1.- Aceites aromticos usados por los griegos

2.- Sofisticados aparatos y formulaciones

3.- Chips de computadora conduciendo equipos

aspersantes

4.- Novedosas formulaciones en polvo para la

liberacin sistmica de polipptidos.

1984 1988

Beta agonistas

$121,000,000 $238,000,000

Cromolin sodico

$12,000,000 $56,000,000

Technology and Product Focus Drug Delivery Systems

Source: IMS America - Drug delivery based products

Oral CR

60%

Implant

10%

Inhalation

27%

Transdermal

8%

All Other

2%

DRUG DELIVERY SEGMENTS

WORLDWIDE MARKET / GROWTH ($ IN BILLIONs)

TECHNOLOGY 2000 2005 GROWTH

CONTROLLED RELEASE 14.2 26.3 85%

PULMONARY, INHALATION 11.7 22.6 93%

TRANSNASAL DELIVERY 8.2 16.0 95%

TRANSMUCOSAL 2.4 6.5 171%

TRANSDERMAL DELIVERY 6.7 12.7 90%

INJECTABLE/IMPLANTABLE 3.8 7.2 89%

NEEDLE-LESS INJECTION 0.4 1 150%

RECTAL 0.5 1.2 140%

LIPOSOMAL 1.2 3.3 175%

CELL/GENE THERAPY 0 5 0%

MISCELLANEOUS 1.5 2.5 67%

TOTAL 50.6 104.3 106%

Terapia local

.- Tratamiento y profilaxis de las enfermedades

de las vas respiratorias (asma)

.- Rapidez y disminucin de la dosis

Terapia sistmica (ergotamina, protenas, etc.)

.- Gran superficie (80 m2- 2 a 6 x 108 alvolos)

.- Abundancia de capilares

.- Mnimo espesor de la barrera aire-sangre (1mm-0.1mm)

Tratamiento sistmico

.- Polipptidos

Ventajas:

.- El frmaco comienza a actuar

rpidamente

.- Se necesitan menores dosis que por va

oral o intravenosa

Otros

.- Frmacos que no se absorben va oral

.- Activos que sufren metabolismo presistmico

.- Se consigue una biodisponibilidad relativamente

alta del frmaco

.- Son necesarias bajas dosis

.- Es una ruta no invasiva

Mtodo de

administracin

Dosis

hipottica

% disponible

al cuerpo

% disponible

a los

pulmones

Relacin

teraputica

Oral 100 50 1 1:50

Intravenoso 100 100 2 1:50

MDI (Metered

dose inhaler)

100 100 10 1:10

Inhalador de

polvo seco

100 100 10 1:10

Nebulizador 100 100 10 1:10

Relacin teraputica pulmonar segn diferentes modos de

administracin de frmacos.

.- A veces, la cantidad del activo que llega al pulmn

es poca y dependiente del proceso de inhalacin,

consiguindose un 20% final de deposicin.

.- Los frmacos inhalados son de corta duracin, lo

cual conlleva a que la mayora de los medicamentos

deban de ser administrados tres o cuatro veces al da.

Prodigiosa rea

superficial

(aproximadamente

80 m2) sobre la

cual puede ocurrir

la absorcin del

principio activo.

< 1-5 mm

Z

0

1

2

3

4

5

16

17

18

19

20

21

22

23

T3

T2

T1

TSacos

alveolares

Traquea

Bronquiolos

Zona

tran

sici

onal

y r

espir

atori

aZ

ona

de

cond

ucc

in

Ductos

alveolares

Bronquiolos

respiratorios

Bronquiolos

terminales

Bronquio

Z

0

1

2

3

4

5

16

17

18

19

20

21

22

23

T3

T2

T1

TSacos

alveolares

Traquea

Bronquiolos

Zona

tran

sici

onal

y r

espir

atori

aZ

ona

de

cond

ucc

in

Ductos

alveolares

Bronquiolos

respiratorios

Bronquiolos

terminales

Bronquio

>30 mm: fosas nasales,

faringe, laringe

< 20-30 mm

< 10-20 mm

< 2-10 mm

Ramificaciones 1-16

.- Recubiertas por mucus que cubre una capa de epitelio

ciliar cuya principal funcin es regresar el mismo desde las

vas areas bajas hacia la laringe y faringe.

.- El mucus tiene accin protectora contra las partculas

inhaladas y la deshidratacin y puede, en algunas

ocasiones, inactivar el frmaco mediante enzimas

Generacin 17 a la 23

.- El mucus es sustituido por tensoactivos pulmonares.

.- Su funcin es mediar el equilibrio cido-base del cuerpo

y realizar el intercambio gaseoso entre las clulas

epiteliales del pulmn y la sangre (capilares pulmonares)

Los aerosoles son dispersiones de

partculas slidas o lquidas en el

aire o en otro gas

Principal caracterstica

Dimetro aerodinmico

Producto del diametro fsico y la raiz

cuadrada de la densidad

Ventajas

.- Mnima contaminacin

.- Mxima estabilidad

.- Fcil control: forma fsica, tamao de

partcula, dosis

Task (1966)

.- Tracto respiratorio superior (fosas nasales

hasta la laringe)

.- Regin traqueo-bronquial (desde la traquea a

los bronquolos terminales)

.- Regin pulmonar (bronquolos respiratorios y

alvolos)

Tracto

respiratorio

inferior

. Tamao < 5 mm

. Pueden sufrir procesos de cohesin

adhesin

cargarse

Partculas del aerosol

Dimetro medio: monodispersos

Molienda

Secado por atomizacin

Meta

Conseguir finas partculas de principio activo con una mnima

posibilidad de agregacin.

Agregacin (humedad)

Procesos generales de deposicin

Impacto inercial

Ocurre cuando una partcula en rpido movimiento

es incapaz de cambiar su direccin debido a la

inercia y se impacta contra la pared. Esto ocurre

preferentemente en la nariz, boca, faringe y laringe.

Partculas entre 5 y 10 mm

Sedimentacin por gravedad

Ley de Stokes

Vas areas menores y alvolos

Partculas de 0.5 a 3 mm

las que eludieron el impacto inercial

18

2gdvt

Partculas menores, velocidad de sedimentacin

demasiado baja, a no ser que permanezcan mucho

tiempo en las vas respiratorias.

Factores que pueden incrementar la

deposicin por sedimentacin:

a) Incremento en el tamao de partcula

b) Disminucin del flujo de aire

(respiracin sostenida o larga respiracin

lenta)

Difusin browniana

Partculas < 0.5 mm, susceptibles al movimiento

browniano, difunden desde reas de altas

concentraciones a reas de baja concentracin, es

decir desde la nube de aerosol a las paredes del tracto

respiratorio.

La velocidad de difusin es inversamente

proporcional al tamao de partcula

Intercepcin

Mecanismo fsico que se da preferentemente en

aquellas reas cuya forma y dimensiones se parecen a

las de la partcula, as se observa este tipo de

deposicin en el vello nasal, vas de pequeo tamao y

alvolos.

Precipitacin electrosttica

Carga sobre la partcula induce una carga de signo

contrario en las paredes de las vas areas, lo cual

llevar a una atraccin electrosttica.

Otras

Flujo de aire

Sedimentacin

Difusin

Impacto intersticial

Flujo de aire

Flujo de aire

5 mm (vas aereas altas)

1-5 mm

(vas aereas bajas)

< 1mm (vas aereas bajas)

< 0.5 mm se exhalan fcilmente

.- Tamao de partcula

.- Patrn de respiracin

.- Presencia o ausencia de enfermedad

.- Aparato utilizado para la

administracin

Lugar de deposicin

De quin depende?

Patrn respiratorio

.- A > volumen inhalado > distribucin

perifrica

.- A > velocidad de flujo > reparto en las vas

superiores (inercia)

.- > Sedimentacin y difusin cd se contiene la

respiracin dp de inhalar

.- Mejor reparto: inhalar lento y profundo hasta

mxima capacidad pulmonar, dp contener la

respiracin

Afeccin de la fisiologa y anatoma del pulmn.

.- Bajo ndice de penetracin se asocia con la

broncoconstriccin

.- Mayor grado de deposicin central en pacientes con

enfermedad crnica pulmonar.

.- Fibrosis qustica, sobreproduccin de moco en el

tracto respiratorio, (50% de la dosis necesaria que si se

administrase por otra va con finalidad sistmica)

Enfermedades pulmonares y su efecto sobre la

deposicin de frmacos

Dependen del lugar de deposicin

.- En el caso de desear terapia local, la absorcin es

el mayor mecanismo de eliminacin del frmaco.

.- Las partculas que sufran impacto inicial sern

eliminadas de las vas respiratorias mediante el

transporte mucociliar, tos y expectoracin. (1

mm/min en los bronquolos a 12 mm/min en la

traquea)

.- La difusin de aquellas partculas, principalmente

macromolculas o polmeros, que alcancen vas

profundas puede ser restringida por el efecto de tamiz

molecular de los hidratos de carbono que se

encuentran junto con la capa de tensoactivos sobre la

superficie epitelial de los alvolos.

.- Un alto porcentaje de las clulas pulmonares son

macrfagos, los cuales reconocen partculas extraas,

por ejemplo de principios activos, y son desactivadas

por los mismos. Esto va a depender del tamao y

nmero de partculas.

.- Metabolismo pulmonar (enzimas o macrfagos)

Cmo modificar tales efectos, los cuales conllevan a una vida

media corta en el pulmn?

.- Alterar pH, viscosidad del mucus, permeabilidad epitelial,

transporte mucociliar y fagocitosis a nivel del pulmn.

.- Realizar los cambios a nivel de la forma de dosificacin:

.- Frmaco (solubilidad, carga superficial, pKa,

coeficiente de particin, configuracin estrica y peso

molecular)

.-Vehculo (tamao de partcula y tipo de formulacin)

Clasificacin segn sistema de funcionamiento

.- Nebulizadores (aspersor)

.- Insufladores o inhaladores de polvo seco (IPS o

DPI)

.- Inhaladores dosificadores (MDI)

Nebulizadores

Basados en el

principio de

Bernouilli, producen

la dispersin

mecnica del lquido.

Proporcionan volmenes altos de disoluciones

y suspensiones

Se usan con frmacos que no se pueden

formular como MDI o IPS por necesitarse altas

dosis

Se inhalan mediante la respiracin normal con

una mascarilla

Caractersticas

Tipos de nebulizadores

.- A chorro

La conversin del lquido en aerosol se da por un

compresor elctrico o un chorro de gas comprimido

.- Ultrasnicos

Alta frecuencia sobre el lquido

Formulacin de los lquidos

Disolvente: agua, cosolventes, tensoactivos

Disoluciones isoosmticas (broncoconstriccin)

No conservadores: broncoespasmo

Dosis unitarias

Pptidos y liposomas (de chorro)

.- A < Tsuperficial < tamao de las partculas

.- A > Viscosidad < tamao de las gotas en N. de

chorro y > en ultrasnico

Gran variabilidad entre diferentes

tipos de nebulizadores e incluso

en el mismo

Ventajas

.- No necesitan propelentes

.- No contiene excipientes (lactosa)

.- No necesitan simultanear la presin-aspiracin

.- Pueden administrarse grandes dosis

Aerosoles de polvo seco ( Insufladores o IPS)

Sistemas liberadores de polvos micronizados activados

por la respiracin del paciente

Inconvenientes

.- Alergia a alguno de los diluyentes

.- El polvo puede adsorber humedad y apelmazarse

.- Poco efectivo en crisis agudas si el paciente es

incapaz de controlar su respiracin

.- No hay sensacin de que el producto penetre en los

pulmones

(no efecto placebo, repeticin de dosis)

.- Contienen frmaco micronizado solo o con excipientes tipo

lactosa

.- Los excipientes se adicionan con el fin de reducir la cohesin

entre las partculas, partiendo del hecho que la adhesin entre ellos

desaparecer por la aerosolizacin y que el diluyente impactar con

la faringe debido a su gran tamao de partcula, mientras que el

frmaco continuar su camino hacia el pulmn.

.- Habitualmente son multidosis, ya que stos son de mayor

aceptacin por parte del paciente. Sin embargo, suponen un

problema de formulacin, ya que deben ser estables durante el

tiempo que dura el inhalador (cpsulas o dispositivos sellados)

Caractersticas

Aerosoles presurizados (MDI)

Productos envasados bajo

presin, que contienen los

principios activos disueltos, en

suspensin o emulsionados en

un propelente o mezcla de

propelente-disolvente, diseados

para ejercer accin local o

sistmica y destinados a la

aplicacin tpica en la piel o

mucosas y para la inhalacin oral

y nasal

Ventajas

< Hermticos: protegen al frmaco de la humedad, luz, oxidacin

< Se puede usar en pacientes intubados

< Pequeos y cmodos para el paciente

< El propelente ayuda a la penetracin del frmaco (no necesita

flujos inspiratorios altos)

< Dosificacin muy exacta.

< Percepcin de la inhalacin

Inconvenientes:

.- Necesitan propelentes

.- La tcnica es esencial: coordinacin

presin-aspiracin

.- No hay control de las dosis restantes

.- Efecto fren fro (detencin de la

inspiracin al impactar el propelente fro en la

faringe)

.- Contienen los frmacos disueltos o suspendidos en el propelente

.- Las suspensiones necesitan el uso de estabilizantes para producir

una suspensin homognea

.- La mezcla se envasa presurizada en un envase metlico sellado y con

una vlvula de medida, la cual se llena de la mezcla al tiempo de

liberarse y posteriormente el propelente se vaporiza dejando el frmaco

libre para llegar a los pulmones.

.- La fraccin que alcanza el pulmn es mayor que en el resto de los

aparatos, dependiendo del tamao de partcula del frmaco, de la presin

de vapor del o de los propelentes y del dimetro del orificio de la

vlvula.

Caractersticas

.- Cuando el principio activo no es soluble en el propelente se

usan cosolventes, solubilizacin con tensoactivos, etc.

(Inestabilidad yaumento de la presin de vapor del propelente, lo

cual lleva a un aumento en el tamao de la gota)

.- El cambio de los clorofluorocarbonos por los

hidrofluorocarbonos ha hecho resurgir el desarrollo de este tipo

de formulaciones

Futuro

Mejorar la deposicin del frmaco en los

alvolos:

.- Tensoactivos en la formulacin de propelente

.- Disminucin del tamao de partcula para

conseguir suspensiones estables y similares a

las disoluciones

Base: disolvente y sustancias

auxiliares

Propulsor o propelente

Recipiente

Vlvula

Difusor

Componentes

Producto Farmacutico

1. Principios activos

2. Antioxidantes

3. Tensoactivos

4. Disolvente

5. Otros

The pressure of an Aerosol is critical to its

performance. It can be controlled by:

1. The type and amount of propellant

2. Nature/Amount of the product concentrate

Tensoactivos:

aninicos: cido olico

Catinicos: cloruro de cetilpiridinio

Zwiterinicos: fosfatidilcolina

No inicos: trioleato de sorbitn

Cosolventes -disolventes

Agua

Alcoholes: etanol, isopropanol

Propilenglicol

Base

Otros

Conservantes

Antioxidantes

Soluciones Buffer

Propulsores o propelentes

< Ventajas

- Baja toxicidad

- Estabilidad qumica

- Baratos

- No causan problemas ambientales

< Desventajas

- Requieren cosolventes no-volatiles

- Dispersin poco eficaz

- Prdida de presin durante el uso

Gases comprimidos

Dixido de carbono

xido nitroso

Nitrgeno

< Ventajas

- Baratos

- Inertes

- peores disolventes

- Mnimo efecto capa ozono

< Desventajas

- Inflamables

- Mal sabor

- Toxicidad poco estudiada

Gases Licuados

Hidrocarburos saturados:

Butano

Isobutano

Propano

< Hidrocarburos halogenados

- Clorofluorocarbonos CFC

- Hidrofluorocarbonos HFC

AEROSOL SYSTEMS

Two-Phase Systems

Liquid Phase

1. Liquified Propellant

2. Product Concentrate

Vapor Phase

Three-Phase Systems

1. Water immiscible liquid propellant

2. Highly aqueous product concentrate

3. Vapor phase.

< Vidrio recubierto de plstico

- Peligro de roturas

- Pesados

- Dejan ver el contenido

< Metlicos

< Aluminio y acero

inoxidable:

- Envases ligeros y sin costuras

- Se recubren interiormente con resinas

vinlicas o epoxi

< Acero estaado

- Presentan costuras

- Aadir agentes anticorrosin o recubrir

Envases

Vlvula: regula el flujo del producto y asegura el cierre hermtico

- No dosificadoras : la

salida del producto es

continua mientras se

presiona el difusor

- Dosificadoras : cada

pulsacin se libera una

Dosis

< Difusor: proporciona la

salida al producto al

actuar sobre la vlvula

Vlvulas y difusores

Ventajas:

Presin interior vara poco

con temperatura.

Bajo riesgo de explosin

Propelente:

bajo costo

inerte

No txicos para las

mucosas

- No producen sensacin de

fro

- Solamente es expulsado el

producto activo

Aerosoles de gas comprimido

Inconvenientes:

- Dispersin mecnica poco eficaz

- Necesario el llenado del envase con un

50% de gas.

- Prdida de potencia propelente con el

uso

- Si se aprieta el difusor con el recipiente

invertido se inutiliza en segundos el

aerosol.

< Inconvenientes:

- La presin interior vara

mucho con la temperatura.

- Por encima de 50C , peligro

de explosin.

- Al aplicar sobre los tejidos

producen sensacin de fro.

- Se pulveriza tanto el producto

activo como el gas licuado

< Ventajas:

- Mecanismo de dispersin

ms eficaz.

- Permite mayor volumen de

llenado con la base. (25%

de gas).

- La presin se mantiene

constante durante el uso

(gracias al equilibrio entre

el gas licuado y la fase

gaseosa)

- Si el aerosol se invierte y

se aprieta el difusor, tarda

ms tiempo en inutilizarse

Aerosoles de gas licuado

Cabe destacar que los propelentes utilizados antiguamente eran

clorofluoroalcanos, los cuales se consideraban no txicos hasta el

principio de los aos 70s. Sin embargo, su vida media en la atmsfera

oscila de 50 a 500 aos y no se degradan hasta que son sujetos a

fotlisis ultravioleta en la estratosfera, lo cual genera radicales cloruro,

cada uno capaz de destruir 100000 molculas de ozono. As, varias

alternativas a los CFA han sido propuestas, la incorporacin de tomos

de hidrgeno a las molculas de CFA reduce su vida media entre 20 y

200 veces, pero estos hidroclorofluoroalcanos siguen destruyendo la

capa de ozono. Sin embargo, la total sustitucin de los cloruros por

fluoruros o tomos de hidrgeno llevan a molculas que no afectan la

capa de ozono, HFA-134a (CF3CFH2) y HFA 227 (CF3CFHCF3)

(Tabla II).

Ruptura

de la

capa de

ozono

Vida

media

en la

atms

fera

(aos)

Calentamiento

global

Presin de

vapor a 20

C (kPa)

P. ebullicin (C)

CFC 11

(CFCl3)

1 60 1 106 24

CFC 12

(CF2Cl2)

1 125 3 651.6 -30

CFC 114

(CF2ClCF2Cl)

0.7 200 3.9 215 4

HFA 134a

(CF3CH2F)

Cero 16 0.3 661.9 -26.5

HFA 227

(CF3CHFCF3)

Cero 33 0.7 402.9 -16.5

Propiedades fsicas y ambientales de algunos propelentes

Partculas suspendidas en el propelente

vlvula

Cmara

FILLING OPERATIONS

Cool below their boiling points

Compress the gas at room temp.

Cold Filling:

The product concentrate & the propellant

must be cooled to -300 to -400 deg F

Disadvantage

Aqueous systems cannot be filled, water

turns to ice at this low temp.

Pressure Filling:

The product concentrate is quantitatively

placed in the aerosol container. This method

is used for most Pharmaceutical

formulations (aerosols)

Advantages:

1. Less danger of moisture contamination

2. Less propellant is lost

< Verificacin del llenado

< Control de la dosis de principio activo

< Funcionamiento de la vlvula y difusor: ensayos de su rociado y dispersin

< Estudio granulomtrico de la dispersin (Impactor de cascada)

< Control de la presin interna

< Control de impermeabilidad

< Inocuidad de los componentes

< Inflamabilidad

< Ausencia de grmenes: principalmente Staphylococus aureus y Salmonella sp.

< Etiquetado:

- no calentar >50C, no aplastar, no exponer al sol, no pulverizar sobre

superficies calientes etc.

Ensayos especficos

.- Liposomas

.- Micropartculas

.- Nanopartculas

.- Ciclodextrinas

Liposomas

.- La ms estudiada a nivel

pulmonar (ts endgenos del pulmn)

.- Amplia variedad de tamaos

.- Se pueden incorporar frmacos hidroflicos y lipoflicos

.- (Finales de los 70`s) Accin tpica y accin sistmica

.- Tipos de frmacos: agentes citotxicos,

broncodilatadores, antiasmticos, antibiticos, agentes

antioxidantes, pptidos y protenas, etc.

Frmaco libre Frmaco enliposomado

Rpido aclaramiento Tiempo de permanencia

prolongado

Efectos secundarios < 10-50 veces

100 veces ms activo

Accin local

Frmaco enliposomado

Gran permanencia del efecto hipoglucmico

Penetracin profunda en los pulmones

(paso a circulacin sistmica)

Velocidad de liberacin controlada

Accin sistmica: insulina

Absorcin del frmaco

.-[fosfolpidos]

a > [] > velocidad de absorcin

.- Tamao de partcula

Permanencia en el pulmn, estabilidad y liberacin

Composicin

Colesterol y fosfolpidos con cadenas

hidrocarbonadas saturadas aumentan el tiempo de

residencia y la estabilidad, disminuyendo la

velocidad

Micropartculas y Nanopartculas

.- Pueden producirse a partir de polmeros naturales o sintticos

.- Se pueden encapsular frmacos hidrofbicos o lipofbicos

.- Son ms estables in vivo e in vitro que los liposomas

.- Son biodegradables

.- Pueden ser no inmunognicas

.- Albmina y el copolmero poli (lctico-gliclico)

.- Son capaces de alcanzar los alvolos, aunque sufren en las vas

altas un proceso de digestin debido al mucus (Recubrimiento con

ciertos tensoactivos o como parte del propelente)

Complejos con ciclodextrinas

.- Capacidad de incluir, total o parcialmente, una gran

cantidad de molculas con caractersticas diferentes

.-. A mayor interaccin con los frmacos mayor

control de la liberacin

.- Poder de modificacin, al tener grupos que sean ms

especficos a la superficie pulmonar, se consigue un

mayor tiempo de permanencia

Conjugacin con macromolculas

Absorcin a travs del epitelio pulmonar: difusin

pasiva

(frmacos lipoflicos se absorbern ms fcilmente

que los lipofbicos, y stos se absorbern ms rpido a

ms pequeos sean)

Presencia de estearasas en el pulmn

(formacin de steres con molculas grandes y

frmacos, liberacin controlada de los mismos)

Macromolculas: dextrano, polietilenglicol (PEG) y

poli(2-hidroxietil) aspartamida. (hidroflicos y con

capacidad de formar enlace ster)

Conclusiones

.- La liberacin controlada de frmacos va pulmonar

tiene muchas ventajas en comparacin a la

administracin del frmaco libre

.- El vehculo utilizado como sistema de liberacin

debe de ser retenido en el pulmn durante un tiempo

prolongado (evitar aclaramiento).

Cmo evitar el aclaramiento pulmonar?

.- Evitar deposicin en la parte alta del pulmn

(movimiento mucociliar que eliminar la formulacin

administrada en una alta proporcin)

.-Evitar la accin de los macrfagos, los cuales se

encuentran principalmente en el tracto respiratorio

bajo. (sustancias poco inmunognicas)

.- Absorcin sistmica (evitar la llegada del activo a

alvolos terminales si efecto local y viceversa)

Cmo conseguir eficiencia en tiempo y espacio?

.- Tamao de partcula (lugar de deposicin)

.- Eficiencia de carga

.- Velocidad de liberacin

.- Naturaleza de los equipos utilizados

.- Caractersticas de las formulaciones tales como si

son polvos secos, suspensiones, etc.

Bibliografa

.- Hickey, Anthony J.; 1992, Pharmaceutical Inhalation Aerosol

Technology, Marcel Dekker, New York

.- Hickey, Anthony J.; 1996, Inhalation aerosols. Physical and biological

basis for therapy, Marcel Dekker, New York

.- Bisgaard, H.; 1996, Drug Delivery from Inhaler Devices, British

Medical Journal. 313(Oct 12): pp 895-896.

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Pharmaceutical Technology. 11(May): p 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56.

.- Moren, F.; 1987, Dosage Forms and Formulations for Drug

Administration to the Respiratory Tract. Drug Development &

Industrial Pharmacy. 13(4-5): pp 695-728.

.- Zeng, X. M.Martin, G. P.Marriott, C.; 1995, The Controlled Delivery

of Drugs to the Lung, International Journal of Pharmaceutics, 124, 2,

pp149-164.