leucemia5

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Actualizaciones

Síndromes mieloproliferativos

Los síndromes mieloproliferativos crónicos son un grupo de trastornos hematológicos que se producen como consecuen-cia de una alteración clonal de la célula madre hematopoyé-tica, dando lugar a la proliferación de una o más líneas celu-lares de la médula ósea (MO). A diferencia de los síndromes mielodisplásicos, en los síndromes mieloproliferativos cró-nicos esta proliferación se asocia a una maduración celular relativamente normal, que se manifiesta por un número ele-

vado de granulocitos, hematíes y/o plaquetas en sangre peri-férica (SP), junto con hepato y/o esplenomegalia, por meta-plasia mieloide en estas vísceras, aparición en mayor o menor grado de fibrosis de la MO, y en ocasiones, evolución a leucemia aguda1.

En 2008, la Organización Mundial de la Salud propuso una nueva clasificación de los síndromes mieloproliferativos crónicos, incorporando criterios clínicos, morfológicos y ge-néticos, con implicaciones diagnósticas, pronósticas y tera-péuticas, pasando a denominarse neoplasias mieloproliferati-

Conceptos básicos sobre síndromes mielo y linfoproliferativos

Ricardo Ruiz de Adana PérezEspecialista en Medicina Interna y Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Segre. Servicio Madrileño de Salud. Madrid. España.Correo electrónico: [email protected]

Puntos clave

● Los síndromes mieloproliferativos crónicos se asocian a una maduración celular relativamente normal, que se manifiesta por un número elevado de granulocitos, hematíes y/o plaquetas en sangre periférica, junto con hepato y/o esplenomegalia, por metaplasia mieloide en estas vísceras, aparición en mayor o menor grado de fibrosis de la médula ósea, y en ocasiones, evolución a leucemia aguda.

● La leucemia mieloide crónica es la neoplasia mieloproliferativa más frecuente.

● La leucemia mieloide crónica presenta una alteración citogenética específica, el cromosoma Filadelfia, que se detecta en el 95% de los casos.

● El tratamiento de la leucemia mieloide crónica con los inhibidores de tirosincinasa, en especial el imatinib, obtiene una tasa de supervivencia global del 85% a los 8 años, existiendo evidencias que sugieren que algunos pacientes pueden curarse.

● La mutación JAK2 V617F se encuentra en más del 90% de los pacientes con policitemia vera, en un 60% de los casos de trombocitemia esencial y en aproximadamente el 50% de los casos de mielofibrosis primaria.

● La leucemia linfática crónica (LLC) es el síndrome linfoproliferativo más frecuente, caracterizándose por la acumulación de linfocitos inmunoincompetentes de pequeño tamaño, aspecto maduro y fenotipo B que infiltran progresivamente la médula ósea, ganglios linfáticos y otros tejidos.

● Más de la mitad de pacientes con LLC están asintomáticos al inicio, y su diagnóstico se basa únicamente en una analítica de rutina.

● La clasificación en estadios clínicos de los pacientes con LLC resulta útil para definir el pronóstico y el tratamiento.

● La mediana de supervivencia de los pacientes con LLC es de aproximadamente 10 años, variando en función del estadio de 3 a 20 años.

● El tratamiento de la LLC no está indicado hasta que aparezcan síntomas o progrese activamente la enfermedad.

Neoplasias mieloproliferativas • Leucemia mieloide crónica • Policitemia vera • Trombocitemia esencial • Mielofibrosis primaria

• Neoplasias linfoides • Leucemia linfática crónica.

Palabras clave:

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Ruiz de Adana Pérez R. Conceptos básicos sobre síndromes mielo y linfoproliferativos

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vas (NMP), entre las que se incluyen las siguientes entidades: leucemia mieloide crónica (LMC), policitemia vera (PV), trombocitemia esencial, mielofibrosis primaria (MFP), leucemia neutrofílica crónica, leucemia eosinofílica crónica, mastocitosis y neoplasias mieloproliferativas no cla-sificables2,3.

La etiología de las NMP es desconocida, aunque algunos casos se han relacionado con la exposición a radiaciones io-nizantes y determinados disolventes orgánicos. Los primeros datos de un origen clonal de las NMP se descubrieron con los estudios de las isoenzimas de la glucosa-6-fosfatodeshidroge-nasa. Posteriormente, se descubrió que la LMC presenta una alteración citogenética específica, el cromosoma Filadelfia (Ph+), presente en el 95% de los casos. Más recientemente, el descubrimiento de la mutación JAK2 V617F, en un gen que se encuentra en la brazo corto del cromosoma 9, puso en evidencia una patogénesis común para las NMP con cromo-soma Ph-. Esta mutación, que codifica enzimas tirosina qui-nasas, responsables de la activación y crecimiento celular e independientes de los factores habituales del crecimiento ce-lular, se encuentra en más del 90% de los pacientes con PV, en un 60% de los casos de trombocitemia esencial, y en aproximadamente el 50% de la MFP. También se han descri-to otras alteraciones genéticas más infrecuentes, como las del gen del receptor de la TPO (c-MPL) y la del gen del re-ceptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR)4,5.

Leucemia mieloide crónicaLa LMC es la NMP más frecuente, estimándose una inci-dencia anual de 1-2 casos por 100.000 habitantes. Típica-mente, se presenta de forma insidiosa, siendo los síntomas típicos de la enfermedad astenia, anorexia y pérdida de peso. Sin embargo, cerca de 40% de los pacientes están asintomá-ticos al inicio, y su diagnóstico se basa únicamente en una analítica de rutina. En la exploración física, destaca la exis-tencia de hepatomegalia y esplenomegalia –presente en el 50-80% de los pacientes– que a veces puede ser gigante1,6.

En el hemograma, destaca la presencia de leucocitosis, en torno a 50-100 × 109/l, a expensas de granulocitos y mieloci-tos, junto con basofilia y eosinofilia. La cifra de hemoglobina puede ser normal o estar ligeramente disminuida, y el recuen-to de plaquetas suele estar elevado. En la bioquímica, la fos-fatasa alcalina granulocitaria está disminuida en el 95% de los casos, los niveles séricos de vitamina B12, ácido úrico y lactatodeshidrogenasa suelen estar elevados debido al alto turnover celular. La MO es hipercelular, con una marcada hi-perplasia granulocítica a expensas de mielocitos y elementos maduros, con basofilia y eosinofilia. También es frecuente la hiperplasia megacariocítica. El porcentaje de blastos es < 5-10%, y en un 30% de los casos se detecta fibrosis en gra-do variable. El estudio citogenético demuestra la existencia del cromosoma Ph+ en el 95% de los casos, –se denomina

cromosoma Ph al cromosoma 22 alterado, resultado de que una sección del cromosoma 9 y otra sección del cromosoma 22 se rompen e intercambian lugares, uniéndose en el cromo-soma 22 y formando el oncogén BCR-ABL–, mientras que el resto de los pacientes presentan traslocaciones mas extrañas que no pueden ser detectadas por análisis citogenéticos ruti-narios, o traslocaciones complejas que involucran la partici-pación de un tercer cromosoma. La presencia del cromosoma Ph no solo en los precursores granulocíticos, sino también en los eritrocitos, megacariocitos y linfocitos B –y posiblemente en los T– indica que el trastorno que origina la LMC radica en la célula madre (stem cell) común a todas las células he-matopoyéticas. También hay que saber que existen casos de sujetos sanos que presentan cromosoma Ph+ sin desarrollar la enfermedad, por lo que se ha sugerido que en ellos la anor-malidad cromosómica se origina en células progenitoras cuya descendencia está destinada a morir después de cierto núme-ro de divisiones celulares1,6.

La historia natural de la LMC consta de 3 fases: crónica, acelerada y blástica, o de trasformación en leucemia aguda terminal. La fase crónica se controla bien con el tratamiento y el paciente permanece asintomático durante años. La fase acelerada se caracteriza por el empeoramiento clínico, me-nor respuesta al tratamiento, esplenomegalia y leucocitosis progresivas y refractarias, basófilos en SP > 20%, plaquetas > 1.000 × 109/l o < 100 × 109/l de forma persistente, y reaparición de la mieloproliferación, con 10-19% blastos en SP y/o en MO. Pocos meses después de la fase acelerada aparece la fase blástica o leucemia aguda terminal, con un incremento progresivo del número de blástos en SP y MO hasta superar el 20%. Dos tercios son de tipo mieloblástico y un tercio de tipo linfoblástico, siendo frecuente la aparición de clonas con anomalías citogenéticas, adicionales al cromo-soma Ph, que se asocian a un peor pronóstico, y entre las que se incluyen doble Ph, i(17q), monosomía del 7, trisomía del 8 o pérdida del cromosoma Y1,6.

El tratamiento de la LMC ha evolucionado de forma nota-ble. Históricamente, la enfermedad presentaba una supervi-vencia de 2-3 años sin tratamiento, pasando a conseguirse, en tiempos relativamente recientes, una supervivencia de 4 años con busulfán e hidroxiurea, y de 6 años con trata-miento con interferón alfa y trasplante alogénico de células hematopoyéticas. En la actualidad, el tratamiento con los in-hibidores de tirosincinasa, en especial el imatinib –tirosinci-nasa de primera generación–, ha causado una verdadera re-volución en el pronóstico de la LMC, con una tasa global de supervivencia a los 8 años del 85%, existiendo evidencias que sugieren que algunos pacientes pueden curarse. La apa-rición de nuevos agentes, como: dasatinib, nilotinib o bosuti-nib hacen más interesante el campo de tratamiento de la LMC, porque son más potentes y eficaces. El trasplante no ha desaparecido como opción terapéutica, pero se utiliza de forma más selecta y con métodos no mieloablativos6-11.



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Policitemia veraLa PV es una NMP caracterizada por un incremento en la producción de eritrocitos, independiente de los mecanismos que regulan normalmente la eritropoyesis. Su incidencia anual es de aproximadamente 0,02-2,8 casos por cada 100.000 habi-tantes. Los síntomas son consecuencia de la proliferación ce-lular excesiva: cefalea, astenia, alteraciones visuales, disnea, prurito, sudoración, inyección conjuntival, hepato-esplenome-galia, e hipertensión arterial. Las complicaciones trombóticas arteriales y venosas –ocurren en el 40% de los pacientes– son la principal causa de morbimortalidad. También las complica-ciones hemorrágicas son frecuentes –30-40% de los pacien-tes–, siendo características la epistaxis, las hemorragias reti-nianas, gastrointestinales y cerebrales6,12.

El diagnóstico se basa en el cumplimiento de los siguientes criterios establecidos por la Organización Mundial de la Sa-lud13, requiriéndose la existencia de los 2 criterios mayores y 1 menor, o el primer criterio mayor y 2 criterios menores:

• Criterios mayores1. Hemoglobina > 18,5 g/dL (16,5 g/dL en mujeres).2. Existencia de JAK 2 V617F –presente en el 90% de los

casos– u otra mutación comparable (JAK 2 exon 12).• Criterios menores1. Biopsia de MO hipercelular.2. Eritropoyetina sérica por debajo del límite normal.3. Formación de colonias eritroides endógenas in vitro.

La historia natural de la PV consta de 3 fases: fase inicial, fase policitémica y fase de agotamiento. La fase inicial es asintomática –solo se detecta una eritrocitosis aislada y es-plenomegalia, asociada o no a trombocitosis–. La fase poli-citémica se asocia con aumento extremo de la masa eritrocí-tica y aparición de la clínica descrita. Finalmente, la fase de agotamiento cursa con citopenias, mielofibrosis, hematopo-yesis extramedular; es característica una reacción leucoeri-troblástica con poiquilocitosis y dacriocitos en SP y espleno-megalia progresiva, debida a la hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide)6,14.

El pronóstico de los pacientes depende de la naturaleza y gravedad de las complicaciones que presenten en su evolu-ción, así como de la duración de la fase crónica y de la evo-lución a mielofibrosis o leucemia aguda –la PV tiene una ba-ja incidencia de trasformación en leucemia aguda, cuestionándose en la actualidad que la transformación blásti-ca sea parte de la evolución natural de la PV, siendo posible que esté provocada, al menos en parte, por el tratamiento quimioterápico, especialmente el fosforo 32 y los agentes al-quilantes–.

En su tratamiento se emplean14-16:

• Ácido acetilsalicílico, 100 mg/24 h: indicado en todos los casos.

• Flebotomía: indicada en todos los pacientes con hemato-crito superior al 54% –o inferior en presencia de otros facto-res de riesgo trombótico–, hasta obtener valores por debajo del 45%, y para mantenerlo, entre 42-45%.

• Agentes mielosupresores: indicados por intolerancia a las flebotomías, por la presencia de mieloproliferación –ma-nifestada por esplenomegalia refractaria o un recuento leu-cocitario o plaquetario elevado–, o por la existencia de un al-to riesgo trombótico. La hidroxiurea es actualmente el agente mielosupresor de elección, proporcionando un con-trol adecuado de las enfermedades en la mayoría de los pa-cientes. Sin embargo, persiste la controversia sobre si au-menta el riesgo de transformación leucémica a largo plazo –10-15 años– El interferón alfa no es un fármaco de primera elección pero puede ser útil en pacientes que han recaído con hidroxiurea, mujeres embarazadas, y en personas < 50 años. El busulfán y el fosforo 32 pueden estar especialmente indi-cados en pacientes > 70 años. La anagrelida puede estar in-dicada para el tratamiento de la trombocitosis en pacientes refractarios a la hidroxiurea.

Trombocitemia esencialSe trata de una NMP caracterizada por un incremento persis-tente de la cifra de plaquetas con hiperplasia megacariocítica de la MO. Su incidencia anual aproximada es de 0,1-1,5 ca-sos por cada 100.000 habitantes. Los síntomas son conse-cuencia son los trastornos trombóticos arteriales, mucho más frecuentes que los venosos. Las manifestaciones trombóticas microvasculares dan lugar a eritromelalgia –sensación de quemazón, dolor intenso y enrojecimiento de los dedos de las extremidades o de la planta del pie–. Las hemorragias son infrecuentes. También pueden darse complicaciones obstétricas como el aborto espontáneo, el retraso en el creci-miento fetal, la muerte intrauterina y la prematuridad.

El diagnóstico de la trombocitemia esencial se basa en los siguientes criterios17:

• Incremento sostenido de plaquetas ≥ 450 x 109/l.• Incremento en el número de megacariocitos maduros en

la biopsia de MO, sin alteraciones de serie roja o granulocí-tica.

• Ausencia de criterios diagnósticos para PV, MFP o LCM, síndrome mielodisplásico u otras NMP.

• Presencia de JAK2V617F –positivo en el 60% de los ca-sos– o MPL W515K/L.

Estudios recientes indican una supervivencia media que se acerca a 20 años, siendo la transformación fibrótica o leu-cémica relativamente poco frecuente. El tratamiento debe decidirse tras evaluar el riesgo trombótico, situando al pa-ciente en grupos de bajo riesgo –edad < 60 años, ausencia de factores de riesgo vascular, inexistencia de historia de trom-bosis y cifra de plaquetas < 1.500 x 109/l–, que no precisan



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tratamiento, o de alto riesgo –edad ≥ 60 años o historia pre-via de trombosis– en los que la hidroxiurea asociada a ácido acetilsalicílico es el tratamiento de elección. La anagrelida evita la agregación de las plaquetas e inhibe la maduración de megacariocitos, disminuyendo de ese modo los recuentos de plaquetas. Tiene un efecto mínimo en la producción de eritrocitos, es eficaz en la reducción de recuento de plaque-tas en el 70% de los pacientes, y no parece aumentar el ries-go de leucemia aguda. Sin embargo, la hidroxiurea es más eficaz que la anagrelida. Es, por lo tanto, un tratamiento útil para los pacientes con trombocitosis refractarios a otras tera-pias16,18,19.

Mielofibrosis primariaEs una NMP caracterizada por proliferación en MO de me-gacariocitos y granulocitos y que posteriormente se asocia con fibrosis y hematopoyesis extramedular –metaplasia mie-loide–, y puede evolucionar a osteosclerosis. Su incidencia anual se estima en 0,4-0,9 por cada 100.000 habitantes. Clí-nicamente, se caracteriza por su curso insidioso, con anemia progresiva, marcada hepatoesplenomegalia y sintomatología constitucional debida al estado hipercatabólico. También son frecuentes las manifestaciones hemorrágicas debidas a trom-bopenia o trombopatía, complicaciones trombóticas, prurito, y en estadios avanzados, la presencia de hipertensión portal, como consecuencia de la existencia de metaplasia mieloide hepática20.

El diagnóstico se basa en los siguientes criterios, requi-riéndose el cumplimiento de los 3 mayores y al menos 2 me-nores17:

• Criterios mayores:1. Hiperplasia de megacariocitos atípicos, acompañados

de fibrosis (reticulina/colágeno). En ausencia de fibrosis, hay proliferación de granulocitos y eritropoyesis normal o disminuida.

2. Ausencia de criterios de LCM Ph+, PV, otra neoplasia mieloide o síndrome mielodisplásico.

3. JAK 2 V617F –presente en el 50% de los casos de mie-lofibrosis– u otro marcador clonal (MPL W515K/L). En au-sencia de estos marcadores, falta de evidencia de infección, enfermedad autoinmune u otra neoplasia.

• Criterios menores:1. Leucoeritroblastosis.2. Incremento de lactatodeshidrogenasa.3. Anemia.4. Esplenomegalia.

Los tratamientos convencionales incluyen los andrógenos como danazol, corticoides y eritropoyetina, dirigidos a paliar la sintomatología de la anemia. En las formas proliferativas, son de elección los agentes citotóxicos, siendo la hidroxiu-rea el fármaco que se escoge. También la talidomida se está

convirtiendo en una terapia cada vez más popular en el trata-miento de la MFP. Como alternativas pueden utilizarse interferón-α, melfalán, y busulfán, pero su uso está limitado por la baja eficacia y los efectos adversos. Para el control de la trombocitosis, puede estar indicada la anagrelida. La es-plenectomía y la irradiación esplénica pueden estar indica-das en casos seleccionados21-24.

Otras neoplasias mieloproliferativasEn la tabla 1 se recogen las características de otras NMP menos frecuentes.

Síndromes linfoproliferativos malignos

Los SLP malignos son un grupo heterogéneo de trastornos de origen clonal, que afectan a las células linfoides, teniendo en común la proliferación de células linfoides de aspecto maduro, con tendencia a la invasión, además de órganos lin-foides como los ganglios linfáticos y el bazo, la MO y SP. La clasificación de los SLP, según los criterios de la Revised European-American Classification of Lymphoid neoplasm y la Organización Mundial de la Salud, se muestra en la tabla 2. A continuación se describen brevemente algunos de estos trastornos.

Leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico de células pequeñasLa LLC es un trastorno caracterizado por la acumulación de linfocitos inmunoincompetentes de pequeño tamaño, aspec-to maduro y fenotipo B. El linfoma linfocítico de células pe-queñas (LLCP) se considera que es la misma enfermedad que la LLC en diferente etapa evolutiva. Históricamente, el diagnóstico de LLCP se realizaba mediante biopsia de los ganglios linfáticos en un paciente que se presenta con linfa-denopatía pero sin linfocitosis periférica, mientras que la LLC se diagnostica mediante el examen de la SP y la MO en pacientes con linfocitosis. Actualmente, el diagnóstico de LLCP se establece en pacientes que muestran ganglios linfá-ticos con hallazgos coherente con LLC/LLCP, pero con un recuento absoluto de linfocitos periféricos que no exceda 5 x 109/l, y sin evidencia de neutropenia, anemia, o trombocito-penia relacionada con la enfermedad25.

La LLC/LLCP es la leucemia más común en los países occidentales, representando aproximadamente el 30% de todas las leucemias. El trastorno es más común en hom-bres, con una relación hombre-mujer de aproximadamente 1,7:1. En Europa, las tasas de incidencia anuales entre los hombres y las mujeres son 5,87 y 4,01 casos por 100.000 habitantes, respectivamente. La incidencia de LLC aumen-ta con la edad, afecta principalmente a personas mayores, con una edad media al diagnóstico de 70 años; sin embar-



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TABLA 1. Características de otras neoplasias mieloproliferativas menos frecuentes

Leucemia crónica neutrofílica Leucemia crónica eosinofílica Mastocitosis Neoplasia mieloproliferativa no clasificable

Es una NMP muy poco frecuente caracterizada por neutrofilia mantenida en SP, proliferación granulocítica a expensas de neutrófilos en MO y hepatoesplenomegalia

En un tercio de los pacientes se detectan alteraciones citogenéticas como 20q-, 21+, 11q-, 12p-. Por definición, el cromosoma Ph está ausente

Se dispone de escasas evidencias sobre la prevalencia de la mutacion de JAK2

Es una NMP con proliferación clonal de precursores eosinofílicos que ocasiona eosinofilia, en SP y MO, con infiltración de tejidos y órganos, que son dañados por citocinas originadas en los eosinófilos

Es una proliferación clonal y neoplásica de mastocitos que se acumulan en uno o más tejidos, órganos, aparatos, o sistemas. Sus distintas variantes y las alteraciones clínicas asociadas dependen del órgano infiltrado. Hay 3 variedades: 1) mastocitosis cutánea, con infiltración confinada a la piel y de curso benigno; 2) mastocitosis sistémica, con infiltración a piel, MO y otros órganos con evolución de índolente a agresiva y que incluye la leucemia mastocítica, y 3) mastocitosis sistémica asociada a una alteración clonal en alguna línea celular hematológica distinta

Esta designación es aplicable a casos con datos clínicos y hematológicos bien definidos, como propios de NMP, pero que no reúna el criterio diagnóstico de ninguno de ellos o que cumpla el de más de uno. La existencia de Ph+, BCR-ABL1, PDGFRA, PDGB o FGR1 excluye el diagnóstico de NMPNC

Evidencia de leucemia aguda mieloblástica

MO: médula ósea; NMP: neoplasias mieloproliferativas; NMPNC: neoplasias mieloproliferativas no clasificables; SP: sangre periférica.

TABLA 2. Clasificación de los síndromes linfoproliferativos (Revised European-American Classification of Lymphoid neoplasm/Organización Mundial de la Salud)

Neoplasias de células B

Neoplasias de precursores de células B

Leucemia/linfoma linfoblástico B

Leucemia/linfoma linfoblástico B con alteraciones genéticas recurrentes

Neoplasias de células B maduras

Linfoma linfocítico de células pequeñas

Leucemia prolinfocítica

Linfoma linfoplasmocítico

Linfoma marginal esplénico

Tricoleucemia

Mieloma/plasmocitoma

Linfoma de la zona marginal extranodular asociado a mucosa (linfoma MALT)

Linfoma de la zona marginal ganglionar

Enfermedad de las cadenas pesadas

Linfoma folicular

Linfoma primario cutáneo centrofolicular

Linfoma de células del manto

Linfoma difuso de células grandes

Linfoma difuso de células grandes asociado a inflamación crónica

Granulomatosis linfomatoide

Linfoma de células grandes B primariamente mediastínico

Linfoma de células grandes B intravascular

Linfoma de células grandes B ALK positivo

Linfoma plasmablástico

Linfoma de células grandes B HHV8 asociado a enfermedad de Castleman

Linfoma primario de cavidades

Linfoma de Burkitt

Linfoma B inclasificable

Síndrome linfoproliferativo T CD30 cutáneo primario

Linfoma cutáneo primario T gamma-delta

Linfoma T periférico

Linfoma angioinmunoblástico T

Linfoma de células grandes anaplásico ALK positivo

Neoplasias de células T y de células natural killer

Neoplasias de precursores de células T

Leucemia/linfoma linfoblástico T

Neoplasias de células T periféricas y células natural killer

Leucemia prolinfocítica T

Leucemia T de linfocitos grandes granulares

Síndrome linfoproliferativo T EBV + de la infancia

Linfoma tipo Hidroa Vacciniforme

Leucemia agresiva de células natural killer

Leucemia/linfoma T del adulto

Linfoma NK/T extraganglionar de tipo nasal

Linfoma T asociado a enteropatía

Linfoma T hepatoesplénico

Linfoma T paniculítico subcutáneo

Micosis fungoides/síndrome de Sézary

Linfoma de Hodgkin

Se señalan en cursiva las entidades más frecuentes.



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go, no es inusual hacer el diagnóstico en individuos más jóvenes26,27.

Las manifestaciones clínicas se deben a la infiltración pro-gresiva de la MO, ganglios linfáticos y otros tejidos por linfo-citos de pequeño tamaño, aspecto maduro y fenotipo B, así como a las alteraciones inmunológicas que acompañan a esta enfermedad. Sin embargo, en más de la mitad de los casos los pacientes están asintomáticos al inicio, y su diagnóstico se ba-sa únicamente en una analítica de rutina. En el resto, la aste-nia, la aparición de adenopatías –presente en el 50 a 90% de los pacientes–, esplenomegalia –el bazo es el segundo órgano linfoide más frecuentemente afectado–, palpable en el 25 al 55% de los casos, y como en el caso de los ganglios linfáticos, indolora, hepatomegalia –presente en el 15 a 25% de los ca-sos–, piel –la infiltración con células de la LLC puede ocurrir a lo largo de su evolución en cualquier órgano, pero en el mo-mento del diagnóstico la piel es el órgano no linfoide más co-múnmente implicado–, afectando las lesiones preferentemente a la cara, en forma de máculas, pápulas, placas, nódulos, úlce-ras o ampollas. En general, las consultas por infecciones repe-tidas son las manifestaciones que con mayor frecuencia con-ducen al diagnóstico, y a diferencia de lo que ocurre en los linfomas, la fiebre, la sudación y la pérdida de peso no son frecuentes. También, en la enfermedad avanzada se observa una predisposición a las infecciones bacterianas, víricas y fún-gicas como consecuencia de la hipogammaglobulinemia y la granulocitopenia28-30. También en la LLC se asocian con fre-cuencia trastornos inmunológicos como anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica de naturaleza inmune, y con una asiduidad mucho menor, aplasia selectiva eritropo-yética o neutropenia secundaria a la producción de autoanti-cuerpos dirigidos contra las células progenitoras de esas líneas medulares. La prueba de Coombs resulta positiva en el 15 al 35% de los casos, ya sea en el diagnóstico o durante la evolu-ción de la enfermedad. Es frecuente la hipogammaglobuline-mia, siendo la inmunoglobulina que está disminuida con ma-yor frecuencia la IgM, seguida de la IgG y de la IgA. En 5-10% de los casos, puede detectarse un componente mono-clonal en el suero (con frecuencia, IgM o IgG). También se han descrito alteraciones del complemento y de la actividad fagocítica. Mediante técnicas citogenéticas se ha demostrado una mayor incidencia de trastornos citogenéticos, los más fre-cuentes, trisomía 12, deleciones 11q y del 13q.

Los criterios diagnósticos de la International Workshop on CLL, National Cancer Institute/Sponsored Working Group pueden resumirse de la siguiente manera:

• Linfocitosis mantenida > 5.000/ml.• Morfología típica, con menos de un 10% de células de

aspecto inmaduro.• Fenotipo compatible con LLC (expresión de cadenas ka-

ppa o lambda; inmunoglobulina de superficie de poca inten-sidad, positividad para antígenos pan-B y el antígeno CD5).

• Infiltración de la MO > 30% y/o biopsia medular com-patible con LLC.

• El estudio de los marcadores celulares y de la MO tiene especial importancia en los casos que cursan con linfocitosis < 5.000/ml.

• Con la clasificación actual, los pacientes con un recuen-to absoluto de linfocitos < 5 x 109/l, por lo general se diag-nostican como una linfocitosis monoclonal B en lugar de LLC si no tienen adenopatías palpables, esplenomegalia, y/o hepatomegalia.

De acuerdo con la morfología de los linfocitos, se distin-gue: 1) LLC típica, con predominio (más del 90%) de células pequeñas; 2) LLC atípica, en la que existe una proporción, por lo general > 15%, de linfocitos atípicos (centrocitos o cé-lulas hendidas, linfoplasmocitos), y 3) LLC con aumento de prolinfocitos (11-54%). La morfología atípica suele asociarse a alteraciones cromosómicas del tipo de la trisomía 12, y me-nos frecuentemente a deleciones del brazo largo del cromo-soma 6 (del6q).

La clasificación en estadios clínicos resulta útil para defi-nir el pronóstico y el tratamiento. Dos clasificaciones fre-cuentes (tabla 3) son las de Rai, que se basa principalmente en los cambios hematológicos, y la de Binet, que se funda-menta en la extensión de la enfermedad28,29.

La mediana de supervivencia de los pacientes con LLC es de aproximadamente 10 años, variando en función del esta-dio, de 3 a 20 años. Entre 10 y 30% de los pacientes con LLC sufren una transformación a un proceso linfoprolifera-tivo más agresivo. La forma más frecuente de transforma-ción es a una leucemia prolinfocítica, que ocurre en el 15-30% de los casos, y alrededor del 10% de los pacientes desarrollan un linfoma agresivo –síndrome de Richter–. Sin embargo, es excepcional que la LLC acabe en forma de leu-cemia aguda. Por otra parte, el estado de inmunodeficiencia predispone a la aparición de segundas neoplasias, siendo las más frecuentes, carcinomas de piel, del tubo digestivo o del pulmón. También se han comunicado casos de LLC asocia-dos a algunas hemopatías mieloides.

En general, la opinión mas extendida es que el tratamien-to no está indicado hasta que aparecen síntomas o progresa activamente la enfermedad, es decir, pacientes que presentan síntomas de insuficiencia medular, como anemia y trombo-citopenia; adenopatías o esplenomegalia sintomática, etc. Los pacientes con LLC de riesgo intermedio (grupo B Binet) o de alto riesgo (grupo Binet C) que no han tenido trata-miento previo, se tratan generalmente con fludarabina, ciclo-fosfamida y rituximab –anticuerpo monoclonal–; pentostati-na, ciclofosfamida y rituximab; fludarabina con rituximab; o bendamustina con rituximab, aunque no se ha demostrado que prolongue la supervivencia, siendo el sobretratamiento más peligroso que el infratratamiento. La monoterapia con bendamustina, clorambucil, alemtuzumab o rituximab se uti-



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liza en ancianos y en otros pacientes que no son candidatos para un tratamiento con poliquimioterapia. La terapéutica de soporte incluye la transfusión de concentrados de hematíes en caso de anemia, transfusiones de plaquetas cuando hay hemorragias asociadas a trombocitopenia, y antibióticos pa-ra las infecciones. La administración de prednisona, en dosis de 1 mg/kg/día puede producir una mejoría rápida y llamati-va en pacientes con LLC avanzada, aunque la respuesta sue-le ser breve31,32.

Leucemia prolinfocíticaLa LPL es un SLP poco frecuente que se caracteriza por cur-sar con una cifra de leucocitos muy alta en la que predomi-nan los prolinfocitos y una gran esplenomegalia. Los sínto-mas más habituales son astenia, pérdida de peso, sensación de ocupación en el hipocondrio izquierdo y, en ocasiones, fiebre y sudación nocturna.

La clave del diagnóstico es la presencia de un número ele-vado de prolinfocitos en SP –convencionalmente, ≥ 55%–.

El fenotipo de los prolinfocitos B se caracteriza por una ele-vada densidad de las IgS, positividad con el AcMo FMC7 y negatividad para el CD23. La anomalía citogenética más fre-cuente es la 14q+33.

TricoleucemiaLa tricoleucemia es un SLP que se caracteriza por citopenias de grado variable, esplenomegalia, infecciones de repetición e invasión de SP, MO, bazo e hígado por unas células cuyo rasgo más característico es que poseen prolongaciones cito-plasmáticas a modo de pelos (tricoleucocitos). También pue-den presentar manifestaciones cutáneas de tipo vasculítico, así como síndrome nefrótico, afección esquelética en forma de rarefacción ósea, sobre todo en el fémur, y muy raras ve-ces, osteosclerosis generalizada y paraproteinemia.

La posibilidad de una tricoleucemia debe tenerse en cuen-ta en el estudio de toda pancitopenia. El examen de SP es importante para llegar al diagnóstico, pero en algunos casos, los tricoleucocitos en sangre son escasos o faltan del todo. La biopsia medular es esencial para el diagnóstico34.

Linfomas B leucemizadosAunque los linfomas afectan de forma primordial a los gan-glios linfáticos y otros tejidos linfoides, en algunos casos in-vaden la MO y SP produciéndose el fenómeno conocido co-mo leucemización del linfoma. Este proceso es más frecuente en linfomas de bajo grado, aunque también puede acontecer en los linfomas de alto grado de células grandes. Los linfomas B que con mayor frecuencia se leucemizan son: linfoma esplénico de linfocitos vellosos, linfomas cen-trofoliculares, linfoma linfoplasmocitoide/inmunocitoma y el linfoma de las células del manto leucemizado35.

La presencia de linfocitosis hace que frecuentemente es-tos pacientes se diagnostiquen de forma errónea de LLC si no se tiene en consideración la morfología de las células cir-culantes, así como los marcadores inmunológicos. El signifi-cado pronóstico de la manifestación leucémica de un linfo-ma varía de acuerdo con el tipo histológico, grado de linfocitosis y la presencia o no de células grandes circulantes que sugieren transformación del proceso.

Leucemia/linfoma linfoblástico TLa leucemia/linfoma T del adulto (LLTA) es ocasionada por un retrovirus C linfotropo, el HTLV-I, cuya infección da lu-gar a la proliferación y expansión de un clon de linfocitos T. Cursa con un cuadro leucémico en el 75% de los casos, mientras que en el 25% se manifiesta como un linfoma pleo-mórfico sin expresion periférica. En las formas agudas y de linfoma, el cuadro clínico es agudo y se caracteriza por or-ganomegalia, frecuentes lesiones cutáneas, hipercalcemia en el 50% de los casos y linfocitosis en la forma leucémica. La LLTA también puede afectar al pulmón, tracto digestivo y el sistema nervioso central. Las formas crónicas pueden per-

TABLA 3. Clasificación Rai y de Binet de la leucemia linfática crónica

Clasificación de Rai

Estadio 0

Linfocitosis absoluta (> 10.000/ml en SP) y > 30% linfocitos en MO, sin adenopatía, hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia

Estadio I

Estadio 0 con linfadenopatía y sin hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia

Estadio II

Estadio I con hepatomegalia o esplenomegalia

Estadio III

Estadio II y anemia (hemoglobina < 11 g/dl)

Estadio IV

Estadio III con trombocitopenia (< 100.000/ml)

Clasificación Binet

Estadio clínico A*

Leucemia linfática crónica en ausencia de anemia o trombocitopenia y menos de 3 áreas de compromiso linfoide (estadios Rai 0, I y II)

Estadio clínico B*

Leucemia linfática crónica en ausencia de anemia o trombocitopenia con 3 o más áreas de implicación linfoide (estadios Rai I y II)

Estadio clínico C

Leucemia linfática crónica con anemia o trombocitopenia, independientemente del número de áreas con aumento de volumen linfoide (estadios Rai III y IV)

*Las áreas linfoides incluyen la cervical, axilar, inguinal y el bazo.

MO: médula ósea; SP: sangre periférica.



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manecer estables durante meses o incluso años hasta que abocan a un cuadro agudo. El diagnóstico se basa en los da-tos clínicos y de laboratorio y se confirma mediante la detec-ción del HTLV-I por serología o análisis del ADN utilizando sondas que detectan secuencias específicas del HTLV-I36.

Linfomas cutáneos T con expresión leucémica: síndrome de SézaryEl síndrome de Sézary es un trastorno que afecta con más fre-cuencia a pacientes > 60 años. La manifestación inicial suele

ser prurito y un cuadro cutáneo que a veces se cataloga de dermatitis inespecífica y se controla con glucocorticoides tó-picos. En etapas ulteriores, aparecen placas infiltrativas con cierta tendencia a ulcerarse; algunos pacientes manifiestan una eritrodermia exfoliativa difusa. Las adenopatías y la hepa-toesplenomegalia pueden hallarse presentes en el momento del diagnóstico, pero con más frecuencia acontecen durante el curso evolutivo de la enfermedad. El paciente manifiesta un cuadro agudo o subagudo, con organomegalia palpable o sin ella, y recuentos leucocitarios elevados (12-15 x 109/l, rara-mente > 100 x 109/l), con un porcentaje variable de linfocitos atípicos o células de Sézary, con un núcleo cerebriforme con cromatina madura. El estudio inmunofenotípico es la prueba diagnóstica fundamental, ya que permite establecer el origen T maduro de las células blásticas y descartar que se trata de una leucemia aguda. Citogenéticamente, son habituales los cariotipos complejos y las hiperdiploidías. En los casos de lin-fomas cutáneos T sin expresión en SP, el diagnóstico debe efectuarse mediante biopsia cutánea36,37.

Gammapatías monoclonalesLas gammapatías monoclonales o discrasias de células plas-máticas constituyen un grupo de enfermedades caracteriza-das por la proliferación de células plasmáticas, las cuales sintetizan una proteína homogénea llamada el componente M o paraproteína que aparece como banda homogénea en el proteinograma electroforético. La clasificación de los tras-tornos proliferativos de las células plasmáticas se muestra en la tabla 4, sin embargo, una descripción de las discrasias de células plasmáticas y de los linfomas se escapa al objetivo de esta monografía.

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TABLA 4. Clasificación de los trastornos proliferativos de las células plasmáticas

1. Gammapatía monoclonal de significado indeterminado

a) Primaria

b) Secundaria

Enfermedades del tejido conectivo y otras enfermedades autoinmunes

Enfermedades dérmicas: liquen, psoriasis y urticaria

Enfermedades endocrinas: hipotiroidismo y hiperparatiroidismo

Enfermedad de Gaucher

Enfermedades neurológicas: esclerosis múltiple y neuropatía periférica

Hepatopatías

Enfermedades infecciosas: tuberculosis, endocarditis bacteriana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida

Neoplasias: carcinomas y síndromes mieloproliferativos

Tratamiento con quimioterapia y radioterapia

2. Gammapatías monoclonales malignas

a) Mieloma múltiple (IgG, IgA, IgD, IgE y cadenas ligeras)

Mieloma múltiple quiescente

Leucemia de células plasmáticas

Mieloma no secretor

Mieloma IgD

Mieloma osteoesclerótico

b) Plasmocitoma

Plasmocitoma solitario de hueso

Plasmocitoma extramedular

3. Enfermedades linfoproliferativas malignas

a) Macroglobulinemia de Waldeström (IgM)

b) Linfoma maligno

4. Enfermedades de cadena pesada

a) ECP-gamma

b) ECP-alfa

c) ECP-mu

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a) Crioglobulinemia

b) Piroglobulinemia

c) Amiloidosis primaria



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