leucemia

ASOCIACIÓN COLOMBIANA DE HEMATOLOGÍA Y ONCOLOGIA PEDIATRICA

ACHOP

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO DE LEUCEMIA PROMIELOCITICA AGUDA

PROTOCOLO NACIONAL LPA - ACHOP 2007

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COMITÉ TÉCNICO CIENTÍFICO MIEMBROS DEL COMITÉ GENERAL. Martha Vizcaíno Valderrama. (Coordinadora general) Hemato-Oncóloga Pediatra. Instituto Nacional de Cancerologia – Centro Oncológico, Hospital San Ignacio. Dirección: Av 1 No. 9-85 (5 piso- pediatría) - Cra 7 calle 40 (CJO-3 psio) Teléfonos: (1) 3342477 - 3208320 (4710) Correo electrónico: [email protected] Amaranto Suárez Mattos (Coordinador de Protocolos de Oncología) Oncólogo Pediatra. Instituto Nacional de Cancerologia. Dirección: Av 1 No. 9-85 (5 piso- pediatría) Teléfonos: 3342477 Correo electrónico: [email protected] Adriana Linares. (Coordinadora de Protocolos de Hematología) Hemato-Oncóloga Pediatra. Hospital La Misericordia. Bogotá. Dirección: Av. Caracas No. 1-13 Teléfonos: (1) 3811970 Correo electrónico: [email protected]

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007 2

mailto:[email protected]


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COORDINADOR DEL PROTOCOLO DE TRATAMIENTO Iliana De Los Reyes Valencia Oncóloga Pediatra Hospital Universitario de San Ignacio-Pontificia Universidad Javeriana-Centro Javeriano de Oncología; Clínica del Niño. E. S. E Luís Carlos Galán Sarmiento Carrera 7 No. 40-62 (CJO). Teléfono: 3208320- Ext: 4701-4710 Correo electrónico: [email protected] MIEMBROS DEL COMITÉ DE ELABORACIÓN DEL PROTOCOLO DE TRATAMIENTO. Martha Patricia Vizcaíno Valderrama Hematooncóloga Pediatra Instituto Nacional de Cancerología Colombia; Hospital Universitario de San Ignacio-Pontificia Universidad Javeriana-Centro Javeriano de Oncología; Clínica del Niño. Carrera 7 No. 40-62 (CJO). Teléfono: 3208320- Ext: 4701-4710 [email protected] Leila Martínez Beltrán Oncóloga Pediatra Clínica del Niño. E. S. E Luís Carlos Galán Sarmiento CAN Teléfono::2219077-Ext 234 [email protected] Maria Ximena Castro García Oncóloga Pediatra Oncólogos asociados de Inbanaco Carrera 38 Nº 5-3 bis 11 Teléfono: 5140366 [email protected] Lyda Rengifo Agudelo Hematóloga Pediatra Instituto Nacional de Cancerología Colombia; Calle 1 N°9-85 Teléfono:3342477 [email protected] Paula Carolina Guzmán Cruz Oncóloga Pediatra Hospital Universitario de San Ignacio-Pontificia Universidad Javeriana-Centro Javeriano de Oncología; Carrera 7 No. 40-62 (CJO). Teléfono 3208320 Ext 4701-4710 [email protected]








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Nombre: Amaranto Suárez Mattos. Especialidad: Oncólogo Pediatra. Servicio donde trabaja: Instituto Nacional de Cancerología. Dirección: Calle 1 N°9-85 Teléfonos: 3342477 Correo electrónico: [email protected] Asesores Externos Nacionales. Gónzalo Guevara Pardo Genetista Instituto Nacional de Cancerología Colombia; Calle 1 N°9-85 Instituto Colombiano de Genética y Oncología Molecular. Cr19c N 86-16 Oficina 604 Edificio Parma. Tel 6168574 o 6164902. [email protected] Carlos Eugenio Leopoldo Alberto Magno Saavedra Andrade Hematopatólogo Hospital Universitario Fundación Santa Fe Calle 116, N°9-08 Teléfono:6030303-Ext:5239 [email protected] Asesores Externos Internacionales Miguel Angel Sanz Tel: +34 96 197 3057 [email protected]





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Tabla de Contenidos 1. Introducción…………………………………………………………………………...5 2. Objetivos………………………………………………………………………………7 3. Marco Teórico………………………………………………………………………...9 4. Características de los pacientes………………………………………………...........11 5. Diagnóstico…………………………………………………………………………..12 6. Clasificación en grupos de riesgo……………………………………………............15 7. Equema de tratamiento…………..…………………………………………………..16 8. Medidas de soporte..…………………………………………………………………18 9. Modificación de dosis………………………………………………………………..19 10. Criterios de respuesta y recaída………………………...………….……………….20 11. Definiciones de supervivencias….…………………………………………............21 12. Medicamentos………..……………………………………………………………..23 13. Bibliografia................................................................................................................28


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1. Introducción Las actuales recomendaciones para el tratamiento de pacientes con leucemia promielocítica aguda (LPA) de nuevo diagnóstico incluye ácido holo-trans retinóico (ATRA) y quimioterapia conteniendo antraciclinas para la inducción a la remisión y para la consolidación seguido de ATRA con bajas dosis de quimioterapia para el mantenimiento.1-3 Usando ATRA y antraciclinas en monoquimioterapia (estudio LPA-96),4 el grupo cooperativo PETHEMA((Programa de estudios de tratamiento de las hemopatías malignas) reportó unos resultados similares a los obtenidos en otros estudios usando ATRA y combinaciones quimioterápicas basadas en antraciclinas.5-10 .Se decide tomar esta experiencia para el tratamiento de los pacientes con esta patología en el grupo Colombiano pues hasta este momento se venia utilizando la estrategia basada en BFM (Franforkd British Munter) del grupo colaborativo MISPHO (Monzas´s International School of Pediatric Hematology-Oncology), en el que se utilizó el ATRA como monoterapia. Con el fin de mejorar la eficacia antileucémica, un nuevo estudio basado en una estrategia adaptada al riesgo fue iniciado en 1999 (estudio LPA-9911). En este estudio, los pacientes de riesgo intermedio y alto recibieron ATRA durante la quimioterapia de consolidación en combinación con monoquimioterapia con dosis de antraciclinas moderadamente reforzadas. Recientemente el grupo PETHEMA ha reportado los resultados obtenidos en 251 pacientes consecutivos con LPA PML/RARα incluidos en el estudio LPA-99 y comparados con los resultados actualizados de 175 pacientes incluidos en el estudio LPA-96.12 Las principales conclusiones en este estudio fueron: i) Resultados de inducción en ambos estudios LPA-96 y LPA-99 confirmaron la ausencia virtual de resistencia leucémica usando ATRA e Idarubicina sola (régimen AIDA); ii) La terapia de consolidación reforzada para el tratamiento de pacientes de riesgo intermedio y alto produjo una significativa mejoría de la eficacia antileucémica en estos subgrupos; y iii) Las dosis aumentadas de Idarubicina y la adición de ATRA en los 3 ciclos de la terapia de consolidación, aunque aumentó en forma modera la toxicidad hematológica, mantuvo un alto grado de cumplimiento de tratamiento sin aumentar las muertes tóxicas.

El grupo PETHEMA diseñó una nueva estrategia en el protocolo 2005 donde se tienen en cuenta las siguientes consideraciones:

1. En el tratamiento de inducción, teniendo en cuenta que, la mayor causa de mortalidad en la inducción es hemorrágica y que un análisis multivariante ha demostrado un impacto pronóstico desfavorable de la hiperleucocitosis (definida como leucocitos superior a 10.000/mm3) y creatinina anormal (> 1.4 mg/dL), se ha propuesto reforzar la terapia transfusional con plaquetas para mantener una cifra superior a 50 x 109/L en los pacientes con cualquiera de estos factores a la presentación.

2. En el tratamiento de consolidación, se manteniene el tratamiento adaptado al riesgo. Utilizando la combinación de ATRA y monoquimioterapia con antraciclinas. Basados en la baja tasa de recaídas observadas en los pacientes de riesgo bajo e intermedio; Se propone una leve reducción del Mitoxantrone en el segundo curso de consolidación con relación a protocolos anteriores y la adición de ATRA a los tres ciclos de consolidación.

3. La insatisfactoria tasa de recaídas observada todavía en los pacientes de alto riesgo ha inducido a reforzar la quimioterapia de consolidación con la adición de ARA-C a los cursos de Idarubicina. Esta opción se ha basado en los resultados recientemente


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reportados por el grupo italiano GIMEMA (Gupo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell`Adulto) en los pacientes de alto riesgo.13

4. Para el mantenimiento debido al beneficio demostrado de la combinación de ATRA y quimioterapia con 6-mercaptopurina y methotrexate,5,9 se mantendrá sin cambios.

Teniendo en cuenta las anteriores consideraciones que muestran los adelantos desarrollados en el tratamiento de las leucemias promielociticas agudas en el mundo la ACHOP, decidió adaptar estos desarrollos a nuestra realidad e implementar el siguiente protocolo de tratamiento a nivel nacional.


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2. Objetivos Objetivos Primarios. 1. Establecer un protocolo nacional para el tratamiento de los niños menores de 16

años de edad con diagnóstico de las leucemias promielociticas agudas (LPA). Objetivos Secundarios

1. Determinar las características demográficas, clínicas y de laboratorios de los pacientes menores de 16 años de edad con diagnóstico de LPA.

2. Determinar la supervivencia general, libre de recaída y libre de evento de los pacientes menores de 16 años tratados con el protocolo LPA-ACHOP 2007.

3. Evaluar la supervivencia general, libre de recaída y libre de evento en cada grupo de riesgo de los pacientes menores de 16 años de edad tratados con el protocolo LPA-ACHOP 2007.

4. Evaluar la toxicidad de la inducción, consolidación y mantenimiento en cada grupo de riesgo


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3. Marco Teórico Aproximadamente 3500 niños por año desarrollan leucemia aguda en Estados Unidos; la leucemia mieloide aguda representa el 15 a 25%. En el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia, se diagnostica aproximadamente 20 casos nuevos de leucemia mieloide por año y sólo 1 a 2 casos corresponden a LPA. La leucemia promielocítica aguada o subtipo M3 de la leucemia mieloide aguda14 es un desorden maligno raro que afecta el 4-11.5% de niños con leucemia mieloblástica aguda y se caracteriza por la morfología de blastos M3 en la clasificación FAB,15 presencia de la translocación 15;17, 16 llevando a una fusión entre el gen PML, situado en 15q y el gen RARα situado en 17q17, y coagulopatía específica.18

En niños se presenta una mayor incidencia de hiperleucocitosis que en adultos19 usualmente se asocia con una incidencia aumentada de subtipo morfológico microgranular o M3 variante (M3v) e isoformas PML/RARα BCR2 y BCR3. Esta entidad, tiene alto riesgo de complicaciones derivados de la coagulopatía, con una mortalidad de aproximadamente 3% de los pacientes por hemorragia antes de iniciar la terapia o en la primera semana de inducción por lo cual una vez diagnosticada, debe ser manejada como una urgencia20. Hace un tiempo, la mayoría de pacientes eran tratados en instituciones con experiencia limitada los cuales adoptaban protocolos usados para el manejo de otros subtipos de LMA pero hoy en día contamos con protocolos específicos para leucemia premielocitica aguda que han demostrado utilidad. La introducción del ácido all-trans-retinoico (ATRA) en la terapia inicial de leucemia promielocítica aguda (LPA) representa uno de los grandes avances en el tratamiento del cáncer humano. En la década pasada, varios estudios multicéntricos usando ATRA y combinaciones de quimioterpia basada en antraciclina, han reportado excelente respuesta que excede del 70%. Se ha utilizado diferentes esquemas de tratamiento desde monoquimioterapia hasta combinación de agentes de quimioterapia logrando buenos resultados, pero la respuesta para niños y adultos con LPA ha cambiado dramáticamente desde la introducción de la terapia con ácido all-trans-retinoico (ATRA). Esta contribución al tratamiento fue hecha por el grupo de Shanghay en 1988, el doctor Huang Meng-er, quien con el uso del ácido all-trans retinoico (ATRA) logró remisión completa sin estados de coomorbimortalidad grave por coagulopatía. La incorporación del ATRA como agente de diferenciación no citotóxico es valorado como el primer modelo de terapia dirigido a las alteraciones moleculares; este medicamento cambió el tratamiento, el pronóstico y el seguimiento. Sobre las bases de estudios multicéntricos, las recomendaciones para el tratamiento de pacientes con LPA incluye ATRA y quimioterapia basada en antraciclina para la inducción a la remisión, quimioterapia basada en antraciclina para la consolidación y ATRA combinada con dosis baja de quimioterapia para el mantenimiento Otros estudios han demostrado que las antraciclinas solas son igualmente efectivas en inducir remisiones completas, en particular con idarrubicina en pacientes nuevos con LPA Sin embargo, hay sólo pequeñas series pediátricas del grupo Aleman-Austriaco-Suizo, serie del grupo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell`Adulto (GIMEMA) quienes han reportado resultados terapéuticos aplicables en nuestro medio Otros reportes han confirmado que la daunorrubicina y la idarrubicina, como agentes únicos, también inducen remisión completa similar a las obtenidas con poliquimioterapia. Son varios los grupos cooperativos internacionales que han trabajado con la leucemia promielocítica aguda. El grupo americano mostró una mayor cura con las dosis altas acumulativas de antraciclinas. El protocolo LMA-86 del grupo alemán (ALM.CCG)


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incluyó una inducción con daunorrubicina y dosis estándar de citarabina; intensificación con mitaxantrone y dosis altas de ciatarabina; y la introducción de la fase de mantenimiento; esta estrategia ofreció mejores resultados en la sobrevida libre de recaída y de eventos. Los miembros del grupo cooperativo español PETHEMA han trabajado en dos protocolos: LPA96 (inducción AIDA, consolidación con idarrubicina y mitoxantrone sin clasificación de riesgos), y LPA 99 (tratamiento adaptado al riesgo con ATRA y monoquimioterapia con antraciclinas); basados en el LPA 99 y en el GIMEMA-AIEOP (Grupo Italiano de enfermedades hematológicas del adulto – Asociación Italiana de Hematologia y Oncología Pediátrica) se planteó el protocolo LPA- 2005 (actualmente en curso) donde se adiciona dosis altas de citarabina al riesgo alto. Otras alternativas de tratamienos aun en desarrollo son el trióxido de arsénico (ATO) está siendo incluido como otra opción terapéutica para pacientes en quienes la quimioterapia está contraindicada y el Gemtuzumab, anticuerpo monoclonal anti CD33, el cual parece inducir una alta respuesta molecular en enfermedad avanzada. En los pacientes con recaída la terapia de salvamento consiste en administración de ATRA y altas dosis de citarabina, seguido por quimioterapia y/o trasplante de médula ósea con el fin de conseguir una segunda remisión molecular. Indudablemente para lograr resultados exitosos es fundamental contar con centros de referencia especializados con equipos multidisciplinarios que ofrezcan una atención integral tanto del tratamiento oncológico como de las complicaciones y con recursos para la educación no sólo de la familia afectada sino de la comunidad en general.


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4. CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES PARA TRATAMIENTO CON LPA-ACHOP 2007. Criterios de Inclusión. 1. Edad <16 años. 2. Diagnóstico morfológico de LPA (FAB M3 o M3 variante) t(15;17). 3. LPA con morfología atípica pero con reordenamiento PML-RARα detectado por

RT-PCR. 4. Ecocardiograma: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por

ecocardiograma o por medicina nuclear: Normal. 5. Consentimiento informado de los padres y/o paciente de aceptación del tratamiento Criterios de Exclusión. 1. Tratamiento oncológico previo 2. Contraindicación para quimioterapia intensiva, principalmente al uso de

antraciclinas 3. Creatinina sérica : Más de 3 veces el valor normal 4. Bilirrubinas, fosfatasa alcalina AST, ALT más de tres veces el valor normal 5. Prueba de embarazo positiva según edad


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5. DIAGNOSTICO. 5.1. Manifestaciones clínicas. La LPA esta caracterizada por tres aspectos principales: 1) Translocación recíproca específica entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17. 42-45 2) Extensa diferenciación y proliferación de promielocitos malignos, que no alcanzan diferenciación granulocítica, invaden la médula, y desplazan las células hematopoyéticas.43-45 y 3) Alteración en la coagulación, con elevada incidencia de hemorragias.42-46

La sintomatología es variada, el 70% de los pacientes tienen síntomas (astenia, adinamia, anorexia); fiebre (30%) la cual está generalmente asociada a infecciones; la hepatoesplenomegalia (7%) y el compromiso de la piel son poco frecuentes; las hemorragias (petequias, equimosis, sangrado por mucosas u órganos vitales, ccoagulación intravascular diseminadas están presentes en el 80%. 42-47 El mecanismo por el cual se produce la coagulopatía, no está completamente identificado. Se considera que interviene varios procesos en los que se incluyen: Activación de la coagulación con depósito intravascular de fibrina, hiperfibrinólisis, proteólisis generalizada, trombocitopenia. El Sistema Nervioso Central generalmente está ausente al diagnóstico, y más común su compromiso en PLA en recaída. 5.2. Estudios de laboratorios iniciales: 1. Hemograma y hemoclasificación: Leucopenia, leucocitosis M3v, anemia y

trombocitopenia. 2. Hemostasia: Tiempo de tromboplastina , tiempo de trombina prolongados,

fibrinógeno bajo; dímero D , productos de degradación del fibrinógeno y la fibrina aumentados.

3. Pruebas de función renal: Bun, Creatinina, electrólitos séricos (Na, K, Cl, P, Mg, Ca), uroanálisis.

4. Pruebas de función hepática: Glicemia, transaminasas (AST/ALT), bilirrubinas (directa/indirecta), proteínas totales (albúmina/globulina). fosfatasa alcalina, triglicéridos y colesterol.

5. Estudio viral: Hepatitis B: Anticuerpos contra el antígeno de superficie, antígeno e, antígeno de superficie; anticuerpos para hepatitis C, VIH 1 y 2; por el requerimiento potencial de transfusión con hemocomponentes y riesgo de infecciones

5.3. Imágenes: 1. Radiografía de tórax: Evaluar sangrado, infección e infiltración. 2. Ecografía abdominal: Evaluar ganglios y tamaño de visceromegalias o compromiso

de otros órganos. 3. Ecocardiograma M bidimensional: Evaluar estructura anatómica y funcional,

fracción de acortamiento (FA) y de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ) previo al inicio de con antraciclinas. En caso de contar con ecocardiograma se puede solicitar FEVI por medicina nuclear.

5.4 Enfermedad Extramedular: Punción lumbar con toma de citológico de líquido cefalorraquídeo sólo cuando la clínica indique compromiso a sistema nervioso central. En pacientes con hiperleucocitosis y trombocitopenia se debe diferir el procedimiento y tratar primero la complicación. 5.5 Estudios confirmatorios: 5.5.1 Diagnóstico morfológico


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Biopsia y Aspirado de médula ósea: Se debe tomar al diagnóstico, fin de inducción, fin de consolidación, fin de tratamiento, y ante sospecha de recaída hematológica. Citomorfología/citoquímica: El estudio morfológico de la LPA, se recomienda muestra de sangre periférica y médula ósea. El material de médula consiste en un aspirado directo y biopsia de médula ósea. Los frotis de aspirado directos se realizan en láminas previamente lavadas y se mantienen a temperatura ambiente en bandejas, protegidos para su envío al laboratorio. Las láminas no coloreadas son conservadas en paquetes envueltos en papel blanco, sin exposición a la luz e identificadas en forma correcta y adecuada. Se sugiere obtener por lo menor 1 cm de la biopsia de médula ósea y fijarla en formaldehído neutro.48 Las láminas de sangre periférica y de médula ósea se colorean con tinción de Wright Giemsa además se debe hacer studios de citoquímica, generalmente de mieloperoxidasa con técnica de 4 cloro 1 naftol o por técnica con diaminobencidina.48 Los análisis morfológicos se hacen a 100 células en sangre periférica y a 500 células en el aspirado, se realiza un diferencial que incluya las células anormales o promielocitos tumorales de las otras células. En LPA de morfología usual se reconoce el núcleo reniforme o bilobulado, citoplasma granular, con gránulos azurófilos y la presencia de bastones de Auer.42,43,48,49 En los casos de leucemia promielocítica variante microgranular o hipogranular se analizan los núcleos que pueden ser ovales o escotados. Los gránulos son menos evidentes razón por lo que se denomina variante microgranular y puede ser difícil identificar bastones de Auer. Generalmente en los casos de leucemia promielocítica variante se identifican promielocitos tumorales del tipo usual. El diagnóstico diferencial es con leucemias monocíticas y la mieloperoxidasa positiva en los promielocitos o la identificación de la misma en el estudio inmunológico por citometría de flujo aclara el diagnóstico. 48,50

Una vez se realice el diagnóstico morfológico del aspirado deberá ser informado al clínico de inmediato por la implicación terapéutica de estos casos. Las biopsias óseas son después decalcificadas, procesadas en el laboratorio, usualmente en las 24 horas después de recibido el material, para obtención de cortes coloreados con hematoxilina eosina y estudio morfológico, donde se observa hipercelularidad con células monótonas de citoplasma amplio granular y núcleos escotados. 5.5.2 Diagnóstico inmunológico Los análisis inmunológicos se deben hacer en muestras de aspirado, tomando una cantidad de dos a tres ml, depositada en tubos con EDTA preferiblemente usar los tubos comerciales de Becton Dickinson. El embalaje se realiza a temperatura ambiente, identificando cada tubo con el nombre del paciente; si las muestras vienen remitidas deben estar protegidas para evitar la ruptura del tubo. Nunca se deben enviar congeladas. El tiempo para el proceso debe ser de inmediato en la primera hora y si son referidas de otras ciudades en un período no mayor de 6 horas, aunque se procesan muestras hasta 24 horas o más. A las muestras se les realizará un marcaje múltiple, que se denomina citometría multiparamétrica, que incluye los siguientes anticuerpos, CD45, CD34, CD38, HLA-DR, CD11b, CD13, CD14, CD15, CD33, CD64, CD117 y mieloperioxidasa. Se pueden realizar otros anticuerpos para poblaciones B y T de forma complementaria. Las adquisiciones en el citómetro de flujo se hacen al menos de 30.000 células. En el inmunofenotipo característico de leucemia promielocítica hay identificación de células grandes y granulares, que conforman un sólo grupo de células tumorales, son autofluorescentes y positivas para mieloperoxidasa, tienen reactividad heterogénea del


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CD13, son positivas para CD33 que es homogéneo. La expresión negativa es característica para HLA-DR, CD34, CD11b y CD15. El patrón representativo con ausencia de CD34 y CD15 de las células tumorales se relaciona con t(15;17) 48,51,52,53,54. Casos con t(11;17) han sido identificados con inmunofenotipo HLA-DR y CD34 negativos, CD13 Y CD33 positivos y la mayoría de los casos son CD56 positivos.48,50,55 .Casos con t(5;17) han sido descritos con fenotipo de leucemia promielocítica pero negativos para CD13 y C 56.55 Algunos utilizan la identificación de CD2 y CD9 en casos de leucemia promielocítica.48

Por inmunocitoquímica se pueden identificar productos del gen de la leucemia promielocítica con un patrón multigranular con exclusión nucleolar.48,56,57

5.5.3 Diagnóstico Genético: La leucemia promielocítica requiere de un diagnóstico certero y urgente debido al beneficio obtenido del tratamiento específico con el ácido holo-transretinóico en pacientes amenazados por la coagulación intravascular diseminada.21 La respuesta a este tratamiento está condicionada por la presencia de la fusión PML-RARAα , producto de la t(15;17), la cual se origina de la unión del gen situado en el locus 15q22 ( gen PML: Promielocytic Leukemia), con el gen para el receptor alfa del ácido retinoico RARα, este último localizado en el locus 17q12-21. Otras fusiones, menos frecuentes, como PMLF- RARα, NuMA- RARα y NPM- RARα son secundarias a las translocaciones t(11;17)(q23;q21), t(11;17)(q13;q21) y t(5;17)(q13;q21). El 95% de los casos de LPA es portador de la t(15;17), mientras en el porcentaje restante se distribuyen las otras variantes cromosómicas .59

La expresión del gen híbrido PML- RARα, produce una proteína que bloquea la repuesta del receptor nuclear al ácido holo-trans retinoico, inhibiendo la diferenciación celular, esto produce una alteración de la arquitectura del promielocito, por ruptura de los cuerpos nucleares, lo que impide la continuidad de la cadena de diferenciación mieloide y queda bloqueada en el estado promielocítico. Además la desorganización de los cuerpos nucleares inhibe la apoptosis y favorece el crecimiento clonal. Para el diagnóstico de estas alteraciones genéticas se dispone de las técnicas citogenéticas, FISH y RT-PCR. Cada una con dificultades propias y la posibilidad de falsos negativos o positivos, por esta razón el centro de diagnóstico debe garantizar una amplia experiencia en el diagnóstico genético de las leucemias. Citogenética: El análisis citogenético se realiza en cultivos celulares que pueden tomar varios días, el objetivo es obtener células en metafase y mediante tinciones especiales de los cromosomas detectar sus anomalías. El tiempo de diagnóstico puede oscilar entre 1 y 8 días, dependiendo de la experiencia del genetista y las dificultades técnicas. Requiere de personal experto en citogenética del cáncer, excelentes equipos de microscopía y documentación digital. Las principales dificultades se encuentran en la no obtención de mitosis, mala calidad de los cromosomas que inducen la posibilidad de falsos negativos. FISH: Consiste en hibridar sondas fluorescentes, disponibles comercialmente para los genes PML y RARα, sobre los núcleos celulares para detectar la fusión PML-RARα como una señal amarilla. El tiempo de diagnóstico puede oscilar entre 1 y 3 días. Requiere de personal experto en las técnicas de hibridación in situ y con capacidad para la interpretación en el contexto hematológico. Igualmente exige una infraestructura especializada de microscopia de fluorescencia, cámaras digitales y software para la toma de las imágenes. Es necesario que los laboratorios oferentes del diagnóstico indiquen los puntos de corte correspondientes. Tiene la ventaja de ser altamente


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específica (dependiendo de la infiltración leucémica) y la desventaja de identificar exclusivamente una translocación. RT-PCR: Se basa en la obtención del RNAm, transcribirlo a DNAc y mediante cebadores específicos amplificar la fusión PML-RARα. El tiempo de diagnóstico puede oscilar entre 1 y 3 días, dependiendo de la técnica utilizada. El diagnóstico con equipos en tiempo real toma menos tiempo. Se requiere de personal experto en técnicas de biología molecular y en la interpretación de los resultados en el contexto hematológico. Los laboratorios de referencia deben contar con equipos para realizar la PCR, electroforesis y documentación del resultado. Tiene la ventaja de ser altamente sensible, específica y útil para el seguimiento. El PCR en tiempo real tiene la posibilidad de cuantificar la carga tumoral útil en la detección de la enfermedad residual y seguimiento de la respuesta terapéutica.60

Requerimientos: Muestra: cinco a 10 ml de médula ósea con anticoagulante heparina o EDTA. El tiempo para el procesamiento de la muestra tanto para citogenética, FISH como para el RT-PCR debe ser menor a 24 horas y se debe transportar a temperatura ambiente, si antes de 24 horas. En general es muy conveniente que los centros de diagnóstico cuenten con todas las técnicas anteriores para garantizar de alguna manera un diagnóstico preciso, pues no es infrecuente la necesidad de combinarlas para alcanzar el diagnóstico definitivo.

6. CLASIFICACIÓN EN GRUPOS DE RIESGO.

Pacientes de riesgo bajo: Leucocitos al diagnóstico < 10.000/mm3 y de plaquetas > 40.000/mm3. Pacientes de riesgo intermedio: Leucocitos al diagnóstico < 10.000/mm3 y de plaquetas < 40.000/mm3. Pacientes de riesgo alto: Pacientes con un recuento de leucocitos al diagnóstico > 10.000/mm3 independientemente del recuento plaquetario.


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7. ESQUEMA DE TRATAMIENTO. Tratamiento de Inducción a la remisión: La inducción a la remisión será igual para los tres grupos de riesgo (bajo, intermedio o alto).

Ácido holo-trans retinóico, se administrará desde el día 1 por vía oral a la dosis de 25 mg/m²/día (redondeando al más próximo múltiplo de 10 por arriba) fraccionado en 2 tomas. El ATRA continuará hasta lograr la remisión completa o hasta un máximo de 90 días en caso de persistencia de promielocitos anormales en la médula ósea. Idarubicina, 12 mg/m² los días 2, 4, 6 y 8 de tratamiento por infusión intravenosa de 20 minutos.

Tratamiento posremisión: El tratamiento posremisión varía según el grupo de riesgo de recaída.

RIESGO BAJO. Consolidación. Los pacientes que logren remisión, una vez se haya producido la recuperación hematológica (PMN> 1500/mm3 y plaquetas > 100.000/mm3), recibirán tres ciclos sucesivos de quimioterapia de consolidación con intervalo de cuatro semanas si la recuperación hematológica entre ciclos lo permite. Primer ciclo de consolidación. Idarubicina: 5 mg/m²/día en infusión intravenosa de 20 minutos los días 1, 2, 3 y 4 del ciclo. Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día fraccionado en dos tomas los días 1 a 15 del ciclo. Segundo ciclo de consolidación. Mitoxantrone: 10 mg/m²/día en infusión intravenosa de20 minutos los días 1, 2 y 3 del ciclo. Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día fraccionado en dos tomas los días 1 a 15 del ciclo. Tercer ciclo de consolidación. Idarubicina, 12 mg/m²/día en infusión intravenosa de 20 minutos el día 1 del ciclo, dosis única. Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día fraccionado en dos tomas los días 1 a 15 del ciclo.

Tratamiento de mantenimiento: Se inicia cuatro semanas después del último ciclo de consolidación, previa valoración de la recuperación hematológica (PMN> 1500/mm3 y plaquetas > 100.000/mm3) y se aplicaran seis ciclos (duración total del tratamiento dos años).

6-Mercaptopurina (6-MP): 50 mg/m²/día vía oral repartir el total de la dosis en la semana. Metotrexate (MTX): 15 mg/m²/semanal, por vía oral. La dosis de 6 MP y MTx serán reducidas al 50% si la cifra de leucocitos es menor de 3.500/mm3 y suspendida si es menor a 2.500/mm3.

Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día vía oral fraccionada en dos tomas, durante 15 días cada tres meses. El primer curso de mantenimiento con ATRA se comenzará 3 meses después de finalizar la consolidación. Durante los días de administración de ATRA se interrumpirá el tratamiento con MTX y 6-MP.

RIESGO INTERMEDIO.


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Consolidación: Los pacientes que logren remisión, una vez se haya producido la recuperación hematológica (PMN> 1500/mm3 y plaquetas > 100.000/mm3), recibirán tres ciclos sucesivos de quimioterapia de consolidación con intervalo de cuatro semanas si la recuperación hematológica entre ciclos lo permite.

Primer ciclo de consolidación. Idarubicina: 7 mg/m²/día en infusión intravenosa de 20 minutos los días 1, 2, 3 y 4 del ciclo. Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día fraccionado en dos tomas los días 1 a 15 del ciclo. Segundo ciclo de consolidación. Mitoxantrone: 10 mg/m²/día en infusión intravenosa de 20 minutos los días 1, 2 y 3 del ciclo. Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día fraccionado en dos tomas los días 1 a 15 del ciclo. Tercer ciclo de consolidación. Idarubicina: 12 mg/m²/día en infusión intravenosa de 20 minutos los días 1 y 2 del ciclo. Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día, fraccionado en dos tomas los días 1 a 15 del ciclo.




RIESGO ALTO

Consolidación: Los pacientes que logren remisión, una vez se haya producido la recuperación hematológica (PMN> 1500/mm3 y plaquetas > 100.000/mm3), recibirán tres ciclos sucesivos de quimioterapia de consolidación con intervalo de cuatro semanas si la recuperación hematológica entre ciclos lo permite.

Primer ciclo de consolidación. Idarubicina: 5 mg/m²/día en infusión intravenosa de 20 minutos los días 1, 2, 3 y 4 del ciclo. Citarabina: 1000 mg/m²/día en infusión intravenosa de 6 horas los días 1, 2, 3 y 4 del ciclo. Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día fraccionado en dos tomas los días 1 a 15 del ciclo. Segundo ciclo de consolidación. Mitoxantrone: 10 mg/m²/día en infusión intravenosa de 20 minutos los días 1, 2, 3, 4 y 5 del ciclo. Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día fraccionado en dos tomas los días 1 a 15 del ciclo.


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Tercer ciclo de consolidación. Idarubicina: 12 mg/m²/día en infusión intravenosa de 20 minutos el día 1, dosis única. Citarabina: 450 mg/m²/ en infusión de una hora los días 1, 2, 3 y 4 del ciclo. Ácido holo-trans retinóico (ATRA): 25 mg/m²/día fraccionado en dos tomas los días 1 a 15 del ciclo.




8. Medidas de Soporte

8.1. Esteroides:

Dexametasona: Para los pacientes con leucocitos al diagnóstico > 5000/mm3 o que alcancen esta cifra durante las dos primeras semanas de inducción se administrá 6 mg/m²/12h IV por 15 días.

8.2. Transfusión: Concentrados de plaquetas, obtenido en lo posible por aféresis: Se indicará para mantener recuentos de plaquetas por encima de 30.000/mm3 durante los primeros 10 días. En los pacientes con riesgo alto de hemorragia letal (hiperleucocitosis > 10 x 109/L) se transfundirán plaquetas para mantener una cifra superior a 50 x 109/L. Concentrados de hematíes: Se indicará para mantener cifras de hemoglobina superiores a 9 g/dL. Se recomienda comunicación con el banco de sangre de cada institución desde el ingreso del paciente para planear el soporte transfusional con glóbulos rojos y plaquetas leucoreducidos, desleucocitados e irradiados. Heparina y antifibrinolíticos: No se recomienda el uso como profilaxis.

8.3. Neutropenia febril: El paciente recibirá el soporte antibiótico de acuerdo al protocolo de tratamiento de neutropenia febril de cada institución.

8.4. Prevención de mucositis: Valoración odontológica, higiene oral tres veces al día, evitar alimentos secos que laceren la mucosa (tostadas, paquetes), enjuague oral desde el inicio del tratamiento.

9. Modificación de dosis.


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9.1 Idarubicina durante el Tratamiento de Inducción: En caso de hepatotoxicidad con bilirrubina superior a 3.0 mg/dl deberá administrarse el 75% de la dosis. 9.2 ATRA durante el Tratamiento de Inducción: El tratamiento con ATRA se podrá suspender temporalmente cuando se den las siguientes complicaciones:

Síndrome de ATRA (SATRA): Este síndrome se debe sospechar ante la aparición de dificultad respiratoria, infiltrados pulmonares, derrame pleural o pericárdico, hipoxemia, hipotensión, edemas periféricos o ganancia de peso, con presencia o no de hiperleucocitosis. En tal caso se tomarán de forma inmediata las siguientes medidas:

− Suspensión temporal del tratamiento con ATRA

− Dexametasona, 6 mg/m2/ cada 12 horas IV por lo menos por tres días o hasta que los signos y síntomas del SATRA desaparezcan.

− En algunos casos es necesaria la administración de furosemida

No es esperable la aparición de síndrome ATRA una vez alcanzada la remisión completa.

Síndrome de pseudotumor cerebri: En caso de cefaleas graves con nauseas, vómitos y trastornos visuales, a menudo es necesaria la suspensión temporal del ATRA y recurrir a opiáceos.

Hepatotoxicidad: Un aumento de la bilirrubina sérica, GOT/GPT o fosfatasa alcalina cinco veces los valores normales obligará a una suspensión temporal del ATRA.

En cuanto mejoren los síntomas y la condición clínica del paciente, lo antes posible se iniciará de nuevo el tratamiento con ATRA con dosis reducida (50%) y ascenso progresivo.

Disfunción ventricular: Se requiere una buena función ventricular izquierda. Los pacientes con disfunción ventricular izquierda se discutirán en junta médica multidisciplinaria para definir si el paciente continua con el tratamiento de mantenimiento obviando la consolidación.


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10. CRITERIOS DE RESPUESTA Y RECAIDA. 10.1 Remisión completa morfológica: El primer aspirado de médula ósea se efectuará el día 15 posterior a quimioterapia de inducción y después con una periodicidad semanal hasta la documentación de RC o fracaso. Se requiere para confirmar la remisión de ausencia de infiltración leucémica extramedular y que se cumplan todos los siguientes criterios: Recuentos en sangre periférica:

• Neutrófilos > 1500/mm3.

• Plaquetas > 100.000/mm3

• Ausencia de blastos y promielocitos atípicos.

Aspirado de médula ósea:

• Normocelular (no hipoplásico) con < 5% de blastos o promielocitos anormales

10.2. Remisión molecular: La desaparición de la banda especifica del reordenamiento PLM/RARα visualizado al diagnostico mediante la técnica de RT-PCR (sensibilidad de 1 x 10-4).

10.3. Fracaso terapéutico:

Resistencia:

Este tipo de fracaso terapéutico no es esperable en este protocolo, por lo tanto en caso de sospechar resistencia debe discutirse el caso en junta antes de tomar decisiones terapéuticas basadas en esta observación. Los rasgos en los aspirados de médula ósea realizados precozmente durante el tratamiento de inducción pueden llevar a etiquetar en forma errónea como resistencia a algunos pacientes que muestran una maduración retardada y/o una persistencia de promielocitos atípicos. Estos hallazgos se detectan hasta varias semanas después de comenzado el tratamiento (40-60 días), no deberán de ningún modo realizar cambios terapéuticos. El tratamiento se deberá continuar hasta la diferenciación terminal de los blastos y alcanzar la remisión completa, que invariablemente ocurre en todos los pacientes con LPA genéticamente probada que sobreviven a una inducción basada en ATRA.

Persistencia molecular: es definida como una PCR positiva en dos médulas óseas consecutivas tomadas al final de la consolidación (dos a cuatro semanas de diferencia).

Fallo por muerte durante la inducción (muerte temprana): Muerte ocurrida durante el tratamiento de inducción o durante el periodo de aplasia después de la quimioterapia de inducción (la muerte entre el día en que se inicia el tratamiento de inducción y antes de que se documente la remisión completa).


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10.3 Recaída.

10.3.1. Recaída hematológica: Más del 20% de blastos/promielocitos atípicos en un único examen de médula ósea o > 5% de blastos/promielocitos atípicos en dos exámenes de médula ósea separados por una semana. Se deberá confirmar el diagnóstico genético de la recaída. Si hay dificultades diagnósticas: Enviar láminas para revisión: Dr Carlos Saavedra. Fundación Santa Fe de Bogotá: Avenida 9vena, calle 116-10(Departamento patología) Teléfono: 6030303. Ext 5239. [email protected]. Los costos los asume cada institución.

10.3.2. Recaída extramedular. Se requiere documentación de infiltración leucémica en piel, líquido cefalorraquídeo u otro lugar. Deberá confirmarse el diagnóstico genético de la recaída

10.3.3. Recaída molecular: Reaparición de dos PCR positivas, en dos muestras de médula ósea consecutivas en cualquier momento una vez finalizada la consolidación. Una PCR positiva se define como la reaparición de la banda específica del reordenamiento PML/RARα visualizada al diagnóstico en un gel de bromidio de etidio, usando una técnica de RT-PCR con una sensibilidad de 1 x 10-4. Una positividad de PML/RARα por RT-PCR al finalizar la consolidación (persistencia molecular) y en cualquier momento del seguimiento (recaída molecular) debe ser siempre confirmada en una nueva muestra tomada en las 2 semanas siguientes y ser enviada al Centro de Referencia: Instituto colombiano de genética y oncología molecular. (Carrera 19 C. N° 86-14. Cons: 604. Teléfono: 6164902. Telefax: 6168574. Correo electrónico: [email protected] ) 10.3.4 Salida del protocolo. • No alcanzar RC tras completar el tratamiento de inducción. • No alcanzar remisión molecular tras completar la consolidación. Si se confirma la

persistencia o la recaída molecular, el paciente deberá salir del protocolo y ser tratado con el tratamiento de rescate.

• Recaída anteriormente definida. • Circunstancias médicas extraordinarias: si en algún momento se considera que

alguno de los aspectos del protocolo pueda ser perjudicial para la salud del paciente o éste no desea continuar con el tratamiento programado, dicho tratamiento deberá ser interrumpido y consignar en la historia clínica la causa por la que se suspende el tratamiento.

11. DEFINICIÓN DE SUPEVIVENCIAS.

11.1 Supervivencia global.

Tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la muerte de cualquier causa. Se calcula desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de muerte o hasta la fecha del último control en los casos que no han fallecido al momento del análisis.

11.2 Supervivencia libre de recaída. Tiempo transcurrido desde el momento en que se confirma la remisión completa hasta el momento en que se documenta una recaída. Se calcula desde la fecha de confirmación de la remisión completa hasta la fecha en que se produce la recaída o



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hasta la fecha del último control en los casos que no han recaído al momento del análisis.

11.3 Supervivencia libre de evento: Es el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta el momento en el cual se confirma la presencia de un evento (se define evento como: la muerte en inducción, falla en lograr la remisión completa después de 90 días de tratamiento con ATRA, recaída y muerte en remisión completa por cualquier causa o segunda neoplasia). Se calcula desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha en que se documenta un evento o la fecha del último control en los casos que no han presentado evento al momento del análisis.


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12. MEDICAMENTOS. 12.1 Idarubicina (Pfaizer): Polvo para reconstituir: viales de 5 y 10 mg de droga liofilizada de color rojo. Registro de invima: M0003647 Clasificación: Antibiótico antraciclínico. Mecanismo de acción: La idarubicina es una antraciclina análoga de la daunorubicina, 5 a 6 veces más potente y menos cardiotóxica. El mecanismo de acción de las antraciclinas aún no es bien conocido. Su citotoxicidad se atribuye a que la droga se intercala en el ADN y/o a la inhibición de la Topoisomerasa II originando rupturas en la cadena de ADN. Almacenamiento y estabilidad: La solución reconstituida es estable durante 24 horas a temperatura ambiente y 48 horas refrigerada (2-8°C) protegida de la luz directa. Preparación: Viales de 5 mg y 10 mg; contienen lactosa; conservar a temperatura ambiente (15-30ºC), protegidos de la luz. Reconstituir con agua estéril para inyección a una concentración final de 1 mg/mL. No usar diluciones con bacteriostáticos; la experiencia previa con daunorubicina sugiere que el uso de diluciones que contengan benzil-alcohol puede producir reacciones de hipersensibilidad. Administración: Por vía endovenosa en infusión de 15 a 30 minutos y lavar la vía con 20 ml de suero fisiológico para que no queden restos tras la infusión. Incompatibilidades: Compatible en suero fisiológico, dextrosa, y Ringer lactato durante al menos 72 horas a temperatura ambiente y protegido de la luz. La solución diluida (10 mg/L) es sensible a la luz, degradándose cuando se expone a la luz más de 6 horas. Sin embargo, el fabricante no recomienda precauciones especiales para proteger las soluciones preparadas para su administración intravenosa. Se recomienda no administrar idarubicina con otros medicamenos; Idarubicina es inestable en soluciones alcalinas. Efectos secundarios: Hematologicos. Mielosupresión Dermatológicos: Rash; alopecia; tromboflebitis química, es un medicamento vesicante que puede producir necrosis local en caso de extravasación. Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, ocurren generalmente a la hora de la administración y duran varias horas; diarrea, estomatitis. Cardiovascular: Arritmias, generalmente transitorias; cardiomiopatía congestiva; la dosis acumulada total recomendada es 500-600 mg/m² debido a la cardiotoxicidad. Renal: coloración rojiza de la orina. Otros: Fiebre; elevaciones transitorias de la bilirrubina sérica, GOT, fosfatasa alcalina. 12.2. Mitoxantrona (Baxter / Asta medica oncology): Registro invima Sol Iny x 20 mg. M0004350. Viales de 20 mg (solución azul oscuro) Clasificación: Antibiótico antitumoral, antracenediona estructuralmente similar a daunorubicina, no es específico de ciclo celular Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de las antraciclinas aún no es bien conocido. Su citotoxicidad se atribuye a que la droga se intercala en el ADN y/o a la inhibición de la Topoisomerasa II originando rupturas en la cadena de ADN. Almacenamiento y estabilidad: Los viales intactos deben almacenarse a temperatura ambiente en un lugar protegido de la luz directa. Si se refrigeran pueden precipitar, redisolviéndose al volver a temperatura ambiente. No congelar. El fabricante recomienda deshechar la porción no usada del vial. Preparación: Cada vial de 20 mg se reconstituye con 4 ml de agua estéril para obtener una concentración final de 5 mg/ml. La dosis deseada debe inyectarse en una jeringa con 10-15 ml de suero fisiológico. Proteger de la luz solar. Administración: Inyectar recién reconstituido vía endovenosa en 2-5 minutos.


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Incompatibilidades: Se recomienda no mezclar mitoxantrone con otras drogas. Precipita con heparina. Efectos adversos: Hematológicos: Mielosuppresión (leucopenia con nadir entre 1-2 semanas) Dermatológicos: Rash; alopecia; tromboflebitis química, es un medicamento vesicante que puede producir necrosis local en caso de extravasación. Gastrointestinal: Náuseas y vómitos moderados; diarrea, estomatitis. Cardiovascular: Arritmias transitorias y cardiomiopatía congestiva. Renal: Coloración azul-verdosa de la orina (dura 1-2 días). Teratogenicidad: Daño fetal durante el embarazo. Otros: Fiebre, elevación transitoria de bilirrubina sérica, GOT, fosfatasa alcalina. Reacción anafiláctica. 12.3. Citarabina (Arabinósido de Citosina, Ara-C, Cytosar-U): Registro invima. Pol Rec x 100mg: M009848-R1 y Sol Iny x 500mg: M009934-R1. Disponible comercialmente en viales de 100 mg, 500 mg, 1 gr, y 2 gr. Clasificación: Antimetabolito. Mecanismo de acción: Se transforma en citarabina trifosfato (Ara-CTP), inhibidor competitivo de la DNA polimerasa. También se incorpora al ADN y ARN. Se considera específico de ciclo celular, actuando en las células en fase S. Almacenamiento y estabilidad: El polvo seco se almacena a temperatura ambiente. Tras su reconstitución, la citarabina es estable durante 7 días a temperatura ambiente y 15 días refrigerada. Las soluciones que presenten turbidez deben ser deshechadas. Preparación: Para su uso IV, reconstituir los viales de 100 mg con 5 ml de agua para inyección bacteriostática para obtener una concentración de 20 mg/ml. Añadir 10 ml de agua bacteriostática a los viales de 500 mg para obtener una concentración final de 50 mg/ml. Añadir 10 y 20 ml de agua bacteriostática a los viales de 1 y 2 g respectivamente para obtener una concentración final de 100 mg/ml. Para su uso SC, reconstituir el polvo seco con agua estéril o salino para obtener una concentración de 50-100 mg/ml. Para su uso intratecal, mezclar con Ringer lactato o suero salino fisiológico sin conservantes bacteriostáticos. Administración: Bolo IV, infusión continua IV, subcutánea, o intratecal. No se absorbe vía oral. Incompatibilidades: Posible interacción con fluorouracilo. Compatibilidades: Es estable en dextrosa, solución salina, es compatible con cloruro potásico, calcio, y sulfato magnésico. Efectos adversos: Hematológicos: Leucopenia, trombocitopenia, anemia. Nadir a los 5-7 días con recuperación a las 2-3 semanas. Dermatológicos: Rash, alopecia, flebitis. Gastrointestinal: Náuseas, vómitos, diarrea, disfagia, mucositis, anorexia. Hepáticos: Elevación transitoria de enzimas hepáticas. Renal: Retención urinaria. Otros: Síndrome gripal, fiebre. Hiperuricemia en pacientes con altos recuentos leucocitarios. Tras la administración intratecal, los efectos más frecuentes son náuseas, vómitos, fiebre, cefalea, generalmente poco intensos y autolimitados. Meningismo, parestesias, paraplegia, convulsiones, ceguera, y encefalopatía necrotizante han sido comunicados. 12.4. Ácido holo-transretinoico. ARTRA: Vesanoid (Retinol) o Tretinoina Laboratorios Roche. Registro invima: Cap x 10 mg: M004250. Disponible para uso por vía oral en cápsulas de 10 mg. Clasificación: Agente diferenciador, no citotóxico.


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Modo de acción: ATRA es un metabolito natural del retinol y pertenece a la clase de los retinoides, relacionados estructuralmente con la vitamina A e implicados en la regulación de varios procesos biológicos. ATRA induce la diferenciación terminal de varias líneas germinales hematopoyéticas en los pacientes con LPA. El mecanismo de acción exacto no es conocido. Almacenamiento y estabilidad: Las cápsulas intactas deben ser almacenadas a temperatura ambiente en un lugar protegido de la luz. Administración: Oral. Mejor con la comida. Incompatibilidades: Puesto que las interacciones medicamentosas pueden alterar los niveles de ATRA, las siguientes medicaciones deben evitarse: Medicamentos que inducen la citocromo oxidasa P-450: Barbitúricos, Rifampicina. Medicamentos que inhiben la citocromo oxidasa P-450: Cimetidina, Diltiazem, Verapamil, Cislosporina, Eritromicina, Ketoconazol. Sin embargo, no hay datos que sugieran que estos medicamentos aumenten o disminuyan la eficacia o toxicidad del ATRA. Efectos secundarios: Los efectos sistémicos del ATRA son similares a la hipervitaminosis A. Cefalea: occurre a las horas de la toma de ATRA, es el efecto adverso más frecuente. Difiere con el asociado al pseudotumor cerebri en que suele ser transitorio, de intensidad moderada, y frecuentemente controlado con anlagésicos de primera línea. Se suele desarrollar tolerancia con el tratamiento continuado de ATRA. Basofilia / Hiperhistaminemia: Es un efecto adverso raro. La gravedad de los síntomas depende de los niveles plasmáticos de histamina. Los síntomas graves incluyen taquicardia, shock por vasodilatación, úlcera gástrica y duodenal. Pseudotumor cerebri: también conocido como hipertensión endocraneal benigna. Se caracteriza por síntomas de hipertensión endocraneal sin evidencia de meningitis o lesiones ocupantes de espacio. Los síntomas incluyen cefalea, náuseas y vómitos, papiledema, hemorragias retinianas, alteraciones visuales (pérdida intermitente de visión), oftalmoplejia. Los síntomas suelen instaurarse a los 3-17 días del inicio de ATRA. El Pseudotumor cerebri es más frecuente en niños, quizá por la mayor sensibilidad de su sistema nervioso central a los efectos del ATRA. La causa y el apropiado manejo del Pseudotumor cerebri no están aún establecidos. Analgesia con opiaceos (ej, codeína, mofina) o la interrupción temporal de ATRA en los casos no respondedores, puede ayudar a mejorar la cefalea, náuseas y vómitos. Diuréticos (acetazolamida, furosemida) o la realización de punción lumbar pueden reducir la presión del líquido cefalorraquídeo, para mantenerla por debajo de 15 mm H2O. El Síndrome ATRA se caracteriza por alguno de los siguientes signos y síntomas: fiebre, disnea, hipotensión, dolor óseo, distress respiratorio, infiltrados pulmonares bilaterales, hiperleucocitosis, derrame pleural, derrame pericárdico, ganancia de peso, edemas en miembros inferiores, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal oligúrica y falla multiorgánica. Las manifestaciones más precoces del SATRA suelen ser disnea, crepitantes, fiebre y/o ganancia de peso inexplicada. Aunque el síndrome puede ocurrir sin desarrollo de hiperleucocitosis, existe un mayor riesgo si se produce hiperleucocitosis durante el tratamiento con ATRA. Las causas potenciales del SATRA incluyen la liberación de citoquinas vasoactivas, expresión de moléculas de adhesión por las células neoplásicas mieloides, y migración de las células leucémicas. Debido a la severidad y al pronóstico adverso del síndrome una vez instaurado, la profilaxis y el tratamiento precoz son obligados:


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Los pacientes con signos incipientes del síndrome durante el tratamiento con ATRA, deben iniciar dexametasona IV 6 mg/m2sc cada 12 horas por lo menos durante tres días y hasta la resolución del mismo. El Síndrome de Sweet es una reacción inflamatoria con infiltración de neutrófilos de la piel. Los síntomas incluyen fiebre, eritema cutáneo en placas sobreelevadas bien delimitadas y dolorosas, sobre todo en miembros inferiores y tronco, con afectación muscular (miositis, fascitis). El inicio de los síntomas ocurre a los 7 a 34 días del inicio de ATRA. Su causa es desconocida y suele responder en las primeras 48 horas tras el inicio de corticoterapia. 12.5. Methotrexato o Ametopterina.(Pfizer- Ebewe): Disponible en tabletas x 2.5 mg : M0001140, Sol Iny x 50 mg: M001159, Sol Iny x 500mg: M007179. Disponible comercialmente en viales de 2 ml conteniendo 25 mg/ml. También se pueden obtener comprimidos de 2,5 mg para su administración vía oral. Clasificación: Antimetabolito. Mecanismo de acción: Metotrexate y sus metabolitos activos compiten por el sitio de unión del ácido fólico con la enzima dihidrofolato reductasa. El ácido fólico debe reducirse a tetrahidrofolato por esta enzima para la síntesis de ADN y replicación celular. La inhibición competitiva de esta enzima conduce al bloqueo de la síntesis de tetrahidrofolato, la depleción de precursores nucleótidos, y la inhibición de la producción de ADN, ARN, y de la síntesis de proteínas. Metotrexate tiene actividad citostática dependiente de ciclo celular (fase S). Almacenamiento y estabilidad: Proteger de la luz, conservar a 15-300 C. Preparación: Para su uso intramuscular, administrar los ml necesarios usando jeringas graduadas. Se dispone de viales de 50 mg contenidos en 2 ml. Administración: Vía intramuscular o vía oral. Incompatibilidades: Los aminoglucósidos pueden disminuir la absorción de MTX y aumentar su nefrotoxicidad. El ácido fólico disminuye la respuesta al MTX. El uso de antiinflamatorios no esteroideos puede aumentar los niveles de MTX. Probenecid, salicilatos y sulfonamidas pueden aumentar la toxicidad y respuesta de MTX. Procarbazina puede aumentar la nefrotoxicidad. Teofilina puede aumentar los niveles plasmáticos. El alcohol puede aumentar la hepatotoxicidad. Tiazidas pueden potenciar la neutropenia. Efectos adversos: Hematológicos: Leucopenia, trombopenia, y anemia. Dermatológicos: Prurito, urticaria, fotosensibilad. Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, disfagia, mucositis, anorexia. Hepáticos: Elevación transitoria de enzimas hepáticas. Fibrosis hepática y cirrosis a largo plazo. Pulmonares: Neumonitis. Renal: Insuficiencia renal, cistitis, disuria. Sistema nervioso central: tendencia al sueño, visión borrosa, tinitus, convulsiones. Otros: diabetes. 12.6. Mercaptopurina (Purinethol; Glaxosmithkline): Registro invima: Tab x 50mgM005465R1. Disponible comercialmente en comprimidos de 50 mg. Clasificación: Antimetabolito. Mecanismo de acción: 6-Tiopurina análoga de las bases púricas naturales hipoxantina y guanina. Su activación intracelular provoca la inhibición de la síntesis de novo de purinas y su incorporación al ADN. Mercaptopurina tiene resistencia cruzada con 6-Tioguanina. Su actividad citotóxica es específica de ciclo celular (fase S). Almacenamiento y estabilidad: Almacenar a temperatura ambiente.


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Preparación: La suspensión oral debe ser extemporáneamente preparada a una concentración de 50 mg/ml para su administración VO en pacientes pediátricos. Combinar los comprimidos triturados con un agente suspensor (Cologel) a un tercio del volumen final, y añadir una mezcla en proporción 2:1 de jarabe dulce para llegar al volumen final. Esta suspensión es estable durante 14 días conservada a temperatura ambiente en botella de vidrio ámbar. Administración: Oral. Ajustar las dosis diarias para que la dosis total correcta sea administrada a lo largo de una semana. La absorción gastrointestinal de 6-MP es variable e incompleta, con una biodisponibilidad del 50%. Se recomienda su admiistración con estomago vació y sin alimentos lácteos. Incompatibilidades: No administrar ALOPURINOL con mercaptopurina. ALOPURINOL (inhibidor de xantina oxidasa) aumenta la toxicidad de 6-MP, inhibiendo el metabolismo oxidativo de la 6-MP. Si se administra ALOPURINOL, la dosis de 6-MP debe ser reducida inicialmente un 25-33%, y su dosificación subsiguiente de ser modificada en función de la toxicidad observada en el paciente. Efectos adversos: Hematológicos: Leucopenia, trombopenia y anemia (mielosupresión). Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, diarrea, disfagia, mucositis, anorexia. Hepáticos: Elevación transitoria de enzimas hepáticas. Otros: Rash


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