la inhibición de la síntesis de andrógenos: columna...
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La inhibición de la síntesis de andrógenos:
Columna vertebral del tratamiento del cáncer de próstata
Cambio de paradigma en las formas metastásicas
FJ BurgosSº Urología Hospital Ramon y Cajal
Universidad Alcalá
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• Varón de 52 años.
• Hermano intervenido por adenocarcinoma de próstata.
• Anamnesis:– IPSS 5 – IIEF5 25
• EF: – TR: Nódulo en lóbulo izdo indurado. Márgenes normales
Caso clínico ( Febrero 2006)
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• PSA: 8.7 ng/ml (PSA libre: 13%)
• Eco: Volumen prostático de 32cc
• Biopsia (8 cilindros) ecodirigida transrectal.
• Adenoca. Gleason 8 ( 5+3) afectando al 50% de 3 cilindros izquierdos. Invasión perineural. PIN alto grado contralateral sin evidencia de tumor
Caso clínico ( Febrero 2006)
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SESION INTERACTIVA
En este momento, ¿ cuál es el tratamiento de elección para Vd en este paciente?
1.- PROSTATECTOMIA RADICAL + LDN por vía ABIERTA2.- PROSTATECTOMIA RADICAL + LDN por vía LAPAROSCOPICA3.- RADIOTERAPIA + HT 6M4.- RADIOTERAPIA + HT 2-3 AÑOS
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MSKCC: nomogramas predictivospara prostatectomia radical
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Abril 2006: Prostatectomía radical abierta Preservación bandeleta neurovascular derecha Linfadenectomía limitada ilio-obturatriz ( 13 ganglios)
Caso clínico
pT3a . Nódulo 20mm izq.Gleason 9 (5+4)N0
M+ Unifocal 1.2 mmApex
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MSKCC: nomogramas: Posibilidad de ausencia de progresión tras prostatectomía radical
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SESION INTERACTIVA
En este momento, ¿ cuál sería su actitud terapéutica o de seguimiento en su opinión ?
1. – OBSERVACION con PSA trimestral2. .- RADIOTERAPIA ADYUVANTE3. .- OBSERVACION Y RADIOTERAPIA DE RESCATE A LA PROGRESION BQ4. .- DEPRIVACION ANDROGENICA5. .- OBSERVACION Y DEPRIVACION ANDROGENICA A LA PROGRESION BQ
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Curso Clínico: Evolución ONCOLÓGICA
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Evolución Postoperatoria del PSA.
1º PSA post-PTX (2 meses): 0.04
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¿Cuál es el PSA doubling time?
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Diciembre 2007 PSA: 5.9 ng/ml
Evolución Clínica
¿ Que hacemos ?
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Discusión
¿ Bloqueo completo o incompleto ?
¿ Continuo o intermitente ?
¿ Ahora o esperamos sintomatologia?
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Diciembre 2007 PSA: 5.9 ng/ml
Deprivación androgénica completa ( Goserelina + Bicalutamida)
Evolución Clínica
Marzo 2008 PSA: 0.46 ng/ml Testosterona: 40 ng/dl
Junio 2008 PSA: 0.32 ng/ml
Septiembre 2008 PSA 0.36 ng/ml
Diciembre 2008 PSA: 2.46ng/ml Testosterona: 32 ng/ dl
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¿ Cual es el nivel de testosterona óptimo
en el paciente con deprivación androgénica ?
< 50ng/ml
< 20ng/ml
10% de los pacientes con agonistas LH-RH
no alcanzan niveles < 50 ng/ml
15% de los pacientes con agonistas LH-RH
no alcanzan niveles < 20 ng/ml
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Supervivencialibre de progresionbioquimica
< 20 ng/ml
20 – 50 ng/ml
> 50 ng/ml
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Supervivencialibre de progresionbioquimica
< 32 ng/ml
> 32 ng/ml
Supervivencialibre de progresiona androgenoindependencia
< 32 ng/ml
> 32 ng/ml
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Discusión:
¿ En que punto estamos?
Fracaso a primera maniobra hormonal
¿ Que actitud terapeútica?
Segunda maniobra hormonal:Suspensión de antiandrógenos
¿ Alguna otra técnica sería de ayuda ?
PET/colina
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Diciembre 2008 PSA: 2.46 ng/ml
Suspensión Bicalutamida
Evolución Clínica
Marzo 2009 PSA: 7.62 ng/ml Testosterona: 40 ng/dl
Enero 2009 PSA: 3.41ng/ml
¿ Cumple criterios de Ca P refractario a castración ?
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500ng/ml
50ng/ml
Testosterona
PSA
TDA
Resistencia a la castración
¿Qué significa Resistencia a la Castración?
Progresión de la enfermedad a pesarde niveles de castración (testosterona< 50ng/ml)
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¿Qué significa Cáncer de Próstata Resistente a la Castración (CPRC)?
Según la definición de la EAU:
(EAU)Mottet et al. Eur Urol 2011,
Niveles séricos de testosterona < 50 ng/dl. Tres aumentos consecutivos de PSA, separados una semana,
resultando en un incremento del 50% sobre el nadir, con unPSA > 2ng/ml
Haber retirado el antiandrógenos 4 semanas previas. Progresión del PSA a pesar de segunda maniobra hormonal. Progresión ósea: (criterios RECIST: 2 o más en gammagrafia
ósea o progresión de las lesiones de tejidos blandos)
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Resistente a la castraciónSensible a la castración
Metástasis
SintomáticoASINTOMÁTICO
No metástasis
Tratamiento local
Deprivación de andrógenosQuimioterapia
Postquimioterapia
Death
¿ Donde está nuestro paciente ?
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¿ Cual es la expectativa de vida en el paciente refractario a castración?
![Page 24: La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna ...abordajemultidisciplinar.net/wp-content/uploads/2013/04/4290_Burg… · La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040204/5ead9e0abcb7222b5400e040/html5/thumbnails/24.jpg)
Guidelines on prostate cancer. EAU 2012
![Page 25: La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna ...abordajemultidisciplinar.net/wp-content/uploads/2013/04/4290_Burg… · La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040204/5ead9e0abcb7222b5400e040/html5/thumbnails/25.jpg)
CPRCCPRC
Evolución de la progresión en el CPRC
Progresión BioquímicaProgresión Bioquímica
Progresión radiológicaProgresión radiológica
Progresión clínica
Progresión clínica
¿Cómo usar la cinética del PSA para anticiparse a la progresión radiológica?
CPRC CPRCmNo sintomas Sintomas leves
CPRCmSintomático
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PSA basal y PSADT son factores de riesgo para el desarrollo de metástasis óseas en el CPRC
![Page 27: La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna ...abordajemultidisciplinar.net/wp-content/uploads/2013/04/4290_Burg… · La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040204/5ead9e0abcb7222b5400e040/html5/thumbnails/27.jpg)
Relación entre el PSADT y el riesgo de metástasis o muerte
A partir de un PSA-DT < 6 meses el riesgo de presentar metástasis aumenta exponencialmente
![Page 28: La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna ...abordajemultidisciplinar.net/wp-content/uploads/2013/04/4290_Burg… · La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040204/5ead9e0abcb7222b5400e040/html5/thumbnails/28.jpg)
PSA basal y PSADT son factores de riesgo para el desarrollo de metástasis óseas en el CPRC
![Page 29: La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna ...abordajemultidisciplinar.net/wp-content/uploads/2013/04/4290_Burg… · La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040204/5ead9e0abcb7222b5400e040/html5/thumbnails/29.jpg)
Es necesario definir el paciente con cáncer de próstata resistente a lacastración metastásico asintomático o levemente sintomático para evitarque la enfermedad progrese clínicamente, momento en el cual está indicadoel tratamiento quimioterápico.
CPRC M+Sin
síntomas/levemente sintomático
CPRC M+Sin
síntomas/levemente sintomático
CPRC M0CPRC M0TDACPRC M+
Sintomático o enfagresiva
CPRC M+Sintomático o enf
agresiva
Quimioterapia 1ª líneaDocetaxel
Este esquema no representa todos los casos de evolución a CPRCm sintomáticos
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Las células tumorales prostáticas convierten los precursores androgénicosadrenales (DHEA y androstendiona) en testosterona y DHT para nutrir su propiocrecimiento.
El escenario:
Persistencia de andrógenos
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31
Progresión mediada por andrógenos: una visión emergente
Danila DC, et al. J Clin Oncol. 2010;28:52(suppl). Abstract 4635.
Visión inicial
TestosteronaGonadalAdrenal
RAProduction intracrina
Visión emergente
TestosteronaGonadalAdrenal
RAMetabolismo esteroideo
Microambiente intracrino
.
![Page 32: La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna ...abordajemultidisciplinar.net/wp-content/uploads/2013/04/4290_Burg… · La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040204/5ead9e0abcb7222b5400e040/html5/thumbnails/32.jpg)
Expresión enzimática de las principales enzimasesteroidogénicas en CPRC frente a tumor primario
¿Cómo se consigue el aumento de síntesis de andrógenos intratumoral?
Fuente de andrógenos intratumoral
CYP17
![Page 33: La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna ...abordajemultidisciplinar.net/wp-content/uploads/2013/04/4290_Burg… · La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040204/5ead9e0abcb7222b5400e040/html5/thumbnails/33.jpg)
Mecanismos de resistencia a castración en CaP
1
2
3
1
2
3
4
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• Ketoconazol• Abiraterone•TAK 700• Dutasteride• Genes transportadores
(SLCO2B1 / SLCO1B3)
Síntesis – Conversión – Transporte
Receptor – Translocación – Amplificación
• MDV 3100
Apoptona (HE3235)Multifuncional
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Carbidopa + Bicalutamida
Retirada del antiandrógeno
MDV 3100
• SAHA• RACK1
![Page 36: La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna ...abordajemultidisciplinar.net/wp-content/uploads/2013/04/4290_Burg… · La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040204/5ead9e0abcb7222b5400e040/html5/thumbnails/36.jpg)
Ketoconazol
Abiraterone
TAK 700TOK 001
Síntesis
MDV 31005ARIARN 509Señalización
![Page 37: La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna ...abordajemultidisciplinar.net/wp-content/uploads/2013/04/4290_Burg… · La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040204/5ead9e0abcb7222b5400e040/html5/thumbnails/37.jpg)
Abiraterone ya ha demostrado su eficacia en el CPRC post-quimio
Ryen, Clin Cancer Res2011, 17:4884 / Reid J Clin Oncol 2010 28:1489 / Danila J Clin Oncol 2010 28:1489
De Bono 2011 NEJM 364: 1995
Attard J Clin Oncol 2008, 26:4563
Fase II Reducción PSA 50% (12 sem) 51%Reducción RECIST 27%Reducción Celulas tumorales< 5 41%
Fase III (COU 301) ( Abiraterone + Pred vs Placebo)
Superv Global 14.8 m vs 10.9 m HR:0,65
Descenso PSA 29% vs 6%
Superv Libre Progresión 5.6m vs 3.6 m p<0.001
¿Será eficazpre – Quimio ?Estudio COU 2
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MDV 3100 ya ha demostrado su eficacia en el CPRC post-quimio
Mulcahy Medivation 2011Scher Lancet 2010, 375:1437
Fase II Reducción PSA 50% (12 sem) 56%Reducción RECIST 22%Reducción Celulas tumorales< 5 49%
Fase III (AFFIRM) ( Abiraterone + Pred vs Placebo)
Superv Global 18.4 m vs 13.6 m HR:0,63p<0.001
¿Será eficazpre – Quimio ?Estudio Prevail
2014
![Page 39: La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna ...abordajemultidisciplinar.net/wp-content/uploads/2013/04/4290_Burg… · La inhibición de la síntesis de andrógenos: Columna](https://reader030.vdocumento.com/reader030/viewer/2022040204/5ead9e0abcb7222b5400e040/html5/thumbnails/39.jpg)
1 mensaje y 1 desafío clínico
El mensaje:
“ El receptor androgénico y la via de señalización continúan siendo
elementos claves en la proliferación celular del CPRC. Será esencial
el diseño de moléculas que actúen en dianas terapéuticas de esta vía”
Los desafíos son :
¿ Cual es el fármaco de elección ?
¿ Cual es el momento adecuado para cada uno de ellos ?
¿ Es racional la combinación de varios fármacos ?
¿ De modo simultáneo o secuencial ?
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Evolución Clínica
Junio 2009 PSA: 9.24 ng/ml Testosterona: 34 ng/dl
Diciembre 2009 PSA: 14.32 ng/ml
Noviembre 2010 PSA: 98.46ng/ml Testosterona: 32 ng/ dl
Marzo 2009 PSA: 7.62 ng/ml Testosterona: 40 ng/dl