis en el origen de una rama vascular dependiente de la arteria cerebral media izquierda; Doppler de vasos de cuello y Holter cardíaco de 24 h, ambos sin alteraciones; ecocardiograma Doppler trans-torácico con hipertrofia de ventrículo izquierdo, adecuada función sistólica, sin masas endocavi-tarias ni lesiones valvulares; radiografía de tórax presentando varios nódulos y nodulillos (Figura 2) en ambos pulmones. Se interpretó el cuadro como accidente cerebrovascular isquémico posiblemente relacionado con medicación de base (sorafenib).

Retrospectivamente, la opción más adecuada luego del accidente isquémico transitorio quizás hubiera sido retirar el sorafenib. No obstante, siempre hay que evaluar riesgo y beneficio de qui-tar el medicamento ante un tumor progresado a varias líneas de tratamiento. No está demostrado en estos casos que la aspirina u otro antiagregante plaquetario sea beneficioso, por el contrario, a veces puede aumentar el riesgo de sangrado.

Discusión

El sorafenib es un inhibidor del VEGFR 2 y 3, PDFGRβ utilizado para el tratamiento de hepato-carcinomas localmente avanzados y metastáticos y para carcinomas de células claras renales.

En los informes del estudio de acceso expandi-do, las crisis hipertensivas fueron menores al 1%, como así también fueron bajos los informes sobre infarto agudo de miocardio (IAM), insuficiencia cardíaca y hemorragias cerebrales.

a b cFigura 1. RNM de cerebro que evidencia lesión córtico-subcortical hiperintensa en Flair (a) y DWI (b), con caída en mapa de ADC (c), con ligero efecto de masa, compatible con evento vascular isquémico de reciente instalación en territorio de arteria cerebral media homolateral.

49Evento cerebrovascular y bloqueo angiogénico

En los trabajos de sorafenib en hepatocarcinomas los casos de hipertensión arterial fueron del 5% vs. 1% para el placebo, aunque la mayoría fue grado 1 y 2. Para isquemia cardíaca e IAM la incidencia fue del 3 y 1% respectivamente con el uso de sorafenib.

En nuestra experiencia, se han evaluado dos pacientes tratados con sorafenib y ACV isquémi-cos, uno de ellos es el que aquí comunicamos; hay varios informes de casos de ACV asociado al uso de sorafenib, algunos de ellos en hepatocarcinomas1.

Los pacientes referidos anteriormente no tuvie-ron crisis hipertensivas y uno de ellos había sufrido un AIT a los 3 meses de iniciar el tratamiento con sorafenib.

La inhibición del VEGF por sorafenib puede alterar la regeneración de las células endotelia-les, causando defectos en la pared del vaso con la posibilidad de trombosis; a su vez disminuye la concentración de óxido nítrico por la inhibición del VEGF y se estimula la degranulación plaquetaria con activación de las mismas.

Los antiangiogénicos que inhiben VEGF pueden producir crisis hipertensivas generando ACV; la mayoría de los casos publicados, al igual que los pacientes atendidos en nuestra institución con ACV tratados con sorafenib, no presentaron crisis hipertensivas. El uso concurrente de sorafenib y quimioterapia podría aumentar el riesgo de sufrir eventos vasculares. Es controvertido el uso de antiagregantes como el ácido acetilsalicílico para prevenir estas complicaciones, porque podría au-mentar el riesgo de sangrado.

En la Tabla 1 se detallan los fármacos utilizados para el tratamiento del cáncer asociados con ACV.

Otras alteraciones vinculadas al daño endo-telial por drogas antineoplásicas, anticuerpos moleculares e inhibidores de tirosina quinasa son: leucoencefalopatía posterior reversible (LPR): ha sido informada con todos los antiangiogénicos que bloquean el VEGF o su receptor (bevacizumab, sunitinib, sorafenib); también con 5-fluorouracilo, citarabina, etopósido, ciclofosfamida, ciclosporina, gemcitabina, ifosfamida, interferones, platino y derivados, metrotexate, vincristina, bortezomib, vandetanib, rituximab, erlotinib, filgastrim, eri-tropoyetina e ipilimumab.

Su patogénesis estaría relacionada con trastor-nos electrolíticos y de la autorregulación vascular cerebral con disfunción endotelial y producción de edema cerebral.

Clínicamente se manifiesta con vómitos, ce-falea, confusión, trastornos del habla y visuales, alucinaciones, somnolencia, coma y convulsiones tónico-clónicas generalizadas.

El hallazgo más frecuente en el LCR es pleo-citosis leve.

La RNM de cerebro pone de manifiesto le-siones en la sustancia blanca que sugieren una desmielinización, puede haber casos de isquemia o sangrado.

El tratamiento consiste en interrumpir inme-diatamente el citotóxico y dar corticoides, el sín-drome puede ser al menos parcialmente reversible.

El azul de metileno podría ser útil para acelerar la recuperación y evitar que vuelva a aparecer ante la reanudación de la droga2.

Tromboembolismo arterial y venoso: varias con-diciones fisiopatológicas pueden contribuir a estas complicaciones, incluyendo trombosis secundaria a injuria endotelial, eventos tromboembólicas previos, falta de movilidad, estado procoagulante de la neoplasia, entre otros factores.

El antineoplásico clásico más vinculado a com-plicaciones cerebrovasculares es el cisplatino. Otras drogas como el bevacizumab, erlotinib,

Figura 2. Radiografía de tórax donde se evidencian múltiples lesiones nodulares compatibles con secundarismo, la más grande en lóbulo inferior derecho.

Tabla 1. Quimioterápicos clásicos y antiangiogénicos relacio-nados a eventos vasculares

Accidente cerebrovascular Bleomicina, ciclofosfamida, taxa-

nos, doxorrubicina intraarterial,

etopósido intraarterial, nitrosou-

reas intraarterial, platino y deri-

vados, tamoxifeno, bevacizumab,

sunitinib, sorafenib

isquémico

ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 21 Nº 2 - Junio 201650

derivados del platino y L-asparaginasa también se relacionan con este tipo de eventos.

Dado que la presentación no tiene un sitio espe-cífico, los síntomas dependerán de la localización.

Los pacientes tratados con antiangiogénicos y con algunas de estas nuevas moléculas pequeñas tienen más riesgo de desarrollar IAM y stroke.

Normalmente el VEGF previene la adherencia de las células de la sangre al endotelio, es decir que actúa como antiagregante endógeno. Su bloqueo puede producir efectos agregantes.

Según el estudio de Hurwitz y col., de 1754 pacientes con cáncer de colon, pulmón o mama tra-tados con bevacizumab + quimioterapia (QT) vs. QT sola, se vio que los que recibieron bevacizumab tuvieron mayor riesgo de desarrollar tromboembo-lismo arterial, HR: 2 (IC95%: 1.05-3.75) tuvieron riesgo más alto los mayores de 65 años y los que tenían antecedentes de tromboembolismo previo3 .

Un meta-análisis de 7956 pacientes tratados con bevacizumab, mostró un aumento en el riesgo relativo para tromboembolismo venoso con un HR: 1.33 (IC95%: 1.13-1.56)4.

Un estudio fase II con 163 gliomas de alto grado recaídos tratados con bevacizumab con o sin irinote-can, 11(7%) presentaron tromboembolismo venoso, lo cual fue comparable a lo comunicado en gliomas de alto grado sin tratamiento con antiangiogénicos5.

El sorafenib también aumenta el riesgo de tromboembolismo arterial6.

Es importante considerar la edad y los ante-cedentes de enfermedad tromboembólica previa

antes de iniciar tratamiento con antiangiogénicos. Si el paciente presentó durante el tratamiento un accidente isquémico transitorio o un accidente cerebrovascular, debe considerarse suspenderlo en forma permanente. Es probable que la com-binación de un agente antiagiogénico con un quimioterápico clásico aumente la posibilidad de tener un evento vascular agudo.

No hay evidencia que la profilaxis con ácido acetilsalicílico disminuya el riesgo, incluso puede aumentar la tasa de sangrado.

Conflicto de intereses: Ninguno para de-clarar.

Bibliografía

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51Tumor carcinoide de testículo CASUÍSTICAONCOLOGÍA CLÍNICA 2016; 21: 51-53

TUMOR CARCINOIDE DE TESTÍCULOVerónica Vílchez1, Laura Basaldúa2, Sandra Sarancone3, Raúl Rodríguez4,Aldo Riso1, María Marta Bader1

1Centro Oncológico de Paraná, Entre Ríos, 2Laboratorio de Anatomía Patológica y Dermatopatología, Paraná, Entre Ríos, 3Laboratorio Quantum, Diagnóstico Médico Oroño, Rosario, Santa Fe, 4Centro Privado de Urología, Paraná, Entre Ríos, Argentina

Dirección postal: Dra. Verónica Vílchez, Centro Oncológico de Paraná, Feliciano 22, 3100 Paraná, Entre Ríos, Argentina

e-mail: verovilchez628@hotmail.com

ResumenLos tumores carcinoides de testículo son extremadamente raros, representando el 0.23% de los tumores de dicha localización. Se dividen en tres grupos: tumor carcinoide primario de testículo, teratoma de testículo con áreas de carcinoide y tumor carcinoide metastásico de otra locali-zación. Presentamos un paciente de 52 años que consultó por dolor y tumefacción testicular. Se realizó orquiectomía derecha. LDH, alfa feto proteína y beta HCG: normales. Anatomía patológica: tumor blanco amarillento, cons-tituido por células neoplásicas. Inmunohistoquímica: inmunofenotipo correspondiente a tumor neuroendocri-no. 5HIAA urinario: normal. Centellografía con (Tc99) octreotide: normal. Se decidió control. Los tumores carcinoides primarios de testículo son infrecuentes, es fundamental descartar localizaciones primarias intesti-nales para confirmar el diagnóstico. Las herramientas diagnósticas más utilizadas son 5HIAA en orina y cen-tellografía con (TC99) octreotide. El tumor carcinoide primario de testículo presenta un pronóstico favorable luego de la orquiectomía.

Palabras clave: tumor carcinoide, tumor de testículo, orquiectomía, 5 HIAA

AbstractTesticular carcinoid tumors are extremely rare. They are di-vided into three groups: primary testicular carcinoid tumor, testicular teratoma with areas of carcinoid and metastatic carcinoid tumor from another location. We present a 52 years old patient that was admitted with testicular pain and swelling. Right orchiectomy was performed. Serum LDH and alpha, fetoprotein and beta human chorionic gonadotropin were normal. Pathology: white yellowish tumor consisting of neoplastic cells. Immunohistochemistry: immunophenotype corresponding to neuroendocrine tumor. 5HIAA urinary and somatostatin receptor scintigraphy were normal. It was decided to control the patient. Primary testicular carcinoid tumors are uncommon. It is essential to rule out intestinal primary locations to confirm the diagnosis. The diagnostic tools used are 5 HIAA urinary and somatostatin receptor scintigraphy. The primary carcinoid tumor of the testis presents a favorable prognosis after orchiectomy.

Key words: carcinoid tumor, testicular tumor, orchiec-tomy, 5HIAA

Introducción

Los tumores carcinoides ocurren en el 85% de los casos en el tracto gastrointestinal, especialmente en apéndice, íleo y recto; el resto en otros órganos, pulmón, timo, páncreas, vía biliar y ovario1.

El tumor carcinoide de testículo es extremada-mente infrecuente, representa el 0.23% de todos los tumores de testículo. Se divide en tres grupos de acuerdo al sitio de origen: tumor carcinoide primario de testículo, teratoma de testículo con áreas de tumor carcinoide y tumor carcinoide secundario a otra localización2.

Caso clínico

Paciente de 52 años sin antecedente patológico conocido ni hábitos tóxicos.

Consultó al Servicio de Urología del Hospital San Martín de Paraná por tumefacción en testí-culo derecho de 6 meses de evolución. Se realizó ecografía que mostró nódulo de 1.9 × 1.8 cm con doppler positivo. Laboratorio: LDH, alfa feto pro-teína, beta HCG normales.

Se realizó orquiectomía derecha.Hallazgos anatomopatológicos: Macroscopía:

pieza de orquiectomía de 6 × 3.3 × 2.8 cm, donde se reconoció tumor de consistencia firme, blanco amarillento, de 2 × 1.9 cm. Microscopía: nódulo neoplásico hipercelular constituido por células que se disponían en túbulos, ácinos o láminas sólidas. En los sectores sólidos las células eran poligonales con citoplasma de bordes mal defi-nidos, núcleos grandes, cromatina con gruesos gránulos, frecuentes figuras mitóticas (Figuras 1 y 2). Invasión angiolinfática. Epidídimo, cordón espermático y albugínea respetado. Inmunohis-

ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 21 Nº 2 - Junio 201652

toquímica: CK (+), CD117 (-), cromograniona (+), sinaptofisina (+) (Figuras 3 y 4), Ki 67 8%. El inmunofenotipo correspondió a tumor neu-roendocrino.

Tomografía de tórax, abdomen y pelvis: sin hallazgos patológicos. Centellografía con (Tc99) octrotide: el estudio no evidenció acúmulos pato-lógicos del marcador.

Cromogranina A plasmática: normal, 5HIAA plasmático y urinario: normal.

Luego del diagnóstico se decidió realizar control.Actualmente el paciente lleva 3 años y 6 meses

en control sin evidencia de enfermedad.

Discusión

En 1930, Cope describía el primer tumor carcinoi-de de intestino delgado con metástasis en testículo; en 1954 Simon y col. describieron el primer caso de tumor neuroendocrino primario de testículo3,4.

Los tumores carcinoides de testículo son extre-madamente raros. La histogénesis del carcinoide testicular puro aún no está claramente establecida, las células germinales podrían originarlo dadas sus características totipotenciales5.

La presentación clínica más frecuente es masa testicular palpable y dolor6.

El hallazgo histopatológico habitual es un tumor sólido, firme, circunscripto, marrón–amarillento; se pueden observar células poligonales, escasas mitosis y áreas de necrosis. La confirmación se realiza por inmunohistoquímica7.

Figura 1. Microscopía óptica H-E 10x en la cual se observa clásico patrón insular con formación glandular

Figura 2. Microscopía óptica H-E 10x en la cual puede verse neoplasia en relación a tejido testicular indemne

Figura 3. Inmunohistoquímica: positividad citoplasmática para sinaptofisina

Figura 4. Inmunomarcación: positividad citoplasmática para cromogranina

Las figuras pueden apreciarse en color en www.aaoc.org.ar

53Tumor carcinoide de testículo

Ante el diagnóstico de tumor carcinoide de testículo, es fundamental descartar localizaciones primarias gastrointestinales; las herramientas más utilizadas: 5HIAA urinario, cromogranina A y la centellografía con (Tc99) octreotide; podrían ser de utilidad centellografía MIBG, TAC y video–endocápsula para evaluación de intestino delgado8.

El tratamiento de elección para tumores carcinoi-des primarios de testículo es la orquiectomía, tra-tamientos post operatorios no serían necesarios5,9.

Los tumores carcinoides primarios de testículo presentan pronóstico favorable dado su compor-tamiento indolente5. Motiva la comunicación del caso clínico la baja prevalencia de presentación de tumor carcinoide primario de testículo. De acuerdo con lo publicado mundialmente, el paciente ha te-nido una evolución favorable luego del diagnóstico y tratamiento del tumor primario.

Conflicto de intereses: Ninguno para de-clarar

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ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 21 Nº 2 - Junio 201654 EDITORIALONCOLOGÍA CLÍNICA 2016; 21: 54-55

TUMORES GRANDES Y TUMORES PEQUEÑOS

Juan Antonio Barcat

e-mail: jabarcat@yahoo.com.ar

El tamaño de los tumores importa. “Hay que me-dirlos con algún instrumento y no comparar su tamaño con frutas o semillas”. Pedestre observa-ción que aprendimos con los elementos de la ana-tomía patológica: porque el tamaño y su variación temporal mucho nos dicen sobre su naturaleza y pronóstico. En la clasificación de los estadios de los tumores malignos (TNM) la T viene de tumor y corresponde al tamaño del tumor.

A veces el tamaño del tumor no está relacionado con los efectos sobre el huésped. Las consecuen-cias locales y generales están relacionadas más bien con la ubicación y la actividad funcional. Los extremos polares son: grandes tumores con sólo efectos locales y pocos generales, por ejemplo: tumores pelvianos (quistes de ovario) o tumores superficiales (neurofibromas), y pequeños tumores con grandes efectos locales por su ubicación (por ejemplo: tumores del sistema nervioso central, cardíacos), o grandes efectos generales por su función (por ejemplo: tumores endocrinos). Y la característica común en los muy grandes y los muy chicos es que, en general, son benignos: bien diferenciados, de crecimiento lento y “Casi todos los tumores benignos crecen formando masas cohesivas y expansivas”1.

Los tumores más grandes comunicados, según averiguamos, son uno de ovario y uno de partes blandas, superficiales. El tumor de ovario afectaba a una mujer, estadounidense, de 35 años, un tu-mor quístico y sólido, un cistoadenoma mucinoso benigno con áreas de teratoma maduro, y pesaba 134.7 kg (303.2 lb). La extirpación fue realizada en octubre de 1991. Por las fotografías, el diámetro era de aproximadamente un metro. El artículo interesa porque incluye detalles de los procedi-mientos con que los cirujanos debieron manejarse para extirpación e incluye una tabla donde se registran los más grandes de ese tipo2. Por otra parte, son varias las comunicaciones de tumores de ovarios en las que el tumor pesa más que el huésped. Elegimos una: enferma de 65 años, de Irlanda del Norte, que pesa antes de la operación 67 kg, le extirpan un cistoadenoma mucinoso que

pesa 35 kg, siete días después de la operación pesa 29 kg, y seis meses después 59 kg3.

Le siguen en peso un neurofibroma cuya comu-nicación ocupó más espacio como noticia sensacio-nal que en las publicaciones médicas. El enfermo, vietnamita, de 31 años, padece la enfermedad de von Recklinghausen, y el enorme tumor del tronco creció desde que tenía cuatro años. La operación fue realizada en enero del 2012 por un cirujano de Chicago (M. McKinnon) con experiencia en estas resecciones; el tumor pesó 82 kg (198 lb), por la fotografía era de más de un metro de diámetro. Mc-Kinnon viajó a Vietnam y no cobró honorarios por su intervención4. Y justamente McKinnon es uno de los coautores de una comunicación al Congreso del 2006 de la American Society of Plastic Surgery en la que relatan el tratamiento quirúrgico de dos neurofibromas gigantes del tronco, uno de 90 kg en una mujer de 40 años, que le hace sombra a los 87 kg del vietnamita, otro de 77 kg en una mujer de 46 años5.

Pasemos a los tumores más pequeños. Pone-mos límites a nuestra búsqueda: sólo los tumores más pequeños que causaron signos y síntomas y fueron diagnosticados, cuando el diagnóstico es posible con los métodos disponibles y no los más pequeños que resultan de hallazgos casuales. Las consecuencias del tamaño de un tumor están re-lacionadas con el espacio disponible para crecer, 2 cm de diámetro en la cavidad abdominal o tejidos blandos de los miembros no son iguales a 2 cm en la cavidad craneana, la localización es crucial.

Buscamos en las bases de datos por smallest tumors. Por la localización y sus consecuencias el calificado como el The Smallest Tumor Which Causes Sudden Death (“El tumor más pequeño que causa la muerte súbita”) es un mesotelioma de 0.2 cm en la zona del nódulo aurículo-ventricular que causó un bloqueo completo y la muerte6.

Otro tumor calificado como el más pequeño es una mera jactancia de subtítulo: Minute Alveolar Soft Part Sarcoma of the Endocervix. The Smallest Ever Published Case (Minúsculo sarcoma alveolar de endocérvix. El más pequeño jamás publicado).

55Tumores grandes y tumores pequeños

Un hallazgo casual en un cono de cuello uterino resecado por anormalidades citológicas encontra-das en un extendido cérvico-vaginal. En el estudio histológico del cono no se encontraron las anor-malidades supuestas y sí el minúsculo tumor. Un diagnóstico no confirmado y un hallazgo casual terminan produciendo un artículo jactancioso7. ¿Cuántos tumores minúsculos y hallazgos casuales podrían calificarse como el tumor más pequeño si se presentan en una competencia?

Alejémonos de lo enorme y lo minúsculo. Tu-mores pequeños con grandes consecuencias por su actividad funcional o a veces por su falta; por ejemplo, los tumores neuroendocrinos de cualquier localización: de la hipófisis; gastroenteropancreá-ticos, por lo general de menos de 2 cm de diámetro, difíciles de localizar aun en la exploración quirúr-gica8, 9; de las paratiroides, a veces de menos de 1 g, y aun 35 mg, tan difíciles de localizar como los de páncreas10; los ubicuos carcinoides, los tumores inductores de osteomalacia11.

Lo que importa es lo que los médicos podemos hacer por los enfermos, no los campeonatos por el tamaño mayor o el tamaño menor. Importa tenerlos presentes cuando hay que extirpar a los enormes y cuando los signos y síntomas os-tentosos son producidos por un tumor pequeño, escondido, que hay que buscar, encontrar y ex-tirpar, que da muchas señales por las actividades de sus productos pero no por su tamaño o por la localización anatómica. Ponen a prueba nuestras habilidades diagnósticas y las de estar informados sobre las técnicas adecuadas y disponibles para localizarlos, aun cuando estén lejos de nuestro alcance12.

Bibliografía

1. Cotran RS, Kumar V, SL Robbins. Patología estructural y funcional. 4ta. edición, Volumen I, Capítulo 6, Neoplasias, pp247-317. Madrid: McGraw-Hill-Interamericana, 1990. Traducción castellana de I. Alvarez Baleriola, S. Madero García, M. Miranda Fontes, J.M. Oñate Cuchet y C. Re-dondo Bergé de la 4ta. edición en inglés, WB Saunders, 1989).

2. O’Hanlan KS. Resection of a 303.2-Pound Ovarian Tumor. Ginecologic Oncology 1994: 54; 365-71.

3. Symmers WStC. Curiosa. A miscellany of clinical and pathological experiences. London: Baillière Tyndall, 1974. 40 The part greater than the whole.p171-3.

4. Yuan E. Vietnam surgery removes tumor twice man’s weight. January 9, 2012. En: http://edition.cnn.com/2012/01/06/health/vietnam-; consultado el 20/4/2016.

5. Seitz IA, Song DH, Schechter LS, Kahana M, McKinnon M. Giant Neurofibroma of the Trunk: Surgical Approach and Pathology. Plastic and Reconstructive Surgery 2006; 118(Suppl 4) 122-123. En: https://asps.confex.com/asps/responses/2006am/585.doc; consultado el 25/4/2016.

6. Wolf PL, Bing R. The smallest tumor which causes sudden death. JAMA 1965; 194; 674-5. 204-5?

7. Petersson F, Michal M. Minute alveolar soft part sarcoma of the endocervix. The smallest ever published case. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2009; 17: 553-6.

8. Lewis RB, Lattin GE, Paal E. Pancreatic endocrine tumors: Radiologic-clinical correlation. RadioGraphics 2010; 30: 1445-64.

9. Boukhman MP, Karma JM, Shaver J, Siperstein AE, De-Lorimier AA, Clark OH. Localization of insulinomas. Arch Surg 1999, 134: 818-23.

10. Roth SI. The parathyroid gland. En: Principles and practice of surgical pathology. Edited by Steven G. Silverberg. New York: Wiley, 1983. Vol. 2, Chapter 46, p1443-66.

11. Barcat JA. Tumores inductores de osteomalacia. Medicina (B Aires) 2013; 73: 78-80.

12. Toumpanakis C, Kim MK, Rinde A, Bergesteuen, DS, Thirlwell C, Khan MS, et al. Combination of cross-sectional and molecular imaging studies in the localization of gas-troenteropancreatic neuroendocrine tumors. Neuroendo-crinology 2014; 99: 63-74.

ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 21 Nº 2 - Junio 201656 DIAGNÓSTICO POR IMÁGENESONCOLOGÍA CLÍNICA 2016; 21: 56

PET-TC EN LOS PROCESOS PRIMARIOS DESCONOCIDOS EN CABEZA Y CUELLOMartín Eleta, Florencia Bambaci, Lucrecia Cúneo, María Constanza Montenegro, David Polillo

Centro de Diagnóstico por Imágenes IMAXE, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

Dirección postal: Dr. Martín Eleta, IMAXE, Av. Córdoba 2340, 1120 Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

e-mail: martin.eleta@imaxe.com.ar

Paciente con adenopatías látero-cervicales pal-pables, sin evidencia de primario conocido en el examen físico, en la endoscopia oral ni en las imágenes. El PET-TC determinó el origen del tumor primario en amígdala, que se confirmó con punción-biopsia positiva para carcinoma in-diferenciado. Se visualiza en la TC una imagen nodular de contornos mal definidos en topografía de la región amigdalina derecha (círculo) y ade-nopatías yúgulo-carotídeas derechas (flecha) (Fi-gura 1), que coinciden con focos hipermetabólicos en PET-TC (Figura 2).

El PET-TC es una herramienta útil para la detección de tumores primarios ocultos de cabeza y cuello.

Las localizaciones más frecuentemente encon-trados en PET-TC son: amígdalas y la base de la lengua, seguidos de la hipofaringe, nasofaringe, laringe y esófago.

La sensibilidad en la detección del primario varía entre el 35-55% de los casos. Es destacable el alto impacto clínico que tiene la identificación del mismo, permitiendo reducir la morbilidad del tratamiento con focalización del mismo y omitir amplios campos de radioterapia.

Los grupos ganglionares afectados más frecuen-temente se observan en el nivel II, seguido por el nivel III, siendo el compromiso unilateral más usual que el bilateral (5%-10%).

Las metástasis en regiones superiores del cuello derivan casi exclusivamente de carcinomas esca-mosos o indiferenciados originados en la mucosa del tracto digestivo superior.

En un 10-20%, el PET-TC corporal total detecta además metástasis a distancia e incluso tumores sincrónicos en otras localizaciones por debajo de las clavículas.

El PET-TC presenta una alta proporción de ha-llazgos falsos positivos y negativos en orofaringe. El PET-TC es una herramienta para guiar sitios de biopsia hacia áreas de mayor captación.

Figura 1.

Figura 2.

Las figuras pueden apreciarse en color en www.aaoc.org.ar

57La Asociación Argentina de Oncología Clínica y la Comunidad AAOC Y LA COMUNIDADONCOLOGÍA CLÍNICA 2016; 21: 57-59

LA ASOCIACIÓN ARGENTINA DE ONCOLOGÍACLÍNICA Y LA COMUNIDAD

Convenio con la Fundación Bomberos para la prevención delcáncer de mama

La Asociación Argentina de Oncología Clínica firmó, en agosto, un convenio con la Fundación Bomberos de Argentina para promover la prevención del cáncer de mama, entre otras actividades.

Durante octubre, los bomberos, hombres y mujeres, utilizarán cascos rosas en señal de prevención del cán-cer de mama, para sus actividades regulares de rescate. Uno de esos cascos fue entregado simbólicamente a la AAOC durante el Post Chicago (foto).

La acción se com-plementa con charlas para la comunidad en cuarteles de diferentes regiones del país, con el apoyo de los oncólogos locales asociados.

Encuesta sobre Cáncer de Mama Fundación AVON – Voices

La encuesta sobre Cáncer de Mama, de amplia repercusión na-cional, fue presentada por sus impulsores, Fundación AVON y la Consultora Voices, durante el Post Chica-go, en la sala principal del Auditorio Buenos Aires Design.

ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 21 Nº 2 - Junio 201658

“Palabra de Mujer. Un nuevo significado de la vida”

La AAOC acompañó con su apoyo institu-cional el libro publicado por Laboratorio Pfizer, con testimonio de pacientes. Varias organizaciones sociales colaboraron con la iniciativa.

Los ejemplares se distribuyeron durante el Post Chicago 2016, en agosto.

Charla y debate con fumadores

En junio, se realizó en la Ciudad de Buenos Ai-res una charla abierta y gratuita para fuma-dores.

El encuentro, deno-minado “Métodos para prevenir enfermedades a causa del tabaco”, contó con la partici-pación del Dr. Diego Montes de Oca, de TV Sana; la Dra. Claudia Bagnes, por la AAOC; y el Dr. César Di Giano, presidente de la Unión Antitabáquica Argentina (UATA).

59La Asociación Argentina de Oncología Clínica y la Comunidad

Asociación Sostén: Curso gratuito de Enfermería en Oncología

En agosto, la Asociación Argentina de On-cología Clínica brindó apoyo institucional al Curso gratuito de Enfermería en Oncología de la Asociación Civil Sostén, en su trabajo comunitario de apoyo, orientación y asesora-miento a personas con cáncer y su entorno, promoviendo estilos de vida saludables para bajar su incidencia.

4º Concurso de Diseño de Sombreros

Por segundo año consecutivo, la AAOC brinda apoyo institucional al 4º Concurso de Diseño de Sombreros “Mostrá lo que tenés en la cabeza”, que organiza el diseñador Marcos Shayo.

Además de los criterios artísticos y técnicos, el concurso promueve la cultura del uso del sombrero como protección, para la prevención del cáncer de piel.

Apellido y Nombres .......................................................................................................................................................

Profesión ....................................................................... Especialidad .........................................................................

Domicilio.......................................................................................................................................................................

Localidad ....................................................................... Código postal........................................................................

Provincia........................................................................ País ......................................................................................

Teléfono......................................................................... Celular ..................................................................................

Fax ................................................................................ Documento...........................................................................

Dirección electrónica .....................................................................................................................................................

Lugar de trabajo............................................................................................................................................................

Domicilio.......................................................................................................................................................................

Localidad ....................................................................... Código postal........................................................................

Provincia........................................................................ País ......................................................................................

Teléfono......................................................................... Fax .......................................................................................

Dirección electrónica .....................................................................................................................................................

Título de especialista: SI NO Fecha: / /

Especialidad .................................................................. Otorgado por.........................................................................

Recerti�cación: SI NO Fecha: / /

Institución que lo recerti�có ..........................................................................................................................................

AVALES

Socio 1 .......................................................................... Firma ....................................................................................

Socio 2 .......................................................................... Firma ....................................................................................

A la presente agregaré mi currículum en CD en formato Word.

Fecha ............................................................................ Firma ....................................................................................

Av. F. Lacroze 2252, 2º A (C1426CPU) C.A.B.A. - Tel./Fax: 4778-7233 - secretaria@aaoc.org.ar

F I C H A D E I N S C R I P C I Ó N

Categorías

A) Miembro Adherente

a) Requisitos:

1. Presentar el formulario de inscripción firmado por dos miembros de A.A.O.C.

2. Presentar un CD con el currículum vitae, en un archivo Word.

3. Ser aceptado en reunión de Comisión Directiva.

b) Beneficios:

1. Certificar y recertificar los títulos de la especialidad.

2. Participar en todas las actividades de A.A.O.C., excepto en la elección de autoridades, no pudiendo integrar la Comisión Directiva.

3. Descuentos diferenciales en las Reuniones Científicas.

4. Revista Oncología Clínica y Newsletter sin cargo.

B) Miembro Titular

a) Requisitos:

1. Haber sido autor de un trabajo en A.A.O.C.

2. Tener un año de antigüedad como Miembro Adherente.

3. Presentar una nota solicitando pasar a Miembro Titular.

4. Tener su cuota societaria al día.

b) Beneficios:

1. Certificar y recertificar los títulos de la especialidad.

2. Participar en todas las actividades de A.A.O.C.

3. Poder ser elegido en cargos de la Comisión Directiva.

4. Descuentos diferenciales en las Reuniones Científicas.

5. Revista Oncología Clínica y Newsletter sin cargo.

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Reglamento de Publicaciones REGLAMENTO DE PUBLICACIONESONCOLOGÍA CLÍNICA 2016; 21

La revista Oncología Clínica, órgano oficial de la Asocia-ción Argentina de Oncología Clínica, es una publicación trimestral que acepta trabajos originales e inéditos. Los mismos son sometidos a revisión por pares y el Comité Editorial se constituye en Comité de Aceptación. Para la preparación de los trabajos, la revista se ha adecuado a los requisitos del International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE: www.icmje.org).

Los manuscritos deben ser enviados a los Editores al correo electrónico revista2016@aaoc.org.ar acompañado de una carta de presentación firmada por todos los au-tores, en la cual se indique a qué sección corresponde, declarando que los contenidos no han sido publicados anteriormente. Los autores deben haber participado en la investigación o en la elaboración del trabajo y son responsables de su contenido. Las normas para la autoría se explican in extenso en www.icmje.org.

Los artículos, editoriales, cartas de lectores y otro material representan la opinión de los autores y no reflejan las opiniones, política o recomendaciones de la asociación, la editorial o la institución a la que el autor pertenece.

Al remitir su manuscrito los autores deben com-prender que si éste es aceptado para su publicación, los derechos de publicación del mismo, incluyendo los derechos a reproducirlo en cualquier medio pertenecerán a la revista Oncología Clínica.

Si desean reproducir el trabajo publicado en la revis-ta, deben solicitar permiso a la Asociación Argentina de Oncología Clínica. Además, para incluir el material de otras fuentes con derechos de autor en artículos a publicar, se debe obtener el permiso correspondiente y adjuntarlo al manuscrito que se envía para publicación.

Los estudios de experimentación en seres humanos, deben ser conducidos obedeciendo los preceptos estable-cidos por la Declaración de Helsinki. Los informes deben contener una declaración sobre la aprobación del estudio por parte de un Comité de Ética. También debe constar una declaración sobre el consentimiento otorgado por los pacientes o sus tutores.

Publicación secundariaLa revista Oncología Clínica acepta el sistema de publi-cación secundaria. Contempla la publicación de cierto tipo de artículos, tales como guías de agencias guberna-mentales o sociedades científicas que requieren amplia difusión. También pueden publicarse manuscritos origi-nales publicados en revistas de habla inglesa reenviados a Oncología Clínica en idioma español.

La condición de publicación secundaria debe ser ex-plícita, figurar en la revista y contar con la aprobación de todos los autores, de los editores de la publicación original y de los editores que la publicarán, siguiendo lo establecido por los Uniform Requirements for Ma-nuscripts Submittted to Biomedical Journals –www.icmje.org–

La publicación secundaria se justifica y puede ser beneficiosa, si se dan las siguientes condiciones (Normas de Vancouver):1. Que se disponga de la autorización de los directores

de ambas revistas; el director de la revista que vaya a realizar la publicación secundaria dispondrá de una

fotocopia, reimpresión o el manuscrito de la versión original.

2. Se respetará la prioridad de la publicación original, dejando transcurrir un intervalo de al menos una semana antes de la publicación de la segunda versión (salvo que ambos directores decidan otra cosa).

3. Que el artículo de la publicación secundaria se dirija a un grupo diferente de lectores, una versión resumida suele ser suficiente.

4. La versión secundaria debe reflejar fielmente los datos e interpretaciones de la original.

5. En una nota al pie de la primera página de la versión secundaria, se debe informar a los lecto-res, revisores y centros de documentación que el artículo ya ha sido publicado total o parcialmente y se debe hacer constar la referencia original. Un posible pie de página diría: Este artículo se basa en un estudio ya publicado en (título de la revista con referencias completas).

6. El permiso o autorización para la publicación secun-daria debe ser gratuito.

Las secciones de la revista incluyen: Artículos Ori-ginales (trabajos completos y comunicaciones breves), Artículos Especiales, Casuísticas, Imágenes, Editoriales, Cartas y Ateneos Clínicos.

Los Artículos Originales, Especiales y Comunicacio-nes Breves, pueden publicarse en castellano o en inglés.

Los manuscritos se escribirán en Word, en papel tamaño A-4, con márgenes de 2.5 cm, escritos de un solo lado, a doble espacio y con letra tamaño 12 (Arial, Times New Roman o similar).

La primera página llevará: – Título, conciso e informativo.– Los nombres completos de los autores separados por

comas.– Institución donde desempeñan sus tareas cada uno

de los autores, con números en superíndice si son diferentes.

– Título abreviado.– Nombre y dirección completa con número de fax y

correo electrónico del autor con quien se deba man-tener la correspondencia.

Agradecimientos: Se colocarán precediendo a la bibliografía, si cabe se citarán: reconocimiento por apo-yo técnico, aportes financieros, contribuciones que no lleguen a justificar autoría. En estos casos los autores serán responsables de contar con el consentimiento escrito de las personas nombradas.

Conflicto de intereses: La A.A.O.C. requiere que se declaren explícitamente las eventuales relaciones comerciales de los autores con compañías farmacéuticos u otras empresas involucradas directa o indirectamente en el estudio. Esto incluye tanto el tipo de apoyo recibi-do para el ensayo como colaboraciones en concepto de asesoría o consultoría que los investigadores realicen para dichas entidades.

Editoriales y revisiones: Los editoriales y las revi-siones serán solicitados específicamente por los editores.

ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 21 Nº 2 - Junio 2016

Estos manuscritos deben ser preparados siguiendo las mismas normas que los artículos originales y al igual que ellos, serán sometidos a revisión.

Cartas al Comité Editorial: Las cartas de lectores serán bienvenidas. La longitud máxima de las mismas será de 500/1000 palabras, pueden incluir hasta seis referencias y una Tabla o Figura. Estarán referidas preferentemente a artículos publicados en la revista.

Los Trabajos originales estarán divididos en las siguientes secciones:

Un Resumen en castellano y otro en inglés (Abs-tract). Los trabajos en inglés llevarán el título en castellano encabezando el Resumen, y los trabajos en castellano el título en inglés encabezando el Abs-tract. Ambos resúmenes se ubicarán a continuación de la primera página (carátula), y cada uno de ellos no excederá las 250 palabras, evitando la mención de tablas y figuras. Al final del Resumen se consignarán de tres a seis palabras clave, y las mismas, en inglés (key words) al final del Abstract. Para su elección se utilizarán términos incluidos en la lista del Index Medicus (Medical Subjet Headings, MeSH). Cada sección se iniciará en hoja aparte. Introducción, en la cual se presentarán los objetivos del trabajo y se resumirán las bases para el estudio o la observación. No debe incluir resultados o conclusiones del trabajo. Materiales y métodos, incluirán una descripción de la selección de los sujetos estudiados y sus caracte-rísticas; los métodos, aparatos y procedimientos. En estudios clínicos se informarán detalles del protocolo (población estudiada, intervenciones efectuadas, bases estadísticas); guías o normas éticas seguidas; descrip-ción de métodos estadísticos. Los Resultados se pre-sentarán en una secuencia lógica. No se repetirán en el texto las informaciones que se presenten en Tablas o Figuras. En la Discusión se resaltarán los aspectos nuevos e importantes del estudio, las conclusiones de ellos derivadas y su relación con los objetivos que figuren en la introducción. No repetir informaciones que ya figuren en otras secciones del trabajo. Evitar declaraciones de prioridad y referencias a trabajos aún no completados.

Los Artículos Especiales, tendrán una extensión máxima de 7000 palabras y no más de 100 referencias.

Las Comunicaciones Breves corresponderán exclusivamente a resultados preliminares que por su interés justifiquen una temprana difusión (no debe con-fundirse con extensión). Como el manuscrito no podrá exceder las 2500 palabras no se dividirá en secciones, pero se mantendrá la secuencia habitual y podrán incluir hasta 15 referencias y no más de dos Tablas o Figuras (Dos Tablas, o dos Figuras, o una Tabla y una Figura).

Las Casuísticas contendrán una observación, con-

cepto diagnóstico, clínico, asociación novedosa o un nue-vo punto de vista sobre algo poco conocido o que deje un aprendizaje. Estarán integradas por Introducción, Caso

Clínico y Discusión. No podrán exceder las 1500-2000 palabras. Pueden incluir hasta dos Tablas y Figuras (Dos Tablas, o dos Figuras, o una Tabla y una Figura), y no más de 15 referencias. Las Casuísticas y Comuni-caciones Breves también llevarán Resumen y Abstract.

Las Imágenes pueden ser radiografías, ecografías, tomografías computadas, resonancia nuclear magnética, microscopia óptica o electrónica, etc. Serán ilustrativas e irán acompañadas de una leyenda explicativa de no más de 200 palabras. Deben permitir una adecuada re-producción e incluir flechas indicadoras si es necesario.

Unidades de medida: Se empleará el sistema mé-trico decimal, usando puntos para separar los decimales.

Abreviaturas, siglas, acrónimos y símbolos: Se evitará su uso en el título y en los resúmenes. Sólo se emplearán abreviaturas estándar. La primera vez que se empleen se colocarán entre paréntesis precedidas por el término completo, excepto que se trate de unidades de medida estándar. Se recomienda no abusar de su uso pues hacen tediosa la lectura.

Bibliografía: Se limitará a aquellos artículos di-rectamente relacionados con el trabajo, evitándose las revisiones bibliográficas extensas. Se numerarán con-secutivamente en el orden en que se las mencione en el trabajo. Se incluirán todos los autores cuando sean seis o menos; si fueran más, se escribirán los tres primeros seguidos de la expresión et al. El título del trabajo debe ir completo y en el idioma original. Los nombres de las revistas serán abreviados según el estilo empleado en el Index Medicus (www.nlm.nih.gov). En el texto las citas serán mencionadas por sus números en superíndices. En la lista de referencias, las revistas, los libros, los capítulos de libros y los sitios de Internet se presentarán de acuerdo a los siguientes ejemplos: 1. Omura G, Blessing JA, Ehrlich CE. A randomized

trial of cyclophosphamide and doxorubicin with or without cis platine in advanced ovarian carcinoma. Cáncer 1986; 57: 1725-30.

2. Jandl H. Blood: Textbook of Hematology. Boston, MA Little Brown, 1987.

3. Karnofsky DA, Burchenal JH. The clinical evaluation of chemotherapeutic agent in cáncer. In: Mcleod CM (eds.). Evaluation of chemotherapeutic agents, micro-biology section. New York Academy of Medicin: New York NY, Columbia University, 1949, p 191-205.

4. Medical Research Library of Brooklyn. SUNY Downs-tate Medical Center. Guide to Research Methods. En: http://library.downstate.edu/ebm/2toc.htm; consulta-do el 3/5/2009.

Los resúmenes (abstracts) como referencia deben evitarse. Las referencias de artículos a ser publicados mencionarán el nombre de la revista, y sólo podrán ci-tarse si ya han sido aceptados para publicación aclarando entre paréntesis (en prensa).

Las comunicaciones personales deben evitarse a menos que tengan información esencial no disponible

Reglamento de Publicaciones

en otra fuente. El nombre de la persona y la fecha de la comunicación se citará entre paréntesis en el texto. Los autores deben obtener permiso escrito y la confirmación de la veracidad de una comunicación personal.

Todas las referencias deben ser verificadas por los autores sobre la base de los documentos originales.

Tablas: Se presentarán en hojas individuales y nume-radas con números arábigos, las páginas conservarán la numeración correlativa del resto del texto y precederán a la Bibliografía. Deben ser indispensables y comprensibles por sí mismas, y poseer un título explicativo. Las notas aclaratorias irán al pie y no en el título. No emplear líneas verticales de separación entre columnas ni líneas horizon-tales, salvo tres: las que separan el título de la Tabla, los encabezamientos del resto y la que indica la terminación de la Tabla. Se presentarán en hojas separadas, las cuales conservarán la numeración correlativa del resto del texto, y precederán a la Bibliografía. La reproducción de tablas de otros autores debe estar acompañada por una carta de autorización de quien posea el derecho de autor.

Figuras (dibujos o fotografías): Han de permitir una reproducción adecuada y serán numeradas con números arábigos, correlativamente. Al igual que las Tablas se presentarán en hojas separadas, las cuales conservarán la numeración correlativa del resto del texto y precederán a la Bibliografía. Las leyendas explicativas serán remitidas en hoja separada bajo el título Leyendas para las figuras.

Los manuscritos recibidos serán evaluados por el Comité Editorial, además de por uno o dos revisores externos. Luego de esa evaluación se notificará al autor responsable sobre la aceptación (con o sin correcciones y cambios) o sobre el rechazo del manuscrito. El Comité Editorial se reserva el derecho de introducir, con cono-cimiento de los autores, todos los cambios editoriales exigidos por las normas gramaticales y las necesidades de compaginación.

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