Lactosa, anhidra 3 Nombre qumico y nmero de registro CASOBD-galactopiranosil-(1! 4)-BD-glucopiranosa [63-42-3] 4 Frmula emprica y peso molecularC12H22O11 342.305 Frmula EstructuralLa Farmacopea Europea 6.5 y USP32-NF27 describen lactosa anhidra como Ob-D-galactopiranosil-(! 1 4)-BD-glucopiranosa, o una mezcla deOBD-galactopiranosil-(1! 4)-aD-glucopiranosa y Ob-Dgalactopyranosyl-(1! 4)-b-D-glucopiranosa. La JP XV describelactosa anhidra como b-lactosa o una mezcla de b-lactosa y alactose,y define stos como por la Farmacopea Europea y USP-NF.6 Categora FuncionalDirectamente excipiente tablet compresible; transportista inhalador de polvo seco;auxiliar de liofilizacin; tableta y cpsula de diluyente; tableta y cpsularelleno.7 Aplicaciones en formulacin farmacutica oTecnologaLactosa anhidra se utiliza ampliamente en comprimidos por compresin directaaplicaciones, y como material de relleno y el aglutinante de comprimidos y cpsulas.Lactosa anhidra se puede utilizar con frmacos sensibles a la humedad debidoa su bajo contenido de humedad. Tambin puede ser utilizado en forma intravenosainyecciones.Vase tambin la lactosa, Inhalacin, lactosa, monohidrato, lactosa,Secado por pulverizacin.8 DescripcinLactosa anhidra se produce como blanco a partculas cristalinas de color blanco apagadoo en polvo. Varias marcas diferentes de lactosa anhidra sondisponible comercialmente que contiene anhidro b-lactosa yun-lactosa anhidra. Lactosa anhidra contiene tpicamente 70-80%b-lactosa anhidra y 20-30% anhidro a-lactosa.9 Especificaciones farmacopeicaVer Tabla I. Vase tambin la Seccin 18.10 Propiedades tpicasndice de fractura frgil 0.0362ndice de unin 0,0049 (a una presin de compresin de 177,8 MPa) (1)Densidad (true) 1,589 g/cm3 para anhidro b-lactosaDensidad (a granel) 0.71 g/cm3 para SuperTab 21AN; 0,66 g/cm3 paraSuper-Tab 22AN.SEM 1: Excipiente: SuperTab 21AN; fabricante: DMV-FonterraLos excipientes; ampliacin: 200; voltaje: 1,5 kV.SEM 2: Excipiente: SuperTab 22AN; fabricante: DMV-FonterraLos excipientes; magnificacin: 55; voltaje: 1,5 kV.Estabilidad y Condiciones de AlmacenamientoEl crecimiento del moho puede ocurrir bajo condiciones de humedad (80% HR yms arriba). La lactosa puede desarrollar una coloracin marrn en el almacenamiento, lala reaccin se acelera por condiciones clidas y hmedas, consulte Seccin12. En 808C y 80% de humedad relativa, tabletas que contienen lactosa anhidrase ha demostrado que ampliar 1,2 veces despus de un da. (2)Lactosa anhidra se deben almacenar en un recipiente bien cerrado enun lugar fresco y seco.12 IncompatibilidadesLactosa anhidra es incompatible con oxidantes fuertes. Cundomezclas que contienen un antagonista de los leucotrienos y hidrfobalactosa anhidra o lactosa monohidrato se almacenaron durante seissemanas a 408C y 75% de humedad relativa, la mezcla que contiene anhidrolactosa mostr una mayor absorcin de humedad y la degradacin del frmaco. (3)Los estudios tambin han demostrado que en las mezclas de acetato de roxifiban(DMP-754) y la lactosa anhidra, la presencia de lactosaanhidro acelera la hidrlisis del ster y amidinagrupos. (4)Lactosa anhidra es un azcar reductor con el potencial deinteractuar con primaria (5) y aminas secundarias (6) (reaccin de Maillard)cuando se almacenan bajo condiciones de alta humedad durante ampliadaperodos.Ver lactosa, monohidrato.13 Mtodo de fabricacinHay dos formas anhidras de la lactosa: a-b-lactosa y lactosa.La temperatura de cristalizacin influye en la relacin de a-y blactose.Las formas anhidras que estn disponibles comercialmente puedenexhiben higroscopicidad con humedades relativas altas. Anhidrolactosa es producida por el rodillo de secado una solucin de lactosa por encima93.58C. El producto resultante se muele y se tamiza. Dosa-lactosas anhidras se pueden preparar usando secado especialestcnicas: una es inestable e higroscpico, las otras exposicionesbuenas propiedades de compactacin. (7) Sin embargo, estos materiales no soncomercialmente disponible.SeguridadLa lactosa es ampliamente utilizado en las formulaciones farmacuticas como un diluyentey relleno-aglutinante en cpsula oral y las formulaciones de comprimidos. La Comisin tambin podrser usado en inyecciones intravenosas. Las reacciones adversas a la lactosa sonen gran parte debido a la intolerancia a la lactosa, que se produce en personas condeficiencia de la enzima lactasa intestinal, y se asocia coningestin oral de cantidades bastante ms de las que se encuentran en dosificacin slidaformas.Ver lactosa, monohidrato.15 Precauciones de manejoObservar las precauciones normales apropiadas a las circunstancias ycantidad de materiales manejado. La generacin excesiva de polvo, ola inhalacin de polvo, debe ser evitado.16 Estado reglamentarioGRAS en la lista. Incluido en los ingredientes inactivos FDA Database(IM, IV: polvo para solucin inyectable, IV y preparados sublinguales;orales: cpsulas y tabletas, polvo para inhalacin, vaginal).Incluido en medicamentos parenterales y parenteral con licencia en elReino Unido. Incluido en la Lista Canadiense de aceptable no medicinalIngredientes.17 Sustancias RelacionadasLactosa, inhalacin; lactosa, monohidrato; lactosa, secada por pulverizacin.Lactosa, monohidrato1 Denominaciones ComunesBP: LactosaPhEur: Monohidrato de lactosaJP: La lactosa hidratoUSP-NF: Lactosa monohidrato5 Frmula EstructuralLa USP32-NF27 describe monohidrato de lactosa como naturalesdisacrido, obtenido de la leche, que consiste en una galactosay una molcula de glucosa. La Farmacopea Europea 6.5 y JP XV Describir lactosamonohidrato como el monohidrato de OBD-galactopiranosil-(1! 4)-a-D-glucopiranosa. Se afirma en la USP32-NF27 quelactosa monohidrato puede ser modificado en cuanto a sus caractersticas fsicas,y pueden contener proporciones variables de lactosa amorfa.6 Categora FuncionalPortador inhalador de polvo seco; auxiliar de liofilizacin; aglutinante de tabletas, tabletasy diluyente cpsula; tabletas y cpsulas de relleno.7 Aplicaciones en formulacin farmacutica oTecnologaLa lactosa se usa ampliamente como un material de carga y el diluyente en tabletas y cpsulas,y en un grado ms limitado de productos liofilizados y niosfrmulas. (1-9) Lactosa tambin se utiliza como un diluyente en polvo secoinhalacin; seeLactose, Inhalacin. Varios grados de lactosa sondisponible en el mercado que tienen diferentes propiedades fsicastales como la distribucin del tamao de partcula y las caractersticas de flujo. Estepermite la seleccin del material ms adecuado para una determinadaaplicacin, por ejemplo, el rango de tamao de partcula seleccionado para cpsulases a menudo depende del tipo de mquina de encapsulacin usado.Por lo general, los grados finos de lactosa se utilizan en la preparacin de comprimidospor el mtodo de granulacin en hmedo o en el fresado durante el procesamiento esllevado a cabo, ya que el tamao fino permite una mejor mezcla con otroingredientes de la formulacin y utiliza el aglutinante de manera ms eficiente.Otras aplicaciones incluyen el uso de lactosa en los productos liofilizados,donde se aade la lactosa para soluciones liofilizadas para aumentar el tamao del enchufey la cohesin de la ayuda. Lactosa tambin se utiliza en combinacin con sacarosa(Aproximadamente 1: 3) para preparar soluciones de recubrimiento con azcar. La Comisin tambin podrser usado en inyecciones intravenosas.Lactosa tambin se utiliza en la fabricacin de polvo secoformulaciones para su uso como soluciones de recubrimiento de pelcula o suspensiones acuosas.Los grados de compresin directa de lactosa monohidrato estn disponiblescomo granulado / aglomerado monohidrato de lactosa a, que contienepequeas cantidades de lactosa anhidra.Grados de compresin directa que a menudo se utilizan para llevar a menorcantidades de drogas y esto permite a los comprimidos a ser hechas singranulacin.Otros lactosas compresibles directamente son lactosa secada por pulverizacin ylactosa anhidra, ver Lactosa, secada por pulverizacin y lactosa anhidra.8 DescripcinEn el estado slido, lactosa aparece como diversas formas isomricas,dependiendo de la cristalizacin y las condiciones de secado, es decir, alactosemonohidrato, b-lactosa anhidra, y un contenido de lactosa anhidra.Las formas cristalinas estables de lactosa son un-lactosamonohidrato, b-lactosa anhidra, anhidro y a-lactosa estables.La lactosa se produce como blanco a las partculas cristalinas de color blanquecino opolvo. La lactosa es inodoro y un poco de sabor dulce, a-lactosaaproximadamente el 20% tan dulce como la sacarosa, mientras que b-lactosa es de 40% comodulce.Estabilidad y Condiciones de AlmacenamientoEl crecimiento del moho puede ocurrir bajo condiciones de humedad (80% en relacinhumedad y por encima). Lactosa pueden desarrollar una coloracin marrn enalmacenamiento, la reaccin se acelera por condiciones clidas y hmedas;vase la Seccin 12. Las purezas de diferentes lactosas pueden variar y colorevaluacin puede ser importante, sobre todo si estn siendo comprimidos de color blancoformulado. Las estabilidades de color de diversos lactosas tambin difieren.Soluciones muestran mutarrotacin, vase la Seccin 10.La lactosa se debe almacenar en un recipiente bien cerrado en un lugar fresco y secolugar.12 IncompatibilidadesUna reaccin de condensacin de tipo Maillard es probable que se produzcan entre loslactosa y compuestos con un grupo amina primaria para formar color marrn,o productos de color amarillo-marrn de color. (11) La interaccin Maillard tieneTambin se ha demostrado que se producen entre la lactosa y la amina secundaria.Sin embargo, la secuencia de la reaccin se detiene con la formacin de laimina y sin coloracin amarillo-marrn desarrolla. (12)La lactosa es tambin incompatible con aminocidos, anfetaminas, (13)y lisinopril. (14)13 Mtodo de fabricacinLa lactosa es un disacrido natural que se compone de galactosa yla glucosa, y est presente en la leche de la mayora de los mamferos. Comercialmente,lactosa se produce a partir del suero de la leche de vaca; suero de leche es el lquido residual de la leche despus de la produccin de queso y la casena.La leche de vaca contiene 4.4 a 5.2% de lactosa, la lactosa constituye el 38% deel contenido total de slidos de la leche.monohidrato de lactosa a se prepara por cristalizacin a partir desoluciones sobresaturadas por debajo de 93.58C. Diversas formas cristalinasson prisma piramidal y hacha de guerra, los cuales dependen de lamtodo de precipitacin y cristalizacin. La compresin directagrados de un-lactosa monohidrato se preparan por granulacin /aglomeracin y secado por pulverizacin.14 SeguridadLa lactosa es ampliamente utilizado en las formulaciones farmacuticas como un agente de relleno y relleno-aglutinante en cpsula oral y las formulaciones de comprimidos. Tambin puede serutilizado en inyecciones intravenosas. Las reacciones adversas a la lactosa sonatribuido en gran medida a la intolerancia a la lactosa, que se produce en individuoscon una deficiencia de la enzima lactasa intestinal. (15-18) Esto da como resultadoen lactosa sin digerir y que se puede producir calambres, diarrea,distensin y flatulencia. En los individuos con tolerancia a la lactosa, la lactasahidroliza la lactosa en el intestino delgado a la glucosa y galactosa,que luego son absorbidos. Niveles de lactasa son normalmente altos en el nacimiento,y los niveles disminuyen rpidamente en la primera infancia. La malabsorcin delactosa (hipolactasia) puede ocurrir a una edad temprana (4-8 aos) yvara entre los diferentes grupos tnicos. La lactosa se excreta sin cambioscuando se administra por va intravenosa.Los sntomas de la intolerancia a la lactosa son causados por el osmticaefecto de la lactosa no absorbida, lo que aumenta el agua y sodiolos niveles en el lumen. Lactosa no absorbida, al alcanzar el colon,pueden ser fermentados por la flora del colon, lo que produce el gas, causandodistensin y malestar abdominal. Una prueba de tolerancia a la lactosa tienehan desarrollado sobre la base de la medicin del nivel de glucosa en la sangrey el nivel de hidrgeno en el aliento. Sin embargo, su utilidad tienesido cuestionado como la prueba se basa en una dosis de g de lactosa 50.Aproximadamente el 10-20% de los individuos intolerantes a la lactosa, en dosestudios, mostraron sntomas clnicos de intolerancia despus de la ingestin de3-5 g de (15) la lactosa. (15,16) En uno de los estudios, el 75% de los sujetostenido sntomas con 12 g de lactosa (equivalente a 250 ml de leche).En otros, (16) ocho de cada 13 personas desarrolla diarrea despusla administracin de 20 g de lactosa, y nueve de cada 13 despus de lala administracin de 25 g.Las dosis ms bajas de lactosa producen menos efectos adversos, y la lactosase tolera mejor si se toma con otros alimentos. Como resultado, hay unapoblacin significativa con malabsorcin de lactosa que an son capaces depara ingerir una cantidad normal de lactosa, como la que en la leche, sinel desarrollo de efectos secundarios adversos (17).La mayora de los adultos consumen alrededor de 25 g de lactosa por da (500 ml de) de leche sin sntomas. (18,19) Cuando los sntomas aparecen, songeneralmente leves y relacionados con la dosis. La dosis de lactosa en la mayoraproductos farmacuticos rara vez excede de 2 g por da. Es poco probable quesntomas gastrointestinales graves se pueden atribuir a la lactosa enuna forma slida de dosificacin oral convencional, sobre todo en los adultos que tienenno hubieran sido previamente diagnosticados como gravemente intolerantes a la lactosa.Sin embargo, los informes anecdticos de la diarrea inducida por el frmaco debido a la lactosala intolerancia se han hecho despus de la administracin de productos farmacuticospreparaciones que contengan lactosa.Tambin se ha sugerido que la intolerancia a la lactosa puede tener unpapel en el sndrome del intestino irritable, pero este papel es actualmenteclaro. (20)En el pasado, ha habido preocupacin por la transmisiblesencefalopatas espongiformes transmisibles (EET) contaminacin de animalderivedproductos. Sin embargo, a la luz de los conocimientos cientficos actualesconocimiento, y con independencia de su origen geogrfico, la leche y la lechederivados se informan como parecen presentar ningn riesgo de EETcontaminacin, riesgo de EET es insignificante si el cuajo de ternero se produce enacuerdo con la normativa (21).DL50 (rata, IP):> 10 g / kgDL50 (rata, oral):> 10 g / kgLD50 (rata, SC):> 5 g / kg15 Precauciones de manejoObservar las precauciones normales apropiadas a las circunstancias ycantidad de material manejado. La generacin excesiva de polvo, ola inhalacin de polvo, debe ser evitado.

h921i DETERMINACION DEAGUANumerosos artculos farmacopeicos son hidratos o contienen aguaen forma adsorbida. Como consecuencia, la determinacion delcontenido de agua es importante para demostrar el cumplimiento conlas Normas farmacopeicas. Por lo general, en cada monografa seexige uno de los metodos que se describen a continuacion, enfuncion de la naturaleza del artculo. En algunos casos pococomunes se permite elegir entre dos metodos. Si el artculo contieneagua de hidratacion, se utiliza el Metodo I (Volumetrico), el MetodoII (Azeotropico) o el Metodo III (Gravimetrico), como se indica en lamonografa individual, y el requisito se especifica bajo elencabezado Agua.El encabezado Perdida por secado (ver Perdida por Secadoh731i) se utiliza en aquellos casos en los que la perdida porcalentamiento puede no ser totalmente de agua.ME TODO I (VOLUME TRICO)Determinar el agua mediante el Metodo Ia, a menos que seespecifique algo diferente en la monografa individual.Metodo Ia (Valoracion Volumetrica Directa)PrincipioLa determinacion volumetrica del agua esta basada enla reaccion cuantitativa del agua con una solucion anhidra de dioxidode azufre y yodo en presencia de una solucion amortiguadora quereacciona con los iones hidrogeno.En la solucion de volumetrica original, conocida como Reactivode Karl Fischer, el dioxido de azufre y el yodo se disuelven enpiridina y metanol. La muestra de prueba puede valorarsevolumetricamente con el Reactivo directamente o el analisis puederealizarse mediante un procedimiento de volumetra residual. Laestequiometra de la reaccion no es exacta y la reproducibilidad de ladeterminacion depende de factores tales como las concentracionesrelativas de los ingredientes del Reactivo, la naturaleza del disolventeinerte utilizado para disolver la muestra y la tecnica utilizada en ladeterminacion en cuestion. Por lo tanto, para conseguir la exactituddeseada se utiliza una tecnica empricamente estandarizada. Laprecision del metodo depende en gran parte de la medida en que lahumedad atmosferica es eliminada del sistema. Normalmente lavolumetra del agua se realiza utilizando metanol anhidro comodisolvente para la muestra de prueba, aunque tambien puedenutilizarse otros disolventes adecuados para muestras de pruebaespeciales o no habituales.AparatoPuede utilizarse cualquier aparato que garantice unaexclusion de la humedad atmosferica y una determinacion del puntofinal adecuadas. En el caso de valoraciones volumetricas directas deuna solucion incolora, el punto final se puede observar visualmentecomo un cambio de color de amarillo canario a ambar. El casoinverso se observa cuando se realiza una volumetra residual de unamuestra de prueba. Sin embargo, de forma mas habitual el puntofinal se determina de forma electrometrica utilizando un aparato conun circuito electrico simple que genera una potencia de aproximadamente200 mVentre un par de electrodos de platino sumergidos enla solucion que se desea valorar volumetricamente. En el punto finalde la volumetra un ligero exceso de reactivo aumenta el flujo decorriente entre 50 y 150 microamperios durante un perodo de 30segundos a 30 minutos, dependiendo de la solucion que seeste valorando volumetricamente. Este perodo es menor en elcaso de sustancias que se disuelven en el reactivo. En algunostituladores automaticos el cambio abrupto de corriente o de potenciaen el punto final hace cerrar una valvula operada por solenoide quecontrola la bureta que suministra la solucion volumetrica. Losaparatos comerciales generalmente comprenden un sistema cerradoque consta de una o dos buretas automaticas y un vaso para lavolumetra cubierto hermeticamente equipado con los electrodosnecesarios y un mezclador magnetico. El aire en el sistema semantiene seco con un desecante adecuado y el vaso para lavolumetra puede purgarse mediante una corriente de nitrogeno secoo de aire seco.ReactivoPreparar el Reactivo de Karl Fischer como se indica acontinuacion: Agregar 125 g de yodo a una solucion que contenga670 mL de metanol y 170 mL de piridina y enfriar. Colocar 100 mLde piridina en una probeta graduada de 250 mL y, manteniendo lapiridina fra en un bano de hielo, introducir dioxido de azufre secohasta alcanzar un volumen de 200 mL. Agregar lentamente estasolucion, agitando, a la mezcla de yodo enfriada. Agitar paradisolver el yodo, transferir la solucion al aparato y dejar en reposo lasolucion durante la noche antes de estandarizar. Un mL de estasolucion recien preparada equivale aproximadamente a 5 mg deagua. La solucion se deteriora gradualmente, por lo que serecomienda estandarizarla como maximo 1 hora antes de su uso odiariamente si su uso es continuo. Proteger la solucion de la luzmientras se este utilizando. Conservar el reactivo a granel en unrecipiente adecuado sellado y con tapon de vidrio, totalmenteprotegido de la luz y refrigerado.Puede utilizarse una solucion estabilizada de reactivo de tipo KarlFischer disponible comercialmente. Tambien pueden utilizarsereactivos disponibles comercialmente que contengan disolventes obases diferentes a la piridina o alcoholes diferentes al metanol. Estospueden ser soluciones individuales o reactivos creados in situcombinando los componentes de los reactivos presentes en dossoluciones distintas. El Reactivo diluido requerido en algunasmonografas debe diluirse de acuerdo con las instrucciones delfabricante. Como diluyente puede utilizarse metanol u otrodisolvente adecuado, como el eter monometlico de etilenglicol.* Se pueden obtener aceites con viscosidades conocidas de CannonInstrument Co., Box 16, State College, PA 16801. Para la metilcelulosa, sedebe elegir un aceite con una viscosidad tan cercana como sea posible a la deltipo de metilcelulosa que se va a determinar.422 h921i Determinacion de Agua / Pruebas Fsicas USP 30Preparacion de PruebaA menos que se especifique algodiferente en la monografa individual, utilizar una cantidad pesada omedida con exactitud de la muestra que se esta analizando con uncontenido de agua estimado de 10 a 250 mg.Si la muestra que se esta analizando es un aerosol con propelente,conservarla en el congelador durante no menos de 2 horas, abrir elenvase y analizar 10,0 mL de la muestra bien mezclada. Para valorarvolumetricamente la muestra, determinar el punto final a unatemperatura de 108 o mayor.Si la muestra que se esta analizando son capsulas, utilizar unaporcion de la mezcla del contenido de no menos de 4 capsulas.Si la muestra que se esta analizando son tabletas, utilizar el polvode no menos de 4 tabletas molidas en polvo fino en una atmo sferacon valores de temperatura y humedad relativa que se sepa que noafectaran los resultados.En los casos en los que la monografa especifique que la muestraanalizada es higroscopica, utilizar una jeringa seca para inyectar unvolumen adecuado de metanol, u otro disolvente adecuado, medidocon exactitud, a un recipiente tarado y agitar para disolver lamuestra. Con la misma jeringa retirar la solucion del recipiente ytransferirla a un vaso de volumetra preparado segun se indica enProcedimiento. Repetir el procedimiento con una segunda porcionde metanol, o con otro disolvente adecuado, medido con exactitud,agregar el volumen de lavado al vaso de volumetra y valorarinmediatamente. Determinar el contenido de agua, en mg, de unaporcion de disolvente con el mismo volumen total que el utilizadopara disolver la muestra y para lavar el recipiente y la jeringa, segunse indica en Estandarizacion de la Solucion de Agua paraValoraciones Volumetricas Residuales, y restar este valor delcontenido de agua, en mg, obtenido en la volumetra de la muestraque se esta analizando. Secar el recipiente y su cierre a 1008 durante3 horas, dejar enfriar en un desecador y pesar. Determinar el peso dela muestra analizada a partir de la diferencia de peso con respecto alpeso inicial del recipiente.Estandarizacion del ReactivoColocar una cantidad suficientede metanol o de otro disolvente adecuado en el vaso de volumetrapara cubrir los electrodos y agregar suficiente Reactivo para obtenerel color del punto final caracterstico, o 100+50 microamperios decorriente continua con un potencial aplicado de aproximadamente200 mV.Para determinar cantidades de trazas de agua (menos de 1%)puede utilizarse tartrato de sodio como sustancia adecuada dereferencia de agua. Agregar rapidamente de 150 a 350 mg de tartratode sodio (C4H4Na2O6 _ 2H2O), pesados con exactitud por diferencia, yvalorar volumetricamente hasta el punto final. El factor deequivalencia del agua F, en mg de agua por mL de reactivo, secalcula por la formula:2(18,02/230,08)(W/V),en donde 18,02 y 230,08 son los pesos moleculares del agua y deltartrato de sodio dihidrato, respectivamente; Wes el peso, en mg, deltartrato de sodio dihidrato; y V es el volumen, en mL, del Reactivoconsumido en la segunda volumetra.Para una determinacion precisa de cantidades significativas deagua (1% o mas), utilizar Agua purificada como sustancia dereferencia. Agregar rapidamente entre 25 y 250 mg de agua, pesadoscon exactitud por diferencia, con una pipeta de pesada o con unajeringa o micropipeta precalibrada. La cantidad tomada depende dela concentracion del reactivo y del tamano de la bureta, como seindica en Aparatos Volumetricos h31i. Valorar volumetricamente elpunto final. Calcular el factor de equivalencia del agua F, en mg deagua por mL de reactivo, por la fo rmula:W/V,en donde W es el peso, en mg, del agua; y V es el volumen, en mL,del reactivo necesario.ProcedimientoA menos que se especifique algo diferente,transferir de 35 a 40 mL de metanol o de otro disolvente adecuado alvaso de volumetra y valorar con el Reactivo hasta el punto finalelectrometrico o visual para consumir la humedad que pudiera estarpresente. (No tener en cuenta este volumen consumido, ya que no seutiliza en los calculos). Agregar rapidamente la Preparacion dePrueba, mezclar y volver a valorar volumetricamente con elReactivo hasta el punto final electrometrico o visual. Calcular elcontenido de agua de la muestra tomada, en mg, por la fo rmula:SF,en donde S es el volumen, en mL, del Reactivo consumido en lasegunda volumetra; y F es el factor de equivalencia de agua delReactivo.Metodo Ib (Valoracion Volumetrica Residual)PrincipioVer la informacion que figura en la seccion Principioen Metodo Ia. En la volumetra residual se agrega un exceso deReactivo a la muestra de prueba, se espera un tiempo suficiente paraque se complete la reaccion y se valora volumetricamente elReactivo no consumido con una solucion estandar de agua en undisolvente como el metanol. El procedimiento de volumetra residualse aplica de forma general y evita los problemas que pueden surgiren la volumetra directa de aquellas sustancias en las que el aguaunida se libera lentamente.Aparato, Reactivo y Preparacion de PruebaUtilizar elMetodo Ia.Estandarizacion de la Solucion de Agua para ValoracionesVolumetricas ResidualesPreparar una Solucion de Aguadiluyendo 2 mL de agua con metanol u otro disolvente adecuadohasta 1000 mL. Estandarizar esta solucion valorando volumetricamente25,0 mL con el Reactivo, previamente estandarizado como seindica en Estandarizacion del Reactivo. Calcular el contenido deagua, en mg por mL, de la Solucion de agua utilizada por la fo rmula:VF/25,en donde V es el volumen del Reactivo consumido yF es el factor deequivalencia de agua del Reactivo. Determinar el contenido de aguade la Solucion de Agua semanalmente y estandarizar periodicamenteel Reactivo contra este segun sea necesario.ProcedimientoSi la monografa individual especifica que elcontenido de agua debe ser determinado por el Metodo Ib, transferirde 35 a 40 mL de metanol o de otro disolvente adecuado al vaso devolumetra y valorar con el Reactivo al punto final electrometrico ovisual. Agregar rapidamente la Preparacion de prueba, mezclar yagregar un exceso medido con exactitud de Reactivo. Esperar untiempo suficiente para que la reaccion se complete y valorarvolumetricamente el Reactivo no consumido con la Solucion deAgua estandarizada al punto final electrometrico o visual. Calcular elcontenido de agua de la muestra tomada, en mg, por la fo rmula:F(X XR),en donde F es el factor de equivalencia de agua del Reactivo; X es elvolumen, en mL, del Reactivo agregado despues de introducir lamuestra; X es el volumen, en mL, de la Solucion de Aguaestandarizada necesaria para neutralizar el Reactivo no consumido;y R es el cociente, V/25 (mL de Reactivo/mL de Solucion de Agua),determinado a partir de la Estandarizacion de la Solucion de Aguapara Valoraciones Volumetricas Residuales.Metodo Ic (Valoracion Culombimetrica)PrincipioPara la determinacion culombimetrica del agua seutiliza la reaccion de Karl Fischer. El yodo, sin embargo, no seagrega en forma de solucion volumetrica sino que se obtiene poroxidacion anodica en una solucion que contiene yoduro. La celda dereaccion consta normalmente de un amplio compartimiento anodicoy de un pequeno compartimiento catodico, separados entre s por undiafragma. Tambien pueden utilizarse otros tipos adecuados deceldas de reaccion (p. ej., sin diafragma). Cada compartimiento tieneun electrodo de platino que conduce la corriente a traves de la celda.El yodo, que se produce en el electrodo anodico, reaccionainmediatamente con el agua que esta presente en el compartimiento.Cuando se ha consumido toda el agua, se produce un exceso de yodoque normalmente se detecta electrometricamente, lo que indica elpunto final. La humedad se elimina del sistema mediante preelectro lisis. No es necesario cambiar la solucion de Karl FischerUSP 30 Pruebas Fsicas / h921i Determinacion de Agua 423despues de cada determinacion ya que las diferentes determinacionespueden realizarse de forma sucesiva en la misma solucion reactivo.Un requisito de este metodo es que cada componente de la muestrade prueba tiene que ser compatible con los demas componentes yque no se produzcan reacciones secundarias. Normalmente lasmuestras son transferidas al vaso en forma de solucion mediante lainyeccion a traves de un septo. Los gases se pueden introducir en lacelda utilizando un tubo de entrada de gas adecuado. La precisiondel metodo depende fundamentalmente del grado de eliminacion dela humedad atmosferica en el sistema; por tanto no se recomienda laintroduccion de so lidos en la celda salvo que se tomen seriasprecauciones tales como trabajar en una camara cerrada en unaatmo sfera de gas inerte seco. El control del sistema se puedemonitorizar midiendo el desplazamiento de la lnea base. Estemetodo es especialmente adecuado para sustancias qumicas inertescomo hidrocarburos, alcoholes y eteres. En comparacion con lavolumetra de Karl Fischer, la culombimetra es un micrometodo.AparatoResulta adecuado cualquier aparato comercialmentedisponible que conste de un sistema absolutamente hermeticoequipado con los electrodos necesarios y un mezclador magnetico.El microprocesador del instrumento controla el procedimientoanaltico y visualiza los resultados. No es necesario calibrar elinstrumento ya que la corriente consumida puede medirse de formaabsoluta.ReactivoVer Reactivo en Metodo Ia.Preparacion de pruebaSi la muestra es un so lido soluble,disolver una cantidad adecuada, pesada con exactitud, en metanolanhidro o en otros disolventes adecuados. Los lquidos puedenutilizarse tal cual o como soluciones preparadas con exactitud endisolventes anhidros adecuados.Si la muestra es un so lido insoluble, puede extraerse el aguautilizando un disolvente anhidro adecuado del cual puede inyectarseuna cantidad adecuada, pesada con exactitud, en la solucion delanolito. De forma alternativa, puede utilizarse una tecnica deevaporacion en la que el agua se libera y se evapora calentando lamuestra en un tubo en una corriente de gas inerte seco, pasando acontinuacion este gas a la celda.ProcedimientoCon una jeringa seca, inyectar rapidamente en elanolito la Preparacion de prueba, medida con exactitud y con uncontenido estimado de 0,5 a 5 mg de agua, o de acuerdo con lasinstrucciones del fabricante del instrumento, mezclar y realizar lavaloracion culombimetrica para determinar el punto final electrometrico. Leer el contenido de agua de la Preparacion de Pruebadirectamente en la pantalla del instrumento y calcular el porcentajepresente en la sustancia. Realizar una determinacion con un blanco yhacer las correcciones necesarias.ME TODO II (AZEOTRO PICO DESTILACIO NCON TOLUENO)AparatoUtilizar un matraz de vidrio de 500 mL A conectadomediante una trampa B a un condensador de reflujo C usando juntasde vidrio esmerilado (ver la Figura).Aparato para Determinacion Azeotropica con ToluenoLas dimensiones crticas de las piezas del aparato son lassiguientes: El tubo de conexion D tiene un diametro interno de 9 a11 mm. La trampa tiene una longitud de 235 a 240 mm. Elcondensador, si es del tipo de tubo recto, tiene una longitudaproximada de 400 mm y un diametro interior de no menos de 8mm. El tubo receptor E tiene una capacidad de 5 mL y su partecilndrica, con una longitud de 146 a 156 mm, esta graduada ensubdivisiones de 0,1 mL, de forma que el error de lectura no esmayor de 0,05 mL para cualquier volumen indicado. La fuente decalor es preferiblemente un calentador electrico con control dereo stato o un bano de aceite. La parte superior del matraz y el tubode conexion pueden estar aislados.Limpiar el tubo receptor y el condensador con una mezclalimpiadora a base de acido cromico, enjuagar cuidadosamente conagua y secar en un horno. Preparar el tolueno que se va a utilizaragitando con una pequena cantidad de agua, separando el exceso deagua y destilando el tolueno.ProcedimientoColocar en un matraz seco una cantidad de lasustancia, pesada con exactitud al centgramo mas proximo, paraobtener de 2 a 4 mL de agua. Si la sustancia es de tipo pastoso, pesarsobre una lamina metalica ovalada con un tamano que pase justo atraves del cuello del matraz. Si existe la posibilidad de que alingresar la sustancia produzca turbulencias, agregar una cantidadsuficiente de arena lavada y seca para cubrir el fondo del matraz ouna serie de tubos capilares de punto de fusion, con una longitudaproximada de 100 mm, cerrados por el extremo superior. Colocaraproximadamente 200 mL de tolueno en el matraz, conectar elaparato y llenar el tubo receptor E con tolueno vertido a traves de laparte superior del condensador. Calentar el matraz suavementedurante 15 minutos y, una vez que el tolueno empiece a hervir,destilar a una velocidad de aproximadamente 2 gotas por segundohasta que la mayor parte del agua se haya recogido y despuesaumentar la velocidad de destilacion aproximadamente a 4 gotas porsegundo. Una vez que aparentemente se haya destilado toda el agua,enjuagar el interior del tubo del condensador con tolueno cepillandoal mismo tiempo el tubo con un cepillo para tubos fijado a un hilo decobre y saturado con tolueno. Continuar la destilacion durante 5minutos y despues retirar la fuente de calor y dejar que el tuboreceptor se enfre a temperatura ambiente. Si quedan gotitas de aguaadheridas a las paredes del tubo receptor, arrastrarlas hacia abajo con424 h921i Determinacion de Agua / Pruebas Fsicas USP 30un cepillo formado por una cinta de goma envuelta alrededor de unhilo de cobre y humedecida con tolueno. Una vez que el agua y eltolueno se hayan separado totalmente, leer el volumen de agua ycalcular el porcentaje que estaba presente en la sustancia.