liraglutida de valor

Liraglutida

Un análogo del GLP-1 humano una vez al día para el tratamiento de la diabetes de

tipo 2

Liraglutida

Ciencia clínica

Principios generales de la presentación

• Problemas principales de la diabetes de tipo 2 (DT2)

• El efecto de las incretinas y liraglutida• Liraglutida: Mecanismo de la acción reductora de

glucosa• El programa LEAD• Comparación con otras terapias basadas en

incretinas • Datos del metanálisis LEAD

Problemas principales de la DT2

Problemas principales de la DT2

1. La diabetes es una enfermedad progresiva caracterizada por lo siguiente:• Declinación de la función de las células beta.• Deterioro del control de la glucemia.• Aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular.

2. A medida que se añaden tratamientos de la diabetes para controlar la glucosa, los médicos y los pacientes se enfrentan a inconvenientes como los siguientes:• Hipoglucemia.• Ganancia de peso.• Pautas terapéuticas complejas (administración diaria múltiple

y necesidad de automonitorizar la glucemia).

Problemas principales de la DT2: Resultado

El 43% de los pacientes diabéticosno alcanzan

los objetivos glucémicos de la ADA (HbA1c<7%)

Ford. Diabetes Care 2008;31:102–4.

ADA: Asociación Norteamericana de Diabetes

Declinación progresiva de la función de las células beta

Extrapolación de la función de las células beta antes del diagnóstico0

20

40

100

–4 6–10 –8 –6 –2 0 2 4

80

60

–12 8

Diagnóstico de diabetes

Años a partir del diagnóstico

Funci

ón d

e las

célu

las

beta

(%

, EM

HO

)

EMHO: Evaluación del modelo de homeostasis.Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (Los datos proceden de la población UKPDS: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58).

6,2%: Límite superior del intervalo normal

Convencional*Glibenclamida (gliburida)Metformina (met)Insulina

UKPDS

Med

iana d

e H

bA

1c

(%)

6

7

8

9

Años a partir de la aleatorización2 4 6 8 100

7,5

8,5

6,5

Objetivo del tratamiento

recomendado <7,0%†

ADOPT RosiglitazonaMetGlibenclamida (gliburida)

8

6

7,5

7

6,5

Tiempo (años)0 2 3 4 51

En el transcurso del tiempo, el control de la glucemia se deteriora

*Dieta inicial seguida de sulfonilureas, insulina y/o met si GPA>15 mmol/l †Recomendaciones del procedimiento clínico de la ADA. UKPDS 34, n=1.704UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:2427–43.

Control (sin diabetes)

% d

e m

ort

alid

ad (

CC

)

Mortalidad por cardiopatía coronaria (CC) ajustada a la edad, durante 10 años, en función de la glucemia en situación basal

Diabetes

10

20

Hombres

Mujeres

Δ p

resi

ón a

rteri

al si

stólic

a

(mm

Hg

)

Años de diabetes

3 6 9

12

10

8

6

4

2

0

-2

-4

La presión arterial sistólica y la mortalidad por enfermedad cardíaca aumentan en la DT2

Media (barras) e IC del 99% (líneas verticales) para cambios transversales.

Raza blancaRaza afrocaribeñaRaza asiática de origen indio

Davis. Diabetes Care 2001;24:1167–74; Jarrett. Diabetologia 1982;22:79–84.

Diabetes limítrofe

Los tratamientos actuales aumentan el riesgo de hipoglucemia

p<0,05 glibenclamida (gliburida) frente a rosiglitazona

Paci

en

tes

con

hip

oglu

cem

ia**

(%

)

10

39

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Rosiglitazona Met Glibenclamida(gliburida)

12

Hip

og

luce

mia

: Ep

isod

ios

por

paci

ente

y a

ño*

0

5

10

20

Glargina NPH

*Todos los episodios hipoglucémicos sintomáticos

15

** Hipoglucemia autocomunicada (no confirmada) por los pacientes

Riddle. Diabetes Care 2003;26:3080; Kahn. (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:2427–43.

0

2

4

6

8

10

12

Epis

odio

s hip

oglu

cém

icos

gra

ves

(%)

Episodios hipoglucémicos graves en ACCORD, VADT y ADVANCE

Standard Intensive0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

Epis

odio

s hip

oglu

cém

icos

gra

ves

(%)

p<0,001p<0,001ACCORD1 VADT2 ADVANCE3

1. The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–59; 2. Duckworth. N Engl J Med 2009;360:129–39; 3. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–72.

Estándar (n=5.123)

intensivo(n=5.128)

Estándar (n=5.569)

intensivo(n=5.571)

Estándar: Objetivo de HbA1c: 7,0 a 7,9%intensivo: Objetivo de HbA1c: <6,0%

Estándar: Normas localesIntensivo: Objetivo de HbA1c: ≤6,5%

Hipoglucemia grave: Hipoglucemia que requiere asistencia de terceros.

Standard (n=899)

Intensive(n=892)

Intensivo: Reducción absoluta de la HbA1c del 1,5% frente a estándar

Standard Intensive0

5

10

15

20

25

Epis

odio

s hip

oglu

cém

icos

gra

ves

(%)

Estándar (n=899)

intensivo(n=892)

p< 0,01

La mayoría de las terapias resultan en ganancia de peso en el transcurso del tiempo

Tratamiento convencional (n=411); dieta inicial seguida de sulfonilureas, insulina y/o met si GPA >15 mmol/l

Rosiglitazona Met Glibenclamida (gliburida)

ADOPT: Hasta 4,8 kg en 5 años

Peso

(kg

)Tiempo (años)

0 1 2 3 4 5

96

92

88

0

100

UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn. N Engl J Med 2006;355:2427–43.

Glibenclamida (gliburida; n=277)

Años a partir de aleatorización

Insulina (n=409)

Met (n=342)

UKPDS: Hasta 8 kg en 12 años

Cam

bio

en e

l peso

(kg)

0

1

5

0 3 6 9 12

8

7

6

4

3

2

n= En situación basal.

A medida que la DT2 progresa:

La HbA1c, la GPA y la GPP se deterioran

Las terapias actuales se asocian a ganancia de peso y/o hipoglucemia

La función de las células beta declina

La presión arterial sistólica aumenta

Necesidad no resuelta todavía en la DT2

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El efecto de las incretinas y liraglutida

Carga de glucosa oral (50 g) Infusión iv de glucosa

Las hormonas incretinas desempeñan un papel crucial en una respuesta sana de la insulina

• La respuesta de la insulina es mayor tras glucosa oral que tras glucosa iv, a pesar de una concentración de glucosa plasmática similar

Tiempo (min)

Respuesta de la insulina

Insu

lina (

mU

/l)

80

60

40

20

–10 –5 60 120 1800

Efecto de las incretinas

Nauck. Diabetologia 1986;29:46–52.

Gu

cosa

pla

smáti

ca

(mm

ol/l)

–10 –5 60 120 180

10

Tiempo (min)

5

0

15

Glucosa plasmática

90

0

180

270

Glu

cosa

pla

smática

(mg/d

l)

Voluntarios sanos (n=8)

Insu

lina (

pm

ol/l)

Infusión iv contínua durante el clamp hiperglucémico (15 mmol/l)

Tiempo (min)

GLP-1 (1 pmol)

PIG (16 pmol)

0

500

1000

1500

2000

2500

–20 30 80 120

3000

0

En la DT2, la infusión del péptido análogo de glucagón-1 (GLP-1) incrementa notablemente la secreción de insulina

Los datos son medias±EEM. PIG: Péptido inhibidor gástrico; pacientes con DT2 (n=8)Vilsbøll. Diabetologia 2002:45:1111–9.

El GLP-1 (pero no el PIG) incrementa la secreción de insulina tanto en la etapa inicial como en la etapa tardía

Aunque las respuestas de insulina a niveles fisiológicos de GLP-1 se deterioran gravemente en la DT2, se restablecen con dosis farmacológicas

Niveles fisiológicos de GLP-11

(0,5 pmol/kg/min de clamp hiperglucémico)Niveles farmacológicos de GLP-12

(1,0 pmol/kg/min de clamp hiperglucémico)

1. Højberg. Diabetologia 2009;52:199-207; 2. Vilsbøll. Diabetologia 2002;45:1111–9.

00 30 60 90 120

Tiempo (min)

1.000

2.000

3.000

4.000

5.000

6.000

Insu

lina (

pm

ol/l)

Periodo de infusión de GLP-1

0

1.000

2.000

3.000

4.000

0 45 90 135 180Tiempo (min)

Insu

lina (

pm

ol/l)

5.000

6.000Periodo de infusión de GLP-1

GLP-1 plasmático:46 pmol/l

Sano


DT2


DT2

El efecto del GLP-1 es glucosa dependiente

Placebo (PBO)GLP-1 humano nativo

Media (EE); n=10; *p<0,05; pacientes con DT2 (n=10)Nauck. Diabetologia 1993;36:741–4.

300

200

100

0

Insu

lina (

pm

ol/l)

Tiempo (min)

-30 0 60 120 180 240

*** **

* **

Infusión

Glu

cagón (

pm

ol/l)

-30 0 60 120 180 240

20

10

0

Tiempo (min)

****

Infusión

Glu

cosa

(m

mol/l)15

10

5

0-30 0 60 120 180 240

*

*

**

* * *

Tiempo (min)

Infusión

270

180

90

0

Glu

cosa

(mg/d

l)

La presencia de GLP-1 durante 24 horas es necesaria para el control de la glucosa durante 24 horas

Después de 7 días de tratamiento con GLP-1 humano nativo

Larsen. Diabetes Care 2001;24:1416–21.

Antes del tratamiento con GLP-1 humano nativoCurvas de glucemia:

Glu

cosa

pla

smáti

ca (

mm

ol/l)

Tiempo (h)

5

10

20

25

15

04 12 00 0408 16 20

Infusión de GLP-1 durante 16 horas

Infusión de GLP-1 durante 24 horas

12 00 0408 16 2004

5

10

20

15

25

Tiempo (h)

Pacientes con DT2 (n=40)

La familia de las terapias basadas en incretinas

Análogos del GLP-1 humano, por ejemplo,

liraglutida

Terapias basadas en exendinas, por ejemplo,

exenatida

Agonistas del receptor GLP-1

Inhibidores de la DPP-4, por ejemplo,

sitagliptina, saxagliptina

Terapias basadas en incretinas

DPP-4: Dipeptidilpeptidasa-4

La liraglutida es un análogo del GLP-1 humano una vez al día

7

36

9

Lys

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspValSer

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

GLP-1 humano nativo

T½=1,5–2,1 min

Degradación enzimática por DPP-4

• Absorción lenta a partir del subcutis• Resistente a DPP-4• Semivida plasmática prolongada (T½=13 h)

Homología de aminoácidos del 97% para el GLP-1 endógeno (7-37); mejora de la FC: fijación de albúmina a través de acilación; formación de

heptámeros

Ácido graso C-16(palmitoilo)



Phe

Glu


Glu

Arg

7 9

36

Liraglutida

Knudsen. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn. Diabetes 2004;53:1187–94.

La administración de liraglutida una vez al día produce niveles farmacológicos elevados del análogo de GLP-1

Tiempo (días)

Curva individual única: El estado de equilibrio se alcanza después de tres dosis

Lira

glu

tida p

lasm

áti

ca

(pm

ol/l)

2 6 84

6000

4000

2000

8000

9731 5

Curva modelo ajustada para 30 puntos de datosAgersø. Diabetologia 2002;45:195–202.


Liraglutida: Mecanismo de la acción reductora de glucosa

• Los pacientes con DT2 recibieron una inyección única de liraglutida o placebo 9h antes del ensayo (cruzado).

• Se midió la secreción de insulina.

• La liraglutida restableció la reactividad de las células betas a la glucosa elevada hasta el nivel de los voluntarios sanos.

Los datos son media ± EEM; pacientes con DT2 (n=10)Chang. Diabetes 2003;52:1786–91.

Efecto de una dosis única de liraglutida sobre la sensibilidad de la glucosa de las células beta

Tasa

de s

ecr

eci

ón

de insu

lina

(pm

ol/m

in/k

g)

mmol/l0

2

4

6

8

10

12

14

4 6 8 10 12

Glucosa (mg/dl)

Placebo

Liraglutida 7,5 μg/kg

Controles sanos (n=10)

80 100 140 180 220120 200160

Efecto de la liraglutida sobre la secreción de insulina de primera fase y la capacidad secretora máxima de insulina de las células beta

Curvas medias de clamp para insulina

Liraglutida

Placebo

Conce

ntr

aci

ón

(pm

ol/l)

89

328

567

805

1.044

1.283

1.522

1.761

1.999

2.238

2.477

2.716

Tiempo (min)0 15 30 45 60 75 90 105 135 150

89

104

119

135

150

165

180

195

211

226

241

256

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Respuesta de insulina de primera

fase

Capacidad secretora máxima de las células beta

Embolada de arginina

Medido por la respuesta de insulina de primera fase y la capacidad secretora máxima de las células beta; curvas medias de insulina durante la embolada de glucosa (inserción), el clamp hiperglucémico y la prueba de estimulación de arginina; pacientes con DT2 (n=39).Degn. Diabetes 2004;53:1187–94.

Con

cen

trati

on

(p

mol/L)

La liraglutida no induce secreción de insulina en presencia de niveles bajos de glucosa

Tasa

de s

ecr

eci

ón

de

insu

lina

(pm

ol/kg/m

in)

Tiempo (min)

1

0

0 60 120 180 240

4,3(77)

3,7(67)

3,0(54)

2,3(41)

Meseta de glucosa plasmática controlada, mmol/l (mg/dl)

Liraglutida

Placebo

Los datos son media ± SEM; pacientes con DT2 (n=11)Nauck. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A128 (Presentado como póster en ADA 2003).

Además, no se produce la supresión de la secreción de glucagón durante la hipoglucemia

La liraglutida produce efectos directos múltiples sobre la fisiología humana

Secreción de insulina (glucosa dependiente) y sensibilidad de las células beta.

Síntesis de insulina.

Masa de células beta*

Secreción de glucagón (glucosa dependiente).

Páncreas

Hígado Producción hepática de glucosa

CerebroAporte de energía

Tubo digestivoMotilidad

*En estudios de experimentación animal.


El programa LEAD

El LEAD cubre la asistencia continua de la DT2

Dieta/ejercicio

Iniciar un agente oral

Añadir otro agente oral

Añadir un tercer agente oral o iniciar insulina

Monoterapia con liraglutida frente a SULEAD-3

Liraglutida+met frente a SU + met LEAD-2

Liraglutida+SU frente a TZD+SU LEAD-1

Liraglutida+met+TZDfrente a met+TZDLEAD-4

Liraglutida+met+SU frente a glargina+met+SULEAD-5

Liraglutida+met y/o SU frente a exenatida+met y/o SULEAD-6

LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6).

LEAD-3Monoterapia

LEAD-2 Combinación

con Met

LEAD-1Combinación

con SU

LEAD-4Combinación con Met+TZD

LEAD-5Combinación con Met+SU

LEAD-6 Combinación con Met±SU

Pacientes aleatorizados

746 1.091 1.041 533 581 464

Duración del estudio (semanas)

52 26 26 26 26 26

Edad (años) 53,0 56,8 56,1 55,1 57,5 56,7

Duración de la diabetes (años)

5,4 7,4 7,9 9,2 9,4 8,2

GPA (mg/dl) 171,0 180,0 176,4 181,8 165,6 172,8

HbA1c (%) 8,3 8,4 8,4 8,3 8,2 8,2

IMC (kg/m2) 33,1 31,0 29,9 33,5 30,5 32,9

Peso (kg) 98,8 88,6 81,6 96,3 85,4 93,1

LEAD: Demografía

Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5);Buse. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6).

HbA1c <7,0% al cabo de 52 semanas con monoterapia de 1,8 mg de liraglutida

Garber. Lancet 2009;373(9662):473–81 (LEAD-3)C

am

bio

en la H

bA

1c (%

)*

-1,4-1,2-1,0-0,8-0,6-0,4-0,2

-1,6−1,6

−1,2

−0,9

**

Los datos son media (DE); población ITT*Liraglutida 1,2 mg frente a glimepirida, p=0,0376; **Liraglutida 1,8 mg frente a glimepirida, p=0,0016

LEAD-3, pacientes tratados con dieta y ejercicio previos

6,5

9,0

8,5

8,0

7,5

7,0

0

Tiempo (semanas)

HbA

1c (%

)

Monoterapia de liraglutida 1,2 mgMonoterapia de liraglutida 1,8 mg

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Glimepirida 8 mg

*

Objetivo de la ADA

6,0

6,5

7,0

7,5

8,0

8,5

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104

HbA

1C(%

)

Tiempo (semanas)

Liraglutida 1,8 mgLiraglutida 1,2 mgGlimepirida 8 mg

HbA1c <7,0% durante 2 años con monoterapia de 1,8 mg de liraglutida

-0,9

-1,1

-0,6

-1,2

-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

Media ± 2EE observada; sin imputación para valores omitidos. Análisis de sujetos que completaronGarber et al., Diabetes Obes Metab 2011; 13:346-58 (LEAD-3 ext)

Extensión de LEAD-3, población global

Cam

bio

en

H

bA

1c (%

)

***

***p<0,0001 frente a glimepirida

**p<0,01, ***p≤0,0001 frente a fármaco de comparación activo.

-0,8

-1,0-1,1

-1,5

-1,3

-1,1-1,1-1,0

-1,1

-1,5

-1,1

-0,8

-0,5

-1,0

-0,4-0,5

-0,2

0,10,2

-1,6

-1,4

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

0,2

**

*** *** ***

*** ***

**

Cam

bio

en la H

bA

1c

(%)

***

LEAD-1 Combinación

con SU

LEAD-2 Combinación

con Met

LEAD-4Combinación con Met+TZD


LEAD-3Monoterapia

8,3 8,18,68,58,38,68,58,28,28,6 8,6 8,48,4 8,4 8,5 8,4 8,3HbA1c

basal %

LEAD-6Combinación con Met±SU

8,2 8,1

Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5);Buse. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6).

Programa LEAD: Efecto de la liraglutida sobre la HbA1c

Liraglutida 1,8 mgLiraglutida 1,2 mg Glimepirida Rosiglitazona GlarginaPlacebo Exenatida

Cambio en la HbA1c con liraglutida por cuartil basal de HbA1c en LEAD-4

Liraglutida+met+rosiglitazona

0

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

Cam

bio

en la H

bA

1c

(%)

HbA1c basalCuartil 1

<7,4 7,4–8,3 8,3–9,2 ≥9,2

1,8 mg 1,2 mg

HbA1c basal Cuartil 2

HbA1c basal Cuartil 3

HbA1c basalCuartil 4

2,3%

Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4; cambio en la HbA1c por cuartil basal de HbA1c )

43

35 35

5853 54

51

42 42

54

4643

28

36

22

28

0

10

20

30

40

50

60

70

LEAD-1 Combinación

con SU

LEAD-2 Combinación

con Met

LEAD-4Combinación

con Met+TZD


LEAD-3Monoterapia

***

**

**

***

****** ***

**p<0,01, ***p≤0,0001 frente a fármaco de comparación activo.


LEAD-6Combinación con Met±SU

**

Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5);Buse. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6).

Paci

en

tes

qu

e

alc

an

zaro

n e

l obje

tivo

(%)

Tanto por ciento de pacientes que alcanzaron los objetivos de la ADA cuando se añadía liraglutida

LEAD-5

GPA

(m

g/d

l)

Semana

180 2 8 12 26

180

160

140

120

Liraglutida 1,8 mg+met+SU

Insulina glargina+met+SU

Liraglutida 1,8 mgLiraglutida 1,2 mg

Efecto de la liraglutida sobre la GPA y la GPP

0

1

2

3

Reducc

ión

de la G

PP

(mm

ol/l)

CombiSU

LEAD-1

CombiMet

LEAD-2

Combi Met +TZD

LEAD-4

CombiMet +SU

LEAD-5

Mono LEAD-3

Efecto de la liraglutida sobre la GPA (antes de 2 semanas)

Cambio en la GPP media durante 3 comidas

Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5).

Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 1,8 mg Rosiglitazona 4 mg Placebo-20

0

20

40

60

80

100

120

71,0 56,0 46,0 56,0

2836,0

13

-4

EM

HO

-B (

cam

bio

por-

centu

al c

on r

esp

ect

o a

l va

lor

basa

l)

p≤0,05

p≤0,05

El color entero= Basal (%); color escalonado = Cambio (%); EMHO-B: Evaluación del modelo de homeostasis de la función de las células beta.

Marre. Diabet Med 2009;26:268–78 (LEAD-1).

Efecto de la liraglutida sobre la función de las células beta medido por EMHO-B en LEAD-1

p≤0,05

Episodios hipoglucémicos menores con liraglutida en combinación con metformina

• Los episodios hipoglucémicos menores corresponden al nivel placebo (LEAD-2, arriba)

• Se registra un riesgo pequeño aunque aumentado de hipoglucemia menor en combinación con las SU (0,51 y 0,47 episodios por paciente y año con liraglutida 1,2 mg y liraglutida 1,8 mg frente a 0,12 y 0,17 episodios por paciente y año con rosiglitazona y placebo; LEAD-1)

Hip

og

luce

mia

s m

en

ore

s por

paci

en

te

y a

ño

Liraglutida1,2 mg

Placebo Glimepirida0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,21,4

Liraglutida1,8 mg

Nauck. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2); Marre. Diabetic Med 2009;26:268–78 (LEAD-1).

Efecto de la liraglutida sobre la presión arterial sistólica cuando se administra para tratar la DT2

Todos los sujetos. ***p≤0,0001, **p<0,001, *p<0,05 frente a fármaco de comparación

Combinación con Met±SU

LEAD-6

Cam

bio

en la P

AS (

mm

Hg) 1

-5

-6

-7

-4

-3

-2

-1

0

-0,7

-2,8

0,4

-2,6-2,8

-6,7

-5,6

-4,0

0,5

-0,9

-2,3-2,1

-3,6

*

*

*

*

*

***

-1,1

-2,0-2,5

Combinación con SULEAD-1

Combinación con MetLEAD-2

Combinación con Met + TZD

LEAD-4

Combinación con Met + SU

LEAD-5

MonoterapiaLEAD-3


Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5);Buse. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6).

Curso cronológico del efecto de la liraglutida sobre la PAS: Un metanálisis del programa LEAD

0

127

128

129

130

131

132

133

134

0 2 4 6 8 10

Med

ias

de M

C d

e la P

AS

(m

mH

g)

Tiempo (semanas)

Liraglutida 1,2 mg; n=896Liraglutida 1,8 mg; n=1363

Placebo; n=524

12 14 16 18 20 22 24 26

***

***

Reducción media de la PAS con respecto al valor basal en la semana 26: *2,59 mmHg (p=0,0008), **2,49 mmHg (p=0,003),***−0,24 mmHg (p=0,7828). Datos mostrados para la PAS expresados como medias de mínimos cuadrados ± IC del 95%. Fonseca. Diabetes 2009;58(Suppl 1):A146

• Metanálisis de seis ensayos LEAD: Efecto del tratamiento con liraglutida (1,8 mg, n=1.363; 1,2 mg, n=896) o placebo (n=524) sobre la PAS por cuartil de PAS basal

Cambio en el peso durante 52 semanas con liraglutida

Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3)Media ±2EE

40 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Peso

corp

ora

l (k

g)

Tiempo (semanas)

96

94

92

90

88

0

98

Liraglutida 1,2 mgLiraglutida 1,8 mgGlimepirida 8 mg

Cambio en el peso corporal en el transcurso del tiempo:Sujetos que completaron 2 años

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104

Tiempo (semanas)

Liraglutida 1,8 mg Liraglutida 1,2 mg Glimepirida 8 mg

Media ±2EE observada; sin imputación para valores omitidos.

Cam

bio

en e

l peso

corp

ora

l(k

g)

Cam

bio

en

el p

eso

co

rpora

l (kg

)

-2,1-2,7

1,1

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

Garber et al., Diabetes Obes Metab 2011; 13:346-58 (LEAD-3 ext).

Cambio en el peso corporal por IMC basal con liraglutida en LEAD-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

Liraglutida 1,8 mg+met+SU Glargina+met+SU

IMC<25 25≤IMC<30 30≤IMC<35 IMC≥35

Russell-Jones et al. Diabetes. 2008; 57 (suppl. 1); A593 (extracto 2147-PO; presentado en ADA 2008)

Cam

bio

en e

l peso

corp

ora

l (k

g)

Unidad de IMC: kg/m2

Cambio en el peso corporal por cuartil de pérdida de peso en LEAD-2

≤Q1 Q1-Q2 Q2-Q3 >Q3-10

-8

-6

-4

-2

0

2

C1: Cambio medio en el peso para el ≤25% de los pacientes que presentaron la mayor pérdida de peso.C2: Cambio medio en el peso para el cuartil de pérdida de peso >25–≤50%.C3: Cambio medio en el peso para el cuartil de pérdida de peso >50–≤75%.C4: Cambio medio en el peso para el cuartil de pérdida de peso >75–100%, es decir, el 25% que presentaron la menor pérdida de peso.

Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2; cambio en el peso corporal por cuartil de pérdida de peso).

Cam

bio

en e

l peso

corp

ora

l (k

g)

Q3-Q4C1 C4 C3 C2

Liraglutida 1,8 mg+met

Cambio en la grasa corporal visceral con liraglutida en un subestudio de LEAD-2

Los datos son media ±EE; *p<0,05; **p<0,001; ***p≤0,0001 frente a glim+met; n=160; TC: Tomografía computadorizada; AXED: Absorciometría de rayos X de energía dual. Jendle. Diabetes Obes Metab 2009;11:1163–72.

Cambio en la grasa corporalExploración AXED

–4

–3

–2

–1

0

1

2

3

Cam

bio

en la g

rasa

corp

ora

l kg (

%)

Liraglutida 1,2 mg+met Glimepirida+met

−1,6***

(–1,1*) −2,4***

(–1,2*)

+1,1(+0,4)

Liraglutida 1,8 mg+met

Grasa visceral frente a grasa subcutánea

Exploración TC

–25

–20

–15

5

0

5

10

–10

Visceral Subcutánea

Cam

bio

en la g

rasa

(%

)

−17*−16*

−5 −8** −9***

+3

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Suje

tos

(%

)

Tiempo (semanas)

Liraglutida 1,8 mg

Liraglutida 1,2 mg

Glimepirida

Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3; nausea en el trascurso del tiempo)

Proporción de sujetos con nausea por semana y tratamiento: Población de seguridad

La nausea causada por liraglutida es transitoria (LEAD-3)

Retirada de pacientes debida a nausea

Nausea (%)

Retiradas debidas a nausea(n/total pacientes)

LEAD-3Mono

Liraglutida 1,8 mg 29 6/246

Glimepirida 8 0/248

LEAD-2Combinación con

Met


Glimepirida 3 0/242

LEAD-1Combinación con SU


Rosiglitazona 3 0/231


Met+TZD


Placebo 9 0/175


Met+SU


Glargina 1 0/232

Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373: 473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5). (Withdrawal rates due to nausea)


Comparación con otras terapias basadas en incretinas

La concentración de liraglutida activa es mayor que la concentración de GLP-1 con un inhibidor de DPP-4

Tiempo (h)

30

60

90

120

8 1612 20 240

Agonis

ta d

el

rece

pto

r de G

LP-1

(p

mol/l)

Dosis de liraglutida

Liraglutida activa después de 7 días con 6 µg/kg de liraglutida una vez al día* (n=13)1

Tiempo (h)

30

60

90

120

8 1612 20 240

Niveles de GLP-1 después de 28 días con 100 mg de vildagliptina

dos veces al día (n=9)2

Dosis del inhibidor de la DPP-4 (vildagliptina)

*Niveles de GLP-1 para liraglutida calculados como 1,5% de liraglutida libre.

1. Adaptado de Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; 2. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94.

GLP

-1 (

pm

ol/l)

Homología de aminoácidos del 97% para

GLP-1 endógeno (7-

37)

Homología de aminoácidos del 53% para GLP-1

humano

GLP-1 humano nativo

Liraglutida

Exenatida

Estructura del GLP-1 nativo, liraglutida y exenatida

Duración del estudio: Liraglutida, 26 semanas; exenatida, 30 semanas.Buse et al. J Clin Endocrinol Metab 2011; en prensa

Pacientes con aumento de anticuerpos (%)1

2,6

61,1

0

10

20

30

40

50

60

70

Liraglutida* Exenatida#

*Al cabo de 78 semanas#Al cabo de 26 semanas

Ref/datos actualizados

Comparación directa entre liraglutida y exenatida: Niveles FC en estado de equilibrio durante 24 h

Se inyectó exenatida por la mañana (momento 0 h) y por la tarde (momento 10 h)(señalado con flechas.)

Rosenstock. Diabetes 2009;58(Suppl 1):558-P.

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

140

120

100

80

60

40

20

0

Tiempo desde la primera dosis del día (h)

Exenatidan=6

Liraglutidan=7

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Conce

ntr

aci

ón

tota

l de lir

aglu

tid

a

(nm

ol/l)

Conce

ntra

ción

de e

xenatid

a

(pm

ol/l)

Comparación directa entre liraglutida y exenatida: Cambio en la HbA1c (0 a 26 semanas)

-1,12

-0,79

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

Liraglutida 1,8 mg una vez al día Exenatida 10 μg dos veces al día

p<0,0001

Buse et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6)

Diferencia terapéutica estimada para cambios con respecto al valor basal.Media de mínimos cuadrados: –0,33; IC del 95% [–0,47; –0,18]Media (2EE)

Basal 8,2% Basal 8,1%

Cam

bio

en la

HbA

1c (

%)

Comparación directa entre liraglutida y exenatida: Cambio en la HbA1c (26 a 40 semanas)

-0,32

-0,06

-0,6

-0,5

-0,4

-0,3

-0,2

-0,1

0,0

NS

p<0,0001

Semana 26: 7,2%

Exenatidaliraglutida

Media (2 EE)NS: No significativo

Semana 26: 7,0%

Liraglutidaliraglutida

Buse et al Diabetes Care 2010;33:1300–3 (LEAD-6 ext.)

Cam

bio

en la

HbA

1c (

%)

Efecto sobre la HbA1c (0 a 40 semanas) en el momento de cambiar de exenatida a liraglutida

6.0

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40

HbA

1c(%

)

LiraglutidaExenatida

Grupo exenatida cambiado a liraglutida (semana 26)

LiraglutidaliraglutidaExenatidaliraglutida

0

Tiempo (semanas)

Objetivo de la ADA

Media (2 EE)Los datos de las semanas 0 a 26 competen únicamente a los pacientes que participaron en la fase de extensión de LEAD-6.

HbA

1c (%

)

Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext)

GPA en el transcurso del tiempo (0 a 40 semanas)

7,0

7,5

8,0

8,5

9,0

9,5

10,0

10,5

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40

GPA

(m

mol/

l)

0


LiraglutideliraglutideExenatideliraglutide

Exenatide group switched to liraglutide (week 26)

8,64

7,73

*** p<0,0001

Los datos para las semanas 0 a 26 competen únicamente a los pacientes que participaron en la fase de extensión de LEAD-6***Diferencia terapéutica estimada en cambios para la poblacíón completa , p<0,0001

Tiempo (semanas)


-4

-3

-2

-1

00 4 8 12 16 20 24

Cam

bio

en e

l peso

corp

ora

l (kg)

Tiempo (semanas)

Liraglutida 1,8 mg una vez al día

Comparación directa entre liraglutida y exenatida: Cambio en el peso corporal (0 a 26 semanas)

26

Media (2EE)

-3,24-2,87

-5,0

-4,0

-3,0

-2,0

-1,0

0,0


Exenatida 10 μg dos

veces al día

Cam

bio

en e

l peso

(kg)

93,1 kg 93,0 kg

n=235n=232

Basal

Buse. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6); Data on file, Novo Nordisk.

86

90

94

98

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40

Peso c

orp

ora

l (k

g)


Exenatide group switched to liraglutide (week 26)

LiraglutideliraglutideExenatideliraglutide

Los datos para las semanas 0 a 26 competen únicamente a los pacientes que participaron en la fase de extensión de LEAD-6.Media (2 EE)

Tiempo (semanas)

0

Peso corporal en el transcurso del tiempo (0 a 40 semanas)


Tasas de nausea (0 a 40 semanas)


Los datos corresponden al número (%) de pacientes expuestos al tratamiento (población de seguridad); diferencia terapéutica estimada en cambios para la población completa en la semana 26 *** p<0,0001 (índice de tasa terapéutica estimada para liraglutida frente a exenatida, 0,448).

• Los datos de las semanas 0 a 26 competen únicamente a los pacientes que participaron en la fase de extensión de LEAD-6

Tiempo (semanas)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Pro

porc

ión d

e s

uje

tos

(%)

Exenatida 10 μg BIDLiraglutida 1,8 mg OD

***

Grupo exenatida cambiado a liraglutida (semana 26)

ExenatidaliraglutidaLiraglutida

28 30 32 34 36 38 40

-1,29

-1,51

-0,88

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

Cam

bio

en la H

bA 1

c(%

)

Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 1,8 mg Sitagliptina 100 mg

Comparación directa entre liraglutida y sitagliptina: Cambio en la HbA1c (0 a 52 semanas)

Basal: 8,4% 8,4% 8,5%

p<0,0001

p<0,0001

Los datos son media (1,96 EE) a partir de FAS UOT

Diferencia terapéutica estimada (ANCOVA): Liraglutida 1,2 mg frente a sitagliptina 0,40; liraglutida 1,8 mg frente a sitagliptina 0,63 (ambos p<0,0001)

p=0,0179

Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–56; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397-407


Comparación directa entre liraglutida y sitagliptina: Cambio en la GPA (0 a 52 semanas)

Media (1,96 EE); los datos proceden de FAS UOT.

-2 4 10 16 22 28 34 40 46 526.5

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

9.5

10.0

10.5

11.0 Liraglutide 1.2 mgLiraglutide 1.8 mgSitagliptin 100 mg

Tiempo (semanas)

Liraglutida 1,2 mg

Liraglutida 1,8 mg

Sitagliptina 100 mg

0,0

–2,04–1,71

-0,59

Ambasp<0,0001

GPA

(m

mol/l)

0Ref/datos actualizados


Comparación directa entre liraglutida y sitagliptina: Cambio en el peso corporal (0 a 52 semanas)

-4,5

-4,0

-3,5

-3,0

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0-2 4 10 16 22 28 34 40 46 52

Cam

bio

en e

l pes

o co

rpor

al (

kg)

Tiempo (semanas)

Liraglutida 1,2 mgLiraglutida 1,8 mgSitagliptina 100 mg

Media (1,96 EE); los datos proceden de FAS UOT

–3,68

–2,78

–1,16

0

-2,78

-3,68

-1,16

- 5,0

-4,0

-3,0

-2,0

-1,0

0,0

Cam

bio

en e

l pes

o co

rpor

al (

kg)


Basal: 93,7 kg 94,6 kg 93,1 kg

p<0,0001

p<0,0001

NS

Ambas p<0,0001



• La nausea con liraglutida fue inicialmente mayor aunque transitoria. • Durante las semanas 27 a 52, la incidencia de nausea fue comparable entre los grupos

• 1,9; 1,1 y 1,8% con liraglutida 1,2 mg, liraglutida 1,8 mg y sitagliptina, respectivamente.

Los datos proceden del conjunto de análisis de seguridad.


Paci

en

tes

(%)

Tiempo (semanas)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 522 506 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46

Comparación directa entre liraglutida y sitagliptina: Notificaciones de nausea por semana (0 a 52 semanas)

Ref/datos actualizadosPratley et al. Lancet 2010:375;1447–56; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397-407

Algoritmo de ADA y EASD para el tratamiento de la DT2

• Reforzar las intervenciones sobre el estilo de vida en cada visita y comprobar la HbA1c cada 3 meses hasta que la HbA1c alcance <7% y luego, por lo menos, cada 6 meses. Las intervenciones deben cambiarse si HbA1c es ≥7%

Nathan et al. Diabetologia 2009;52:17-30

aSulfonilureas (SU) distintas de glibenclamida (gliburida) o clorpropamida bUso clínico insuficiente para tener confianza con respecto a la seguridad

Estilo de vida y metformina

+ insulina intensiva


+ insulina basal


+ sulfonilureaa

En el momento del diagnóstico:

Estilo de vida +

metformina

Estilo de vida y metformina + pioglitazona

Ausencia de hipoglucemiaedema/insuficiencia cardíaca

congestiva ; pérdida óseaEstilo de vida y metformina

+ agonista de GLP-1b

Ausencia de hipoglucemia; pérdida de pesoNausea/vómito


+ pioglitazona + sulfonilureaa

Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3


+ insulina basal

Nivel 2: Terapias menos bien validadas

Nivel 1: Terapias básicas bien validadas



Liraglutida

Ciencia:GLP-1 y el desarrollo de liraglutida

Principios generales de la presentación

• GLP-1, PIG y el efecto de las incretinas.• El GLP-1 produce numerosos efectos fisiológicos

• Efectos pancreáticos.• Efectos gastrointestinales y sobre el peso.• Efectos CV.• Efectos sobre el SNC.

• El GLP-1 como objetivo terapéutico.• Desarrollo inicial de la liraglutida.• Estudios de farmacología clínica con liraglutida.• Resumen.

SNC: Sistema nervioso central; CV: Cardiovascular; GI: Gastrointestinal; PIG: Polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa; GLP-1: Péptido análogo de glucagón 1.


GLP-1, PIG y el efecto de las incretinas

Las hormonas incretinas, GLP-1 y PIG, son segregadas por los intestinos en respuesta a la ingestión de comidas

Alimento

PIG

Duodeno y yeyuno proximal

Íleon y colon

Baggio. Gastroenterology 2007;132:2131–57

Hormonas incretinas:

GLP-1

Carga de glucosa oral (50 g) Infusión iv de glucosa

Glu

cosa

pla

smáti

ca

(mm

ol/l)

–10 –5 60 120 180

10

Tiempo (min)

5

0

15

Glucosa plasmática

90

0

180

270 Glu

cosa

pla

smática

(mg

/dl)

Las hormonas incretinas desempeñan un papel crucial en una respuesta de insulina sana

• La respuesta de insulina es mayor tras la administración de glucosa oral que de glucosa iv, a pesar de una concentración de glucosa plasmática similar.

Respuesta de insulina

Insu

lina (

mU

/l)

80

60

40

20

–10 –5 60 120 1800

Tiempo (min)

Efecto de las incretinas

iv: IntravenosaNauck. Diabetologia 1986;29:46–52, voluntarios sanos (n=8)

¿Qué es el GLP-1?

• El GLP-1 es un polipéptido de 31 aminoácidos.

• Escindido a partir del proglucagón en las células L del tubo digestivo

(y neuronas del rombencéfalo/hipotálamo).

Lys

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly Asp

Val

Ser


Phe

Glu


Aunque tanto el GLP-1 como el PIG son insulinotrópicos, tienen funciones fisiológicas diferentes en el organismo sano

GLP-1 PIG

Segregado por células L en el intestino distal (íleon y colon)

Segregado por células K en el intestino proximal (duodeno y yeyuno proximal)

Estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa a partir de las células beta

Estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa a partir de las células beta

Inhibición dependiente de glucosa de la secreción de glucagón

-

- Fomenta el depósito de energía e intensifica la formación ósea.

Retrasa el vaciamiento gástrico fomentando la saciedad

-

Baggio. Gastroenterology 2007;132:2131–57

El GLP-1 más la glucosa incrementan sinérgicamente la secreción de insulina dependiente de glucosa

Adapted from Holz. Am J Physiol Cell Physiol 2008;294:C4–6

Liberación de insulinaGs

Metab

Glucosa

GLUT2

Ca2+

VDCC

GLP-1

GLP-1R

AMPPDE

cAMP

CaMADP

Ca2+

ATPK+

KATP

ACVM

Insu

lina (

pm

ol/l)

Infusión iv contínua duranteel clamp hiperglucémico (15 mmol/l)

Tiempo (min)

GLP-1 (1 pmol/kg/min)

PIG (16 pmol/kg/min)

0

500

1000

1500

2000

2500

–20 30 80 120

3000

0

En la DT2, la infusión de GLP-1 incrementa la secreción de insulina si bien la acción del PIG se pierde

Los datos son media ±EEM DT2: Diabetes de tipo 2.

En pacientes con DT2, el GLP-1 (pero no el PIG) incrementa la secreción de insulina tanto en la etapa inicial como en la etapa tardía

Vilsbøll. Diabetologia 2002:45:1111–9

Aunque las respuesta de insulina a los niveles fisiológicos de GLP-1 se deterioran gravemente en la DT2, se restablecen mediante dosis farmacológicas

Niveles fisiológicos de GLP-11

(Clamp hiperglucémico 15 mM)

1Højberg. Diabetologia 2009;52:199–207; 2Vilsbøll. Diabetologia 2002;45:1111–9

00 30 60 90 120

Tiempo (min)

1000

2000

3000

4000

5000

6000

Insu

lina (

pm

ol/l)

Periodo de infusión de GLP-1

(0,5 pmol/kg/min)


Sano


DT2

Niveles farmacológicos de GLP-12

(Clamp hiperglucémico 15 mM)

0

1000

2000

3000

4000

0 45 90 135 180Tiempo (min)

Insu

lina (

pm

ol/l)

5000

6000Periodo de infusión de GLP-1

(1,0 pmol/kg/min)


DT2

Relaciones de dosis y respuesta para los efectos del GLP-1

Madsbad. Lancet 2009;373:438–9

Niveles fisiológicos

Niveles farmacológicos

Vaciamiento gástrico

Glucosa plasmáticaSecreción de insulina

Secreción de glucagón

Efectos del GLP-1

Apetito

Ingestión de alimento

= Pérdida de peso

Incr

em

en

to d

e las

conce

ntr

aci

ones

pla

smáti

cas

de

GLP

-1Vómito

Diarrea

Nausea

Dolor abdominal

El GLP-1 nativo ha mostrado numerosos efectos sobre la fisiología humana y la fisiología animal

Baggio. Gastroenterol 2007;132;2131–57

Secreción de insulina


Proliferación de las células beta

Apoptosis de las célulasbeta

El GLP-1 produce:

GLP-1: Efectos pancreáticos

GLP-1: Efectos pancreáticos funcionales

Células pancreáticas: Célula beta Célula Célula

Secreción de insulina dependiente de glucosa


Secreción de somatostatina

Producción hepática de glucosa

Síntesis de insulina

Ørskov. Endocrinology 1988;123:2009–13; Drucker. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:3434–8

Neogénesis de

las células beta

Proliferación de las

células beta

Hipertrofia de

las células beta

Apoptosis de

las células beta

Regeneración e incremento de la masa de las células beta

Célula beta

Las flechas rojas indican el efecto del GLP-1

Clave

El GLP-1 estimula la regeneración y la masa de las células beta en modelos animales

Farilla. Endocrinology 2003;144:5149–58; Bulotta. J Mol Endocrinol 2002;29:347–60

El GLP-1 mejora la función de las células beta en pacientes con DT2

Conce

ntr

aci

ón

del pépti

do C

(p

mol/l)

Semana 0 Semana 1 Semana 6

Solución salina fisiológica

Tiempo (min)

GLP-1

0

1.0002.000

3.000

4.000

5.0006.000

7.000

10 30 50 70 90Tiempo (min)

010 30 50 70 90

1.0002.000

3.0004.000

5.0006.000

7.000

Adapted from Zander. Lancet 2002;359:824–30

La infusión de GLP-1 reduce la glucemia en pacientes con DT2

Pacientes con DT2, sin GLP-1

Controles sanos que reciben solución salina fisiológica

Glu

cosa

(m

mol/l)

12

8

6

022:00 02:00 06:00 10:00 14:00

10

4

14

16

Momento del día

2 DesayunoComida

Refrigerio

18:00

Pacientes con DT2, con GLP-1

Rachman. Diabetologia 1997;40:205–11

El GLP-1 reduce significativamente la HbA1c durante 6 semanas de tratamiento

-1,4

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

0,2

0,4

-1,3%

+0,2%

GLP-1 Solución salina fisiológica

Cam

bio

en la H

bA

1c (%

)

Adaptado de Zander. Lancet 2002;359:824–30

Los datos son media ±EE

GLP-1: Efectos gastrointestinales y sobre el peso

Vaciamiento gástrico

Secreción de ácido

GLP-1

Kieffer. Endocr Rev 1999;20:876–913; Flint. J Clin Invest 1998;101:515–20; Wettergren. Dig Dis Sci 1993;38:665–73; During. Nat Med 2003;9:1173–9

Saciedad

Ingestión de energía

El GLP-1 produce efectos beneficiosos sobre la saciedad y la ingestión de energía

El GLP-1 controla el peso en la DT2

p=0,013 valores absolutosp=0,16 cambio en el peso

Cam

bio

en e

l peso

(kg)

–3.0

–2.5

–2.0

–1.5

–1.0

–0.5

0.0

GLP-1 (n=10)

Solución salina fisiológica (n=9)

Peso

Infusión SC contínua de GLP-1 o solución salina fisiológica durante 6 semanas

Los datos son media ±EE SC: Subcutáneo

Adaptado de Zander. Lancet 2002;359:824–30

GLP-1: Efectos cardiovasculares

Corazón (miocardio)• Incrementa la captación de glucosa

(mecanismos no insulínicos) • Síntesis de óxido nítrico• Actividad de la p38 PAM

cinasa• Translocación del TGLU-13

• Activa las cinasas antiapoptóticas4

Sistema vascular• Relajación vascular dependiente del óxido

nítrico5 • Reduce la secreción mediada por FNT de IAP-

1 por células endoteliales cultivadas6

Riñón• Incrementa la diuresis

y la excreción de sodio en respuesta a la sobrecarga de sodio y la expansión volúmica1,2

GLP-1

1Gutzwiller. Endocrinol Metab 2004;89:3055–61; 2Gutzwiller. Digestion 2006;73:142–50; 3Zhao. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:1106–13; 4Bose. Diabetes 2005;54:146–51; 5Golpon. Regul Pept 2001;102:81–6; 6Liu. J Endocrinol 2009;201:59–66

Efectos descritos del GLP-1 en el sistema CV

TGLU-1: Trasportador de glucosa-1; PAM: Proteína activada por mitógeno; IAP-1: Inhibidor del activador del plasminógeno; FNT: Factor de necrosis tumoral.

http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.aic.cuhk.edu.hk/web8/Hi%20res/Heart.jpg&imgrefurl=http://www.aic.cuhk.edu.hk/web8/Heart%20diagrams.htm&h=1418&w=1464&sz=682&hl=en&start=6&tbnid=ZerKP5i_iC28RM:&tbnh=145&tbnw=150&prev=/images?q=heart&svnum=10&hl=en&lr=&sa=G

http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.aic.cuhk.edu.hk/web8/Hi%20res/Kidney%20cross%20section.jpg&imgrefurl=http://www.aic.cuhk.edu.hk/web8/toc.htm&h=1072&w=698&sz=111&hl=en&start=29&tbnid=26ebwCGtoUHDiM:&tbnh=150&tbnw=98&prev=/images?q=kidney&start=20&ndsp=20&svnum=10&hl=en&lr=&sa=N

DPP-4: Dipeptidilpeptidasa-4; IM: Infarto de miocardio; VP: Valina pirrolidida (un inhibidor de la DPP-4) †Infarto ralativo a la zona de riesgo tras la oclusión vascular. Los datos son media ±EE

El GLP-1 nativo limita el tamaño del infarto en un modelo de rata isquémica de IM

• Modelo de rata isquémica.• Protección in vivo frente al

IM.• Protección anulada por el

antagonista del receptor GLP-1.

• Protección del GLP-1 nativo mediada por la inducción de numerosas cinasas prosupervivencia.

Bose. Diabetes 2005;54:146–51

Tam

año d

el in

fart

o† (%

)

0

10

20

3040506070

*

Solución salina

fisiológica

Inhibidor de DPP-4

GLP-1 nativo+ DPP-4

*p<0,001 frente a solución salina fisiológica y VP

El GLP-1 nativo induce diuresis en sujetos sanos y en sujetos obesos

0

200

400

600

800

1000

Healthy subjects Obese subjects

p=0,0009

p=0,028

PlaceboInfusión de GLP-1 nativo

• Infusión de GLP-1 nativo: 1,5 pmol/kg/min

Pacientes sanos Pacientes obesos

Volu

men d

e o

rina

(ml)

Los datos son media +EEGutzwiller. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3055–61

GLP-1: Efectos sobre el sistema nervioso central

Control

3,3 ng de GLP-1

6,6 ng de GLP-1

20 µg

de factor d

e

crecimiento neural

Niv

ele

s de a

milo

ide b

eta

(fm

ol/g)2

p<0,01600

500

400

300

200

100

0

p<0,01

n=9 n=3 n=4 n=5

Célu

las

apoptó

tica

s (%

)1

Control

Glutamato

GLP-1 +

glutamatoGLP-1

p<0,01

605040302010

0

708090

p<0,01

n=6 n=6 n=6n=6

Adaptado de: 1 Perry. J Pharmacol Exp Ther 2002;302:881–8; 2 Perry. J Neurosci Res 2003;72:603–12

El GLP-1 protege las células del SNC frente a la apoptosis inducida por glutamato y reduce los niveles de amiloide

El GLP-1 incrementa la memoria espacial cuando se administra en el SNC

• El GLP-1 mejora el rendimiento en el laberinto de agua de Morris:• Las ratas utilizan una vía más corta para encontrar la plataforma.• Las ratas efectúan una búsqueda más prolongada en la zona correcta

cuando se ha retirado la plataforma.

Dis

tan

cia r

eco

rrid

a (

cm)

800

400

0

1200

1600

Bloques de entrenamiento1 2 3 4 5

VehículoGLP-1

2000

% e

n e

l cu

ad

rante

corr

ect

o

10

0

20

30

40

Vehículo GLP-1

p<0,05

Adaptado de During. Nature Med 2003;9:1173–9

El GLP-1 como objetivo terapéutico

El GLP-1 nativo es degradado rápidamente por la DPP-4

• Doble tinción inmunohistoquímica para la DPP-4 (rojo) y el GLP-1 (verde) en el íleon humano

Íleon humano. GLP-1 productor de células L

Capilares, DPP-4

Adaptado de Hansen. Endocrinology 1999;140:5356–63

DT2 (n=6)Individuos sanos (n=6)

Embolada iv de GLP-1 (15 nmol/l)

GLP

-1 inta

cto (

pm

ol/l)

Tiempo (min)–5 5 15 35 45

0

500

1.000

25

Inactivación proteolítica por DPP-4

7

37

9

Lys

His Ala Thr ThrSerPheGlu Gly AspVal

Ser


Phe

Glu


Escisión enzimática

Aclaramiento

elevado (4–9 l/min)T½=1,5–2,1 min (embolada iv: 2,5 a 25,0 nmol/l)

El GLP-1 nativo tiene una utilidad clínica limitada debido a su corta semivida

Adaptado de: Vilsbøll. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220–4

Es necesaria la presencia de GLP-1 durante 24 horas para conseguir un control de la glucosa durante 24 horas

Glu

cosa

pla

smáti

ca

(mm

ol/l)

Momento (del día)

5

10

20

25

15

04:00 12:00 00:00 04:0008:00 16:00 20:00

Infusión de GLP-1 durante 16-h Infusión de GLP-1 durante 24-h

12:00 00:00 04:0008:00 16:00 20:0004:00

5

10

20

15

25

Antes del tratamiento con GLP-1 humano nativo.Curvas de glucemia:Al cabo de 7 días de tratamiento con GLP-1 humano nativo.

Larsen. Diabetes Care 2001;24:1416–21 (n=8)


La liraglutida es un análogo del GLP-1 humano una vez al día

7

36

9

Lys



Phe

Glu


GLP-1 humano nativo

T½=1,5–2,1 min

Degradación enzimática por DPP-4

• Comparte una identidad secuencial de aminoácidos del 97% con el GLP-1 humano.

• FC mejorada a través de la fijación de albúmina mediada por ácidos grasos y la formación de heptámeros.

Ácido graso C-16 (palmitoilo)



Phe

Glu


Glu

Arg

7 9

36

Liraglutida

• Absorción lenta a partir del subcutis.• Resistente a la DPP-4.• Semivida plasmática prolongada (T½=13 h)

FC: Farmacocinética.

Knudsen. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn. Diabetes 2004;53:1187–94; Steensgaard. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A164 (abstract 552-P)

Estudios de farmacología clínica con liraglutida

La liraglutida una vez al día cubre 24 horas en la DT2

Placebo Liraglutida (6 µg/kg una vez al día por vía SC)

Glu

cosa

pla

smáti

ca

(mm

ol/l)

Inyección (08:00)

Tiempo tras la inyección (h)

Glu

cosa

pla

smática

(m

g/d

l)

00 4 8 12 16 20 24

6

8

10

12

14

100

180

220

260

140

SC: SubcutáneaDegn. Diabetes 2004;53:1187–94


* Momento del día= 07:00 a 09:00** Momento del día = 17:00 a 19:00

Exenatida 10 µg dos veces al día

Las flechas revelan lacronología de las inyecciones

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

140

120

100

80

60

40

20

0

Tiempo desde la primera dosis del día (h)

0 2 4 6 8 10* **

12 14 16 18 20 22 24

Conce

ntr

aci

ón

de lir

ag

luti

da

tota

l (n

mol/l)

Conce

ntr

aci

ón

de e

xenati

da

(pm

ol/l)

Rosenstock. Diabetes 2009;58(Suppl 1):A150

La liraglutida una vez al día posee un efecto más prolongado que la exenatida dos veces al día (LEAD-6)

Los inhibidores de la DPP-4 generan menores niveles de GLP-1 que la administración exógena de un análogo del GLP-1

Tiempo (h)

30

60

90

120

8 1612 20 240

IR d

el G

LP-1

(p

mol/l)

7 días de liraglutida

6 µg/kg una vez al día* (n=13)28 días de 100 mg de

vildagliptina dos veces al día (n=9)

*Niveles de GLP-1 para liraglutida calculados como 1,5% de liraglutida libre.

Tiempo (h)

Dosis de vildagliptina

Dosis de vildagliptina

30

60

90

120

8 1612 20 240

GLP

-1 (

pm

ol/l)

Dosis de liraglutida

Degn. Diabetes 2004;53:1187–94; Mari. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94

IR del GLP-1: Inmunoreactividad del péptido análogo de glucagón-1

• Pacientes con DT2 recibieron una inyección única de liraglutida o placebo 9 horas antes del ensayo (cruzado).

• Se midió la secreción de insulina.

• La liraglutida restableció la reactividad de las células beta a la glucosa elevada hasta el nivel de los voluntarios sanos.

Los datos son media ±EEM; pacientes con DT2 (n=10)Chang. Diabetes 2003;52:1786–91

Efecto de una dosis única de liraglutida sobre la sensibilidad de la glucosa de las células beta

Tasa

de s

ecr

eci

ón

de insu

lina

(pm

ol/m

in/k

g)

mmol/l0

2

4

6

8

10

12

14

4 6 8 10 12

Glucosa (mg/dl)

Placebo

Liraglutida 7,5 μg/kg

Controles sanos (n=10)

80 100 140 180 220120 200160

Efecto de la liraglutida sobre la secreción de insulina de primera fase y la capacidad secretora de insulina máxima de las células beta

Curvas medias del clamp para insulina

Liraglutida

Placebo

Conce

ntr

aci

ón

(pm

ol/l)

89

328

567

805

1.044

1.283

1.522

1.761

1.999

2.238

2.477

2.716

Tiempo (min)

0 15 30 45 60 75 90 105 135 150

89

104

119

135

150

165

180

195

211

226

241

256

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Respuesta de insulina de

primera fase

Capacidad secretora máxima de las células

beta

Embolada de arginina

Medido por la respuesta de insulina de primera fase y la capacidad secretora máxima de las células beta. Curvas medias de insulina durante la embolada de glucosa (inserción), clamp hiperglucémico y prueba de est¡mulación con arginina; pacientes con DT2 (n=39)Vilsbøll. Diabet Med 2008;25:152–6

Con

cen

trati

on

(p

mol/L)

La liraglutida no induce secreción de insulina en presencia de niveles bajos de glucosa

Tasa

de s

ecr

eci

ón

de

insu

lina

(pm

ol/kg/m

in)

Tiempo (min)

1

0

0 60 120 180 240

4,3(77)

3,7(67)

3,0(54)

2,3(41)

Meseta de glucosa plasmática controlada, mmol/l (mg/dl)

Liraglutida

Placebo

Los datos son media ±EEM; pacientes con DT2 (n=11)Adaptado de: Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A128 (presentado como póster en ADA 2003)

Además, no se produce la supresión de la secreción de glucagón durante la hipoglucemia

Liraglutida: Opción terapéutica eficaz para la DT2

• El GLP-1 presenta numerosos efectos deseables:• Reduce la glucemia eficazmente.• Mejora la función de las células beta.• Reduce el peso corporal.• Tiene potencial para detener la progresión de la enfermedad.

• El GLP-1 nativo es degradado rápidamente por la DPP-4 y, en consecuencia, su utilidad terapéutica es limitada.

• Se ha desarrollado la liraglutida para prolongar el mecanismo de acción del GLP-1 in vivo.

• La liraglutida conserva las características beneficiosas del GLP-1 y es una opción terapéutica eficaz en la DT2.


liraglutida de valor

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