la degradación polianhídrido y la erosión

La degradación polianhídrido y la erosión

A Göpferich , ,

J Tessmar

Facultad de Farmacia y Química, Unidad de Tecnología Farmacéutica de la Universidad de Ratisbona,

Universitätsstrasse 31, D-93053 Regensburg, Alemania

Abstracto

La intención de este trabajo es presentar un estudio sobre la degradación y erosión de

los polianhídridos.Debido a la multitud de polímeros que han sido sintetizadas en esta

clase de material en los últimos años, no fue posible examinar todos los polianhídridos

que han ganado en importancia en función de su aplicación. Era más bien la intención

de ofrecer un amplio panorama sobre la degradación y la erosión polianhidrido basado

en el conocimiento que tenemos de los polímeros que se han investigado

intensamente. Para alcanzar este objetivo esta revisión contiene varias secciones. En

primer lugar, la base para la comprensión de la nomenclatura son puestos por la

definición de degradación y la erosión que se consideró necesaria debido a que existen

muchas definiciones distintas en la literatura actual. A continuación, las propiedades de

las principales clases de anhídridos son revisados y se discute el impacto de la

geometría sobre la degradación y la erosión. Un tema complicado es el control de la

liberación del fármaco a partir de polímeros degradables. Por lo tanto, se discute el

aspecto de la liberación de la erosión controlada y la estabilidad del fármaco en el

interior polianhídridos. Hacia el final de los modelos de papel se revisan brevemente

que describen la erosión de polianhídridos. Se describen los modelos empíricos, así

como los enfoques basados en Monte-Carlo. Por último, se describe cómo los modelos

teóricos pueden ayudar a responder a la pregunta de por qué son polianhídridos

erosión superficial. Una mirada a la microestructura y los resultados de estos modelos

llevan a la conclusión de que polianhıdridos están erosionando la superficie debido a su

rápida degradación. Sin embargo cambian a erosión en volumen una vez que las

dimensiones del dispositivo caen por debajo de un límite crítico.

Palabras clave

Bioerosión ;

Polianhidrido ;

La degradación del polímero ;

Erosión del polímero ;

Modelado

1. Introducción

Polímeros degradables han atraído una atención significativa para su uso en

numerosas aplicaciones médicas y biomédicas que requieren la presencia de un

material sólo para un período de tiempo limitado [1]. Especialmente después de la

implantación en el cuerpo, es altamente deseable que el material "desaparece" para

obviar la necesidad de cualquier eliminación post-aplicación. Muchos de los conceptos

actuales en el ámbito farmacéutico y biotecnológico dependen en gran medida de esta

estrategia [2] y [3] .Un buen ejemplo es la administración de fármacos parenteral, por

el cual una dosis de medicamento está previsto normalmente para ser liberado durante

un período prolongado de tiempo [4] . Los polímeros biodegradables pueden ayudar de

manera significativa a superar numerosos problemas inherentes a este concepto. Los

polímeros pueden estabilizar el depósito de fármaco de la inactivación prematura; de

forma concomitante, el polímero puede controlar la liberación del fármaco fuera del

depósito y, finalmente, la degradabilidad del material ayuda a superar la necesidad de

cualquier eliminación post-aplicación.

Sobre la base de la ventaja esbozado de polímeros degradables se han realizado

numerosos polímeros explorados por su idoneidad para degradarse en un entorno

biológico. Desde la década de 1970 una gran cantidad de materiales ha sido

sintetizado. Además, las estrategias están bajo forma de proporcionar polímeros sobre

la base de enfoques combinatorios [5] . Sorprendentemente, la clase de polímeros

biodegradables hidrofóbicos ha estado dominado por poli (ácidos α-hidroxi), tales como

poli (ácido láctico) (PLA) y poli (ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) por más de 30

años. Estos materiales están disponibles en diferentes composiciones que permitan

controlar la degradación y, lo más importante, están aprobados como biocompatible

que es una tremenda ventaja sobre nuevos polímeros degradables que tienen que

someterse a tiempo-y las pruebas de biocompatibilidad sumamente costosos. Sólo ha

habido unos pocos casos en los últimos años, en los que nuevos polímeros degradables

fueron hechas a medida para su aplicación en el ser humano: polianhídridos son uno de

ellos ( Fig. 1. ).

La figura. 1.

Polianhídrido estructura general.

Opciones Figura

Polianhídridos se hicieron con la intención de disponer de un material a la mano que se

ajuste a un paradigma tan antiguo como materiales biodegradables a sí mismos: el

material debe degradarse dentro del marco de tiempo de su aplicación. Para

degradables utilizados en aplicaciones de liberación controlada, esto significa que la

integridad de erosión del polímero coincide con el final de la liberación del

fármaco. Esto es difícil de lograr con los polímeros que se degradan durante semanas

como el PLA y PLGA cuando el medicamento está destinado a ser puesto en libertad

por sólo unos pocos días. Por lo tanto, en la década de 1980 se descubrieron

polianhıdridos para las aplicaciones de administración de fármacos [6] . La ventaja de

polianhídridos es que están hechos de el grupo funcional más reactivo disponible para

la degradación en la base de la hidrólisis pasiva. ¿Cómo esto se traduce en una

degradación mejorada y en un paso más para una liberación del fármaco acelerada fue

objeto de una caracterización cuidadosa de polianhıdridos en las décadas siguientes.

Es la intención de esta revisión de arrojar algo de luz sobre la degradación y la erosión

polianhidrido in vitro para dilucidar las consecuencias que se derivan de su

degradación y erosión del comportamiento. En primer lugar, se definen los procesos y

los métodos serán presentados por el cual podemos investigarlos.El mecanismo de

erosión de algunas clases de polianhıdridos será revisada y, finalmente, se discutirá

modelos teóricos que describen la erosión polianhidrido.

2. La degradación del polímero y la erosión

Degradación en esta revisión designa el proceso de escisión de la cadena de polímero,

una definición que también fue adaptado para polianhıdridos [7] . El prefijo "bio", por lo

tanto, por lo general indica que en un sistema biológico existen otros mecanismos

además de la hidrólisis pasiva que contribuyen a la cinética del proceso. Tales procesos

que generalmente están mediadas por un mecanismo enzimático han sido demostrado

que afectan a la hidrólisis de poli (ácidos hidroxi-α) in vivo [8] . Ya se trate de cualquier

efecto potenciador para los polímeros de rápida degradación, tales como polianhídridos

restos, sin embargo, cuestionable [9] . Como polianhídridos pertenecen a la clase de

polímeros hidrófobos insolubles en agua, es obligatorio para que estos materiales se

degradan antes de la erosión. Erosión en esta crítica designa la suma de todos los

procesos que pueden conducir a la pérdida de masa de una matriz de polianhídrido con

independencia de su geometría, tales como losa, cilindro o microesfera. Es obvio que

polianhídridos tienen que someterse a la degradación antes de la erosión. Sin

embargo, siempre hay que tener en cuenta que los procesos distintos de la

degradación puede contribuir a la erosión también. Se ha, por ejemplo, ha demostrado

para algunos polianhídridos que las grietas se forman durante la degradación temprana

en la superficie de polímeros de matriz discos [10] , lo que podría conducir a la pérdida

de piezas de material no degradado debido a inestabilidades mecánicas. Además

algunas matrices de polianhídrido se convierten en materiales frágiles y quebradizas

de manera que partes de la matriz pueden desaparecer bajo las fuerzas mecánicas

débiles que se aplican durante los experimentos in vitro de erosión.

Los que están activos en el campo de los polímeros degradables están familiarizados

con la cuestión de las condiciones óptimas que deben utilizarse para investigar la

erosión del polímero in vitro. Lo que habitualmente queremos lograr con nuestros

experimentos es encontrar al menos un pronóstico crudo del comportamiento de

degradación en vivo. Que esto no es una tarea trivial está documentado por numerosas

publicaciones sobre este tema en la literatura actual. Los polianhídridos tales como poli

[1,3-bis ( p -carboxifenoxi) propano- co -ácido sebácico] (P (CPP-SA)), por ejemplo, se

encontraron a erosionar sustancialmente más lenta in vitro que in vivo [11] . Nuestros

esfuerzos en vitro deben, por lo tanto, se centran principalmente en la normalización

de las condiciones experimentales en lugar de tratar (por lo general en vano) para

imitar las condiciones in vivo. Este último es por lo general sólo un éxito por algunos

materiales y falla cada vez que tratamos de ampliar a un mayor número de

polímeros. Para efectos de comparación de los resultados por lo general realizamos

experimentos de erosión en soluciones tampón.Muchos experimentos se llevan a cabo

en solución tampón de fosfato de pH 7,4 a 37 ° C. Cuando se analizan los datos de

erosión debajo de éstas serán las condiciones experimentales si no se indica lo

contrario.

2.1. La erosión superficial frente a la erosión mayor

La rápida degradación de polianhídridos en función de su estructura química tiene

enormes consecuencias para sus propiedades de erosión. En contraste con PLA y PLGA,

polianhídridos están experimentandoerosión de la superficie que también se

denomina la erosión heterogénea . El mecanismo se ilustra esquemáticamente en la

figura. 2 . Típicamente, la degradación y la erosión se limitan a la superficie de un

polímero solo ( 2a. Fig. ). En un escenario ideal, la cinética de la pérdida de masa son,

por lo tanto, lineal.Cuando la degradación es el único mecanismo que controla el

proceso de erosión el peso molecular del polímero debería ser constante. erosión a

granel también denominado erosión homogénea , en contraste, refleja un mecanismo

diferente. Polímeros erosivos granel degradar todo su sección transversal y tienen

cinética de erosión que son no lineales y por lo general se caracterizan por una

discontinuidad ( Fig.. 2b )[12] .

La figura. 2.

Ilustración esquemática de la erosión superficial y la erosión masiva.

Opciones Figura

Polianhídridos generalmente experimentan una pérdida de masa lineal durante la

erosión, haciendo que nos clasificamos como erosión superficial. Sin embargo, la

degradación no se limita estrictamente a la superficie de una matriz de

polianhídrido. Esto se ilustra con numerosos experimentos en los que se encontró que

el peso molecular a caer de manera exponencial [13] y [14] .

2.2. Caracterización físico-química de la degradación y la erosión polianhidrido

La degradación de los polímeros en general, así como la degradación de los

polianhídridos, no es fácil de investigar. Lo que suelen estar interesados en es la

cinética de degradación de los bonos individuales dentro de una cadena de

polímero. Como polianhídridos son, sin embargo, esencialmente insoluble en agua que,

por lo tanto, la necesidad de disolventes orgánicos que contienen al menos trazas de

agua para lograr este objetivo [15] . Aunque puede ser posible comparar diferentes

polímeros para su tasa de degradación bajo estas condiciones bien definidas, puede

que no permite predecir la degradación general de las cadenas una vez que están

incrustados en una matriz de polímero. Por lo tanto, la degradación de polianhídrido y

la erosión han sido investigados por incubación de las matrices en soluciones

tampón. En casos raros, el vapor de agua también se ha utilizado para estudiar la

degradación de partículas de polímero [16] . El precio de estudiar la degradación a

granel polímero es que no podemos asumir que en cada punto de la matriz prevalecen

condiciones idénticas. Eso puede tener un tremendo impacto se demostró mediante la

investigación de las diferentes zonas de la erosión de las matrices de polianhídrido.Las

principales diferencias existían entre las áreas de polímeros en la superficie y en el

centro de la matriz[7] y [17] .

Los métodos que se utilizaron para investigar la degradación de las matrices

polianhidrido son los clásicos que se utilizan para determinar el peso molecular del

polímero. Por razones de simplicidad y de automatización, cromatografía de

permeación de gel se ha utilizado ampliamente [10] y [13] . Para algunas

polianhídridos tales como p (CPP-SA), los datos sobre viscosidades intrínsecas, incluso

se pueden encontrar [18] , de modo que una calibración universal [19] puede ser

posible. Otros métodos que se han utilizado para investigar la degradación

polianhídrido son: espectroscopia infrarroja por el cual las señales de anhídrido y

carbonilo de los ácidos carboxílicos se pueden monitorizar [20] , 1 H RMN [21] , 13ángulo

de giro magnético C-RMN en estado sólido [16] y la calorimetría diferencial de barrido

(DSC) [22] .

Mientras que la degradación de los polianhídridos se puede describir de manera

inequívoca sobre la base de la disminución del peso molecular del polímero, la erosión

no se puede evaluar sobre la base de un único parámetro. Con mucho, la medida más

importante para la erosión del polímero es la pérdida de masa de un dispositivo de

polímero [10] . Sobre la base de la definición de la erosión superficial es de esperar,

para una matriz de geometría predominantemente losa, un perfil de la pérdida de

masa lineal. Es, sin embargo, es importante darse cuenta de que la pérdida de masa

no revela nada del mecanismo de erosión. Las técnicas que utilizan la resolución

espacial, que permiten una mayor investigación sobre los mecanismos de erosión son:

técnicas de microscopía de luz [17] , la microscopía electrónica de barrido (SEM) [10] ,

la microscopía confocal de barrido [10] , microscopía de fuerza atómica [23] y [24] y

la superficie resonancia de plasmón [24] y [25] . Para investigar la composición de la

mayor parte de polímero debajo de la erosión, un número de técnicas fisicoquímicas se

han aplicado, tales como calorimetría diferencial de barrido [10] , [22] y [26] , en todo

el ángulo de difracción de rayos X [10] y [26 ] , la resonancia magnética nuclear

(MRI) [27] , la resonancia paramagnética electrónica (EPR) [28] , después de la

liberación de monómeros o compuestos modelo [29] y [30] y otros.

3. Parámetros que afectan a la degradación de polianhídrido y la erosión

3.1. El impacto de la composición de polímero sobre la degradación y la erosión

Es casi imposible revisar el comportamiento de la erosión de todas las clases de

polianhídridos. En los últimos años, especialmente, el número de polianhídridos ha

aumentado enormemente. Si bien durante los primeros años de su desarrollo se han

fabricado principalmente a partir de diácidos lineales [31] , [32] y [33] , que ahora se

hacen cada vez más de los materiales que se desvían de ese esquema. Ejemplos son

poli (anhídridos-co-imidas) que tienen promesa para el desarrollo de

vacunas [34] , [35] , [36] y [37] , profármacos de polianhídrido [38] , [39] y [40] ,

que anhídridos llevar a otros enlaces degradables en su espina dorsal [41] ,

copolímeros de bloque con poli (etilenglicol) [42] y muchos otros. En lugar de revisar

todos estos materiales la atención se centrará en las principales categorías de los

materiales para los que existe una buena cantidad de degradación y erosión de datos y

de la que las normas generales de los dos procesos se podrán restar. Fig. 3 enumera

algunos de los monómeros que se han utilizado para la fabricación de

polianhídridos. Como los nombres de la IUPAC de monómeros y polímeros a veces sería

bastante larga las abreviaturas entre paréntesis en la figura. 3 se utilizarán para

abreviar los nombres de monómeros y polímeros. Un copolímero hecho de 1,3-bis-( p -

carboxifenoxi) propano (CPP) y ácido sebácico (SA), por ejemplo, será abreviado P

(CPP-SA). La proporción de monómero después de la abreviatura de copolímeros

indicará el porcentaje (w / w) acción de los monómeros.

La figura. 3.

Los monómeros que se han utilizado para la síntesis de polianhídridos.

Opciones Figura

3.1.1. Polianhıdridos alifáticos

Polianhıdridos alifáticos fueron de los primeros materiales que se investiguen a los

efectos de la administración de fármacos. Los homopolímeros son a menudo materiales

problemáticos ya que suelen ser altamente cristalina con propiedades mecánicas

desfavorables. p (SA) por ejemplo, tiene una cristalinidad de 66% [26] . Su

microestructura se compone de dominios cristalinos y amorfos que es de suma

importancia para el mecanismo de erosión. Erosión afecta preferentemente a las

partes amorfas de p (SA), que se ha demostrado mediante la medición de endotermas

de fusión por DSC durante la erosión[10] . Las zonas de erosión polímero cristalino se

incrustan en esferulitas, la estructura de los cuales se hace más evidente en las

imágenes de AFM después de la superficie se ha sometido a [23] . AFM imágenes

tomadas in situ proporcionan evidencia adicional de que las áreas de polímeros

amorfos erosionan más rápido que los cristalinos. El perfil de erosión de p (SA) en

tampón fosfato, pH 7,4, es lineal, como se espera de un polímero de superficie de

erosión ( . Fig. 4 ) [10] .

La figura. 4.

En los perfiles de erosión in vitro de los cilindros de la matriz de polianhídrido. Las matrices

cilíndricas (14 mm de diámetro / 1 mm de altura) fueron erosionadas en tampón fosfato, pH 7,4, a

37 º C. Reproducido con permiso de Ref. [10]. (A) P (SA), (b) P (CPP-SA) 20:80, (c) P (CPP-SA) 50:50.

Opciones Figura

Algunos autores han descrito las propiedades de otros polianhídridos alifáticos, tales

como las hechas de adípico, pimélico, subérico, azelaico, dodecanodioico y ácido

dodecanodicarboxílico [9] . Todos estos polímeros eran materiales rígidos, cristalinas

con puntos de fusión aumenta con la longitud de cadena de monómero. Cuando

matrices rectangulares (3 × 7 × 11 mm) fueron erosionadas in vitro, polianhídridos

hechos de monómeros de cadena larga (7-10 unidades de metileno) perdieron 20%,

mientras que las hechas de monómeros de cadena corta (4-6 unidades de metileno)

perdieron el 70% de masa durante las primeras 48 h. El ejemplo ilustra que

polianhídridos alifáticos generalmente erosionan rápido y son, por lo tanto, no

inequívocamente útil para aplicaciones biomédicas y farmacéuticas.

Algunos polianhídridos alifáticos sirven aplicaciones especiales, tales como P (FA-SA),

es decir, copolímeros derivados de ácido sebácico y fumárico (FA). p (FA-SA) polímeros,

por ejemplo, se han propuesto para el desarrollo de materiales bioadhesivos que

interactúan con los tejidos de la mucosa [43] .Cuando microesferas hechas de p (FA-

SA) 20:80, p (FA-SA) 50:50 y p (FA-SA) 70:30 fueron degradados in vitro a pH 4.2, 7.4 y

8.8, la velocidad de degradación a pH 8.8 fue significativamente mayor que en pH

neutro o ácido [20] . Sin embargo, a pesar de la rápida degradación, de larga duración

oligómeros anhídrido parecían persistir por largos períodos de tiempo. Cuando P (FA-

SA) 20:80 microesferas se cargaron con 2% de albúmina de suero bovino, la

degradación del polímero se aceleró [22] , lo que indica que los aditivos tales como

fármacos pueden tener un efecto considerable sobre la degradación y la erosión.

En algunos casos, polianhídridos alifáticos se han utilizado para la mezcla de otros

polímeros. Como componente degradando rápidamente, son los aceleradores de

degradación de los polímeros mediante la reducción del pH durante la erosión. La

mezcla de poli (carbonato de trimetileno) (CTMP) con poli (anhídrido adípico) p (AA),

por ejemplo, permite el control de la erosión de la mezcla. Mientras que las matrices

que contienen 20% p (AA) sólo perdieron aproximadamente el 18% de peso durante 25

días en PBS a pH 7,4, la masa de matrices que contienen 80% p (AA) se redujo a

aproximadamente el 25% del valor original [44] . Mientras que la pérdida de masa

mejorada puede ser atribuida principalmente a la componente de polianhídrido, una

degradación acelerada de CTMP fue causada por la presencia del anhídrido.

3.1.2. Polianhídridos aromáticos

El desarrollo de los polianhídridos aromáticos fue lento en las últimas décadas. Una de

las razones es sin duda sus bajas tasas de degradación y su naturaleza hidrófoba, que

son desventajosos para aplicaciones parenterales. P (CPP), por ejemplo, es un material

de erosión extremadamente lento [45] que tiene un punto de fusión muy alto de

aproximadamente 240 ° C [33] , por lo que no es fácilmente procesable.Además, su

solubilidad en disolventes orgánicos es pobre.

Materiales que parecen superar algunos de estos inconvenientes son polianhídridos

aromáticos, orto-sustituido tal como poli [1,6-bis ( O -carboxifenoxi) hexano] P ( O -

CPH) [46] . Discos de diámetro de 13 mm Compresión-moldeado poseían propiedades

elásticas y degradados de acuerdo con cinética de primer orden. Ellos erosionadas de

una manera lineal a lo largo de un período de tiempo de aproximadamente 17 días,

durante el cual P (CPP) sería erosionar sólo a menos del 5% [45] .

3.1.3. Copolímeros de polianhídrido derivados de monómeros aromáticos y

alifáticos

Los ejemplos anteriores hacen evidente que, desde una perspectiva histórica, las

propiedades de polianhıdridos debía mejorarse con el fin de obtener materiales con

propiedades superiores, es decir, mejores características mecánicas y materiales con

tiempos de erosión ajustables. Ha habido numerosos enfoques para hacerlo [33] , sin

embargo, uno de los tipos de polímeros más exitosos fueron hechas copolímeros de

ácido sebácico y 1,3-bis ( p -carboxifenoxi) propano (P (CPP-SA)). Los primeros reportes

del uso de estos polímeros como biomaterial se remontan a la década de

1980 [6] . Desde entonces, ha habido numerosos informes sobre su

síntesis [15] , [33] , [47] y [48] y la caracterización [18] . Esto hizo que p (CPP-

SA) [16] , [18] , [26] , [27] , [32] , [45] , [49] , [50] y [51] , probablemente, el mejor

material caracterizado por la familia de polianhídridos. Este desarrollo fue sin duda

estimulado por el uso de P (CPP-SA) 20:80 para el desarrollo de Gliadel [52] y [53] , un

sistema de suministro de fármaco cargado-BCNU para la terapia local de glioma

maligno [54] y [ 55] . Para p (CPP-SA), se planteó una serie de erosión fundamental y

datos de degradación. Cuando se investigó la degradación de P (CPP-SA) matrices

(cilíndrica, 8 mm de altura diameter/1.6 mm), se observó que el peso molecular se

redujo de acuerdo con cinética de primer orden [14] . Si bien variando el peso

molecular entre 10 y 65 kDa no tuvo un impacto significativo en la cinética de

degradación, se encontró que la erosión se retrasó de manera lineal por 8-12

min. Estos resultados pueden ser sorprendentes, como es de suponer que

polianhıdridos están erosionando la superficie. Sin embargo, los experimentos con

polianhıdridos derivados de dímeros de ácidos grasos (P (FAD-SA)), revelaron una

absorción significativa de agua, un requisito previo para la degradación del

polímero [56] . Una vez que una matriz polianhídrido ha tomado una considerable

cantidad de agua es muy probable que todas las partes de polímero en contacto con él

comienzan degradantes.Que la velocidad de degradación es una función de la

estructura del polímero y también la de la del monómero, se ha estudiado

sistemáticamente mediante la investigación de serie homóloga de poli [bis ( p-

carboxifenoxi) alcanos]. Aumentar el número de grupos metileno de uno a seis

disminuyó la tasa de degradación por tres órdenes de magnitud [45] . Una relación

general que se deriva de p (CPP-SA) y que pueden ser extrapolados a otros

polianhıdridos alifáticos / aromáticos es que los bonos de anhídrido entre ácidos

carboxílicos alifáticos se degradan más rápidamente que las que existen entre los

aromáticos. Este fue, por ejemplo, ha demostrado mediante el uso de la espectroscopia

FTIR para seguir la intensidad de las bandas de anhídrido que surgieron de bonos SA-

SA y CPP-CPP [7] . Estos resultados fueron confirmados más tarde por 1 H RMN [21] y la

RMN en estado sólido [16] . Estas diferencias en la reactividad finalmente fueron

también confirmados con otros polianhídridos. En experimentos de degradación de poli

(ω-( p -carboxifenoxi) anhídridos alcanóicos) derivados de ω-( p -carboxifenoxi)

acético,-valérico y-octanoico (CPA, CPV y CPO) [15] anhídrido lazos entre dos alifáticas

cadenas se escindieron más rápido que entre los enlaces que unen dos extremos

aromáticos. Que la degradación de polianhídridos es dependiente del pH se muestra de

manera impresionante con P (CPP) discos de matriz erosionadas en tampón de fosfato

en el rango de pH de 7,4 a 10. Obviamente los polímeros eran más estables a pH bajo

( . Fig. 5 ) [45] .

La figura. 5.

Erosión de P (CPP) discos de la matriz como una función del pH. Las matrices cilíndricas (14 mm de

diámetro / altura de 1 mm) fueron erosionadas en tampón fosfato, pH 7,4, a 37 º C. Reproducido con

permiso de Ref. [45] .

Opciones Figura

En contraste a la degradación, la erosión de P (CPP-SA) es sustancialmente más

complicado. Como se señaló anteriormente, la erosión va a la zaga la degradación por

un par de minutos [14] . Los primeros cambios que se pueden observar afectan a la

superficie del polímero. Por microscopía de luz, las grietas se hicieron visibles en la

superficie de p (CPP-SA) 20:80 matrices al contacto con el agua [10] , que también se

observó para p (FAD-SA) 50:50 matrices [56] . Una observación que es único para

polianhídridos, y que se informó muy temprano, es su cinética de erosión casi

lineales. Polímeros tales como p (SA), P (CPP-SA) 20:80, P (CPP-SA) 50:50, se informó

de P (CPP-SA) 85:15 y P (CPP) para erosionar a una casi constante índice ( . Fig.

4 ) [10] y [45] . Debido a la degradación más lenta de enlaces anhídrido aromáticos,

la velocidad de la erosión disminuye con el aumento de contenido de CPP. Una

característica que es única para el p (CPP-SA) y muchos otros polianhıdridos es la

creación de zonas de erosión en el que el polímero está sufriendo la

erosión [7] y [29] . Zonas de erosión en p (CPP-SA) se separan de polímero no

erosionado por los frentes de erosión, que se mueven a una velocidad constante de la

superficie de una matriz en su centro [10] . Mientras que la zona de erosión fue

altamente porosa, la mayor porosidad no mostró en absoluto. En el caso de p cilíndrica

(CPP-SA) 20:80 y p (CPP-SA) 50:50 discos de la matriz (1,4 mm de diámetro, 1 mm de

altura), el 70 y 50% en masa se perdieron después de 6 días, mientras que el general

geometría no cambió [10] . Este comportamiento erosión se basa en la microestructura

de polímero que se compone de partes de polímero amorfos y cristalinos, de los cuales

las estructuras cristalinas fueron significativamente más resistente a la erosión que los

amorfos, y mantuvo un esqueleto de polímero altamente porosa en la zona de erosión

en un período de tiempo sustancial . Además de seguir la masa restante de una matriz

para evaluar la erosión, la liberación de productos de degradación se ha utilizado

ampliamente para seguir la erosión. Esto reveló patrones de erosión muy complejas en

el caso de p (CPP-SA) [7] ( . Fig. 6 ). Se encontró que la liberación de SA a partir de p

(CPP-SA) 50:50 y P (CPP-SA) 20:80 matrices era similar a la que a partir de p (SA) y

significativamente más rápido que la liberación de CPP [10] . figura. 6 revela que la

velocidad de liberación de CPP aumenta significativamente una vez que se haya

completado la liberación SA. Se planteó la hipótesis de que estos resultados se deben a

la solubilidad de monómeros que es diferente para SA y CPP[10] . Ambos monómeros

son protolytes y, por lo tanto, disminuir el pH dentro de la zona de erosión porosa.De

formación de imágenes de EPR de p (CPP-SA) 20:80 discos de matriz erosionadas in

vitro mostró que un gradiente de pH con un pH de 7,4 en la superficie de la matriz a

aproximadamente 4,7 en la parte delantera de la erosión se desarrolla con el tiempo ( .

Fig. 7 ) [28] . El pH dentro de la zona de erosión parece, por lo tanto, para ser

controlado principalmente por SA que tiene un aproximadamente cinco veces mayor

solubilidad en comparación con CPP [10] . Esto suprime la solubilidad y, por lo tanto, el

flujo de CPP mientras cantidades significativas de SA residen en la matriz. Después de

7 días, sin embargo, cuando la liberación SA es casi completa, la solubilidad y la

liberación de los aumentos de CPP significativamente.Esto también se refleja por el

contenido de monómero de las matrices durante la erosión ( . Fig. 8 ). El contenido de

monómero de p (CPP-SA) 20:80 después de 4 días alcanza un máximo de

aproximadamente 35%. Esto es más que los poros pueden disolver. Por lo tanto, se

puede suponer que una buena parte del monómero existirá en un estado cristalino

dentro de la zona de erosión. Esto fue apoyado por un modelo de difusión / erosión que

se han desarrollado para describir la liberación de monómeros a partir de p (CPP-SA)

matrices [57] .

La figura. 6.

Monómero libero de polianhídridos. Las matrices cilíndricas (14 mm de diámetro / altura de 1 mm)

fueron erosionadas en tampón fosfato, pH 7,4, a 37 º C. Reproducido con permiso de Ref. [10] . (A) P

(SA), (b) P (CPP-SA) 20:80, (C) P (CPP-SA) 50:50.

Opciones Figura

La figura. 7.

perfiles de pH dentro de la zona de erosión de p (CPP-SA) 20:80 ( M w 45 000) los discos de la

matriz. p K una designa el pK una de la sonda de giro sensible al pH. Reproducido con permiso de

Ref. [28] .

Opciones Figura

La figura. 8.

Contenido de monómero de los cilindros de la matriz de polianhídrido durante la erosión. Las

matrices cilíndricas (14 mm de diámetro / 1 mm de altura) fueron erosionadas en tampón fosfato,

pH 7,4, a 37 º C. Reproducido con permiso de Ref. [10] . (A) P (SA), (b) P (CPP-SA) 20:80, (C) P (CPP-

SA) 50:50.

Opciones Figura

3.1.4. Los polianhídridos derivados de ácidos grasos

La idea básica detrás de desarrollar polianhídridos a partir de ácidos grasos era

obtener materiales con un carácter hidrófobo pronunciada y propiedades mecánicas

mejoradas en comparación con materiales tales como p (CPP-SA). La esperanza era

aumentar la resistencia hidrolítica de polianhídridos y de forma concomitante reducir la

velocidad de la intrusión de agua en matrices de polímeros.

Uno de los primeros materiales para ser sintetizadas y de lejos el mejor investigado son

copolímeros hechos de ácido sebácico y ácido erúcico (ácido graso) dímero

(FAD) [58] . Cuando losas rectangulares (200 mg; 3 × 5 × 10 mm) del material se

degradan in vitro, su peso molecular se redujo de nuevo de manera exponencial,

similar al patrón de degradación de p (CPP-SA) [58] . Discos cilíndricos (14 mm de

altura diameter/0.1 mm) hechos de p (FAD-SA) 20:80 ( M w 30 000), p (FAD-SA) 50:50

( M w 25 000) y p (FAD-SA ) 70:30 ( M w 50 000) todo tenía un peso molecular de menos

de 5000 a las 24 h de la erosión in vitro [17] . A pesar de su composición química única

con cadenas alifáticas largas, p (FAD-SA) el comportamiento de la erosión se asemeja a

la de P (CPP-SA) de muchas maneras. Se encontraron polímeros con un contenido de

SA de aproximadamente 25% y más para ser semi-cristalino [17] y [58] .La

microestructura de cristalitos reveló una disposición esferulıtica como en P (CPP-

SA) [57] . Los polímeros también forman zonas de erosión durante la erosión. Debido a

la baja solubilidad de la FAD que consistió principalmente en una mezcla semisólida de

FAD y FAD sales de [57] . La capa semisólida puede formar una barrera de

permeabilidad con influencia significativa en la liberación de SA, así como las

drogas [27] . Acid Orange, por ejemplo, un colorante hidrófilo, se liberó más

lentamente in vitro mayor es el contenido de la FAD p investigado (FAD-SA)

era [59] . La investigación de erosionar p (FAD-SA) 50:50 y P (FAD-SA) 20:80 matrices

por resonancia magnética y ESR arrojan algo de luz sobre los cambios en la

microestructura del polímero durante el proceso [27] . Cuando compuesta

principalmente de SA, el polímero fue capaz de mantener una zona de erosión porosa,

mientras que en una cantidad igual de SA y FAD la zona de erosión se hizo más

semisólida. Ácido sebácico se encontró de nuevo para precipitar el interior de la zona

de erosión. Junto con la formación de barreras de difusión en forma de gel, esto podría

explicar por qué la liberación de SA fue la más baja de los polímeros fabricados con

cantidades iguales FAD y SA [60] .

Más recientemente, polianhídridos se desarrollaron a partir de ésteres de ácido graso

hidrófobos no lineales [61] . El desarrollo de estos polímeros fue estimulado por las

largas in vivo la vida media de FAD, así como la observación de que las matrices de p

(FAD-SA) 20:80, por ejemplo, fueron sometidos a encapsulación de tejido significativa

en ratas 65 días después de la implantación [27 ] . Los polímeros se sintetizaron a

partir de maleato de ácido ricinoleico (RAM), succinato de ácido 12-hidroxiesteárico

(HSA) y maleato de ácido 12-hidroxiesteárico (Hsam) [61] . Los copolímeros, tales

como p (RAM-SA) 50:50, p (Hsam-SA) 50:50 y p (HSAS-SA) 50:50, se informó de que

someterse a una fuerte disminución de peso molecular durante las primeras 24 h de la

erosión in vitro y perdió 40% de sus enlaces anhídrido en 48 h, tal como se determina

por FTIR [61] y [62] . Sus perfiles de erosión fueron similares con una pérdida de peso

de 40% después de 2 días [61] .

Polianhídridos también estaban hechas de ácidos grasos puros que no se modificaron

para llevar a un segundo extremo carboxílico [63] y [64] . Estos polímeros fueron

esencialmente polianhídridos hecho de P (SA) cadenas terminadas por ácidos grasos

tales como el octanoico (OCTA), láurico (Laua), mirístico (MYA), oleico (OLA) o ácido

esteárico (STA). Cuando las losas 300 mg (3 × 7 × 11 mm) se erosiona in vitro la

degradación de todos los copolímeros con una composición de ácido graso de 10 o

30% y 90 o ácido sebácico 70%, respectivamente, de nuevo mostró una pérdida

exponencial de peso molecular . Se obtuvieron los mismos resultados para los

anhídridos de ácidos grasos no lineales que fueron compuestas de ácido sebácico y

ácido ricinoleico esterificado con ácidos grasos C8-C18 en su función alcohol [64] .Los

perfiles de erosión de estos polímeros son intrigantes. La masa de las matrices en

virtud de la erosión se mantiene estable durante un par de días antes de que comience

la pérdida de masa en [63] . Esto suele ser típico de polímeros que erosionan a

granel. El ácido graso más estos polímeros contienen, y el más largo de su longitud de

la cadena, el más manifiesto este efecto es. Parece, por lo tanto, probable que la

solubilidad de los ácidos grasos tiene un impacto pronunciado sobre la erosión.

3.1.5. Polianhıdridos reticulados

La estabilidad mecánica a menudo limitado de polianhídridos siempre ha sido un

obstáculo para su uso como biomateriales para aplicaciones ortopédicas tales como un

reemplazo temporal de defectos óseos.Para superar estas limitaciones polianhídridos

insaturados que permiten para la reticulación, tales como P (FA) y P (FA-SA), se han

sintetizado [65] . En los últimos años se estudiaron y desarrollaron con mayor

intensidad polianhıdridos

insaturados [66] , [67] , [68] , [69] , [70] y [71] . Polianhídridos reticuladas fueron

sintetizados a partir de monómeros tales como SA, CPP o CPH después de la conversión

en anhídridos mixtos con ácido metacrílico. El ácido sebácico metacrilado obtenido

(MSA), metacrilado CPP (MCPP) y metacrilado CPH (MCPH) entonces se fotopolimeriza

usando luz UV y fotoiniciadores adecuados [71] .Cuando los discos de 16 mm de

diámetro y 1,6 mm de altura fueron erosionadas in vitro, mostraron perfiles de erosión

lineal. Con el aumento del contenido MCPH, la erosión se desaceleró de manera

significativa. Mientras que p (MSA) erosionado completamente en unas pocas horas, p

(MCPH) pierde sólo aproximadamente el 20% de peso en 80 días. Los copolímeros

derivados de MSA y MCPH mostraron un comportamiento erosión entre estos

extremos [71] .

3.2. El impacto de la geometría sobre la degradación y la erosión

La mayor parte de la información que se recogió en la degradación y erosión de los

polianhídridos se recogió a partir de la investigación de matrices macroscópicas. Si lo

hace, tiene la ventaja de que las muestras de polímero pueden ser fácilmente

caracterizados. Sin embargo, el uso de polianhıdridos para las aplicaciones de

administración de fármacos condujo a los esfuerzos de investigación extensas para

desarrollar e investigar microesferas

polianhidrido [72] , [73] , [74] , [75] , [76] y [77] . En el caso de matrices monolíticas

también se investigó el efecto de la geometría.

3.2.1. Matrices macroscópicas

El interés en investigar el efecto de la geometría de matrices monolíticas sobre la

erosión de polianhıdridos fue impulsado por el deseo de un mejor control de la

liberación de fármacos a partir de implantes, como Gliadel. Dado que un polianhídrido

se somete a la erosión superficial perfecto, que es obvio que la geometría de un

dispositivo puede afectar de forma significativa la cinética de liberación. En algunos

estudios se centraron en esta cuestión. Cuando se prepararon para matrices ejemplo

cilíndricos (5 mm de altura diameter/0.5 mm, 9 mm de altura diameter/0.8 mm y 12,5

mm de altura diameter/1.4 mm) de p (CPP-SA) 40:60, la cantidad de absorción de agua

de matrices in vitro era una función del tamaño [13] . Al mismo tiempo el peso

molecular de las matrices dejó caer en la forma exponencial de costumbre, sin

embargo, la tasa para las matrices más grandes fue menor que para las pequeñas. La

erosión de las matrices fue también fuertemente relacionada con su geometría y fue

más alto para las pequeñas matrices. Estos resultados indican que la geometría puede

afectar de hecho el progreso de la degradación y la erosión. Esto también fue apoyado

por experimentos de liberación de p-azul cargado brillante (CPP-SA) 20:80 discos de la

matriz [30] . Los modelos de erosión confirmaron que los cambios en la liberación que

se obtuvieron cuando se aumentó la altura de cilindros de diámetro 6 mm de 1,5 a 2

mm fueron debido a erosión superficial. El ejemplo también ilustra, sin embargo, que

tomar ventaja de la geometría del dispositivo para la modulación de la erosión y la

liberación del fármaco puede dar lugar a grandes dispositivos que pueden no ser útiles

para aplicaciones biomédicas cualquier más.

3.2.2. Las micropartículas

Obviamente es mucho más difícil para investigar microesferas, especialmente con

respecto a su microestructura. La erosión de las microesferas es más rápida que la

erosión de las matrices sólidas. Las microesferas hechas de p (FAD-SA) 8:92, p (FAD-

SA) 25:75 y P (FAD-SA) 44:56 con diámetros medios inferiores a 100 micras lanzado SA

en aproximadamente 100 h a 100% in vitro [ 78] . Esto sugiere que el polímero se

degrada completamente después de ese tiempo, y que la liberación de naranja ácido

que persistió durante 400 h se debió principalmente a la zona de erosión semisólido

formado por monómero FAD. Esa degradación del polímero y, finalmente, también la

erosión depende del tamaño de las microesferas se demostró con algo de trabajo a

principios de p (CPP-SA) 21:79. Dependiendo del tamaño de la microesfera promedio

(entre 50 y 1100 micras), las microesferas pierden entre aproximadamente 90 y 75%

de CPP cuando erosionado in vitro [74] , lo que es indicativo de un grado similar de la

erosión.Cuando P (CPP-SA) 20:80 y P (FA-SA) 20:80 microesferas con un tamaño de

menos de 10 micras se han fabricado mediante secado por pulverización que degradan

casi completamente dentro de 18 y 5 h, respectivamente [75] . Estos resultados

ilustran que las microesferas polianhidrido son sistemas muy delicados que degradan y

lo más probable erosionan muy rápido, lo que puede dificultar su uso para aplicaciones

de suministro de drogas a largo plazo. Esto es muy probablemente también una de las

razones por las que ha habido pocos informes sobre nanopartículas polianhidrido [79] .

4. Liberación del fármaco erosión controlada de polianhıdridos

Una de las metas que tenemos en cuenta al utilizar polianhıdridos se está

aprovechando de su carácter erosión superficial. En las aplicaciones de administración

de fármacos que eso significa que estamos interesados en sistemas de liberación

controlada de erosión. Esto ha a veces, pero no siempre ha sido exitosa. Por lo general,

hay varios mecanismos por los que la liberación de un fármaco a partir de un polímero

se puede controlar, tales como la difusión, hinchamiento del polímero, la erosión o la

velocidad de disolución del fármaco. Si queremos controlar la liberación de un fármaco

exclusivamente por uno de estos mecanismos, que por lo general compiten entre sí,

hay que asegurarse de que es el proceso más rápido [80] . A partir de los mecanismos

de erosión descritos anteriormente, es obvio que polianhídridos son candidatos ideales

para la liberación de la erosión controlado. Ha habido muchos informes de que la

erosión polianhídrido y la cinética de liberación de fármaco resultantes son

idénticos. Para un polímero de erosión superficial que esto puede significar que

tenemos cinética de liberación lineales que era, por ejemplo, que se encuentra para la

liberación del fármaco a partir de p (CPP), p (CPP-SA) 20:80 discos de la

matriz [54] . Que la naturaleza de la sustancia que se ha puesto en libertad y el camino

por el cual se mide la erosión tiene un impacto importante en esta correlación se hace

evidente cuando se examinan algunos datos para microesferas preparadas a partir de

p (CPP-SA) 20:80 [74] . Mientras que el ácido de naranja más hidrófilo exhibió una

liberación por reventamiento, el más lipófilo p -nitroanilina se correlacionó con la

liberación del CPP, que se tomó como una medida para la erosión. A partir del

comportamiento de la erosión de p (CPP-SA) matrices mencionadas anteriormente se

puede suponer que la liberación de CPP estando muy por detrás de la erosión. La

liberación de fármacos lipófilos parece, por lo tanto, que se correlaciona a la disolución

en lugar de la erosión. Para poner polianhıdridos a la prueba sobre la liberación de la

erosión controlada por lo que parece, por lo tanto, mucho mejor usar compuestos

hidrófilos modelo[30] y [81] . Estas sustancias modelo no se conservan en el interior

de un polianhídrido por su carácter hidrofóbico, pero son liberados inmediatamente

después de la erosión [82] y [83] .

Un tema delicado es la incorporación de proteínas y péptidos en polianhídridos. Aunque

ha habido numerosos informes sobre la incorporación y la liberación de proteínas y

péptidos en polianhıdridos [84] ,[85] y [86] , los polímeros pueden conducir, de forma

similar a menos reactivo PLA y PLGA [87] , a una acilación de nucleófilos tales como

aminas primarias o grupos hidroxi [88] . Esto tiene que ser considerado

cuidadosamente cuando proteínas, péptidos o funciones amina o hidroxilo llevar

drogas son para ser liberado de polianhídridos.

5. Modelado de la erosión polianhidrido

La ventaja interesante de polianhıdridos sobre la mayoría de los demás polímeros

degradables es su comportamiento de corte limpio de la erosión. Como se muestra

arriba, la erosión de estos materiales se caracteriza por una progresión lineal de

frentes de erosión asociados con una fuerte correlación entre la erosión y la liberación

del fármaco para un número considerable de medicamentos. Esto estimuló el interés

en el desarrollo de modelos teóricos, que permiten describir y predecir el

comportamiento de la erosión de las matrices polianhidrido [89] .

5.1. Los modelos empíricos

Los primeros modelos que se han desarrollado se basan en el supuesto de un frente de

erosión en movimiento lineal. Eran empírica en un sentido que no se relacionan el

comportamiento de la erosión del polímero a los parámetros medibles con un

significado físico exactamente definido. Hopfenberg, por ejemplo, deriva una ecuación

general para describir la liberación erosión controlada de medicamentos que también

pueden aplicarse a la descripción de las esferas polianhidrido erosión, cilindros y

losas [90] :

ecuación( 1 )

donde M T y M ∞ son la masa de polímero en el momento t y en el tiempo infinito,

respectivamente, c 0una concentración inicial de fármaco uniforme o en el caso de la

erosión de una "concentración de polímero ', una es el radio de un cilindro o esfera o la

medio de espesor de una losa y n es un "factor de forma" ( n = 3 para esferas, n = 2

para los cilindros y n = 1 para losas). Según el modelo de Hopfenberg, sólo losas

erosionan con cinética de erosión de orden cero.

Otro modelo de la erosión heterogénea que puede usarse para describir la erosión fue

desarrollado por Cooney [91] . Cooney describe, como Hopfenberg, la erosión del

polímero como un proceso de 'disolución', pero se supone que hay un paso adicional en

cuestión, a saber, la liberación a través de una capa de disolvente estacionaria

adyacente al medio de la erosión. Matrices de polímeros cilíndricos con una longitud

inicial L 0 y el diámetro inicial D 0 erosionan acuerdo con la ecuación. (2) en la

que f designa la 'disolución' fraccionada en el tiempo t (en relación con t = 0) y K es

una constante de velocidad.

ecuación( 2 )

Se han usado enfoques similares después de tomar ventaja de las velocidades de

erosión delanteros individuales que se determinaron para los cilindros de la matriz

polianhídrido. Esto permitió llegar a predicciones simples sobre la cinética de liberación

de drogas [81] .

5.2. Modelos basados en Monte Carlo

Se propuso un enfoque diferente para el modelado de la erosión polianhidrido a

principios de 1990 [92] . El concepto ofrece la ventaja, que la degradación del polímero

se modela como un evento aleatorio que obedece la cinética de reacción de primer

orden. En lugar de describir la degradación de los enlaces individuales, se describe la

degradación de todos los enlaces contenidos en un pequeño volumen de

polímero. Enfoques similares fueron utilizados por Zygourakis y compañeros de trabajo

para el modelado de la liberación del fármaco erosión controlada de la erosión

dispositivos compuestos [93] y [94] .Secciones transversales de polímero fueron

cubiertos con rejillas de dos dimensiones por el cual la matriz de polímero se divide en

una multitud de píxeles, cada uno representando un pequeño volumen de

polímero. Para tener en cuenta la existencia de zonas cristalinas y amorfas dentro de la

mayoría de los polianhídridos, estos píxeles se asignaron aleatoriamente a uno de

estos dos cualidades de manera que el número relativo de píxeles designados como

cristalina estaban de acuerdo con la cristalinidad del polímero a modelar. La

"esperanza de vida" de un pixel después del contacto con el agua se tomaron muestras

al azar de primer orden distribuciones Erlang:

ecuación( 3 )

donde λ es una constante de velocidad de degradación que es diferente para el

polímero amorfo y cristalino. e ( t ) es la probabilidad de que un pixel polímero se

degrada en el tiempo t [95] . La aplicación de técnicas directas de muestreo Monte

Carlo [96] , los valores de t se pueden obtener al azar de manera que todos los valores

se distribuyen según la ecuación. (3) . Mediante la aplicación de este procedimiento a

las rejillas de dos dimensiones, es posible simular la erosión de polianhídridos ( . Fig.

9 ). Con estas simulaciones es posible modelar el perfil de erosión o la porosidad de las

matrices de polianhídrido durante la erosión. Estos datos se pueden utilizar para

ajustar el modelo a datos experimentales, que produce la velocidad de erosión de las

zonas cristalinas y amorfas en P (CPP-SA) [92] .

La figura. 9.

Simulación bidimensional de p (CPP-SA) 20:80 erosión. Reproducido con permiso de Ref. [30] .

Opciones Figura

Originalmente, el modelo se limita a simulaciones bidimensionales; sin embargo,

también fue posible ampliar a tres dimensiones por suponiendo simetría de

rotación [30] . Esta modificación permitió para simular la erosión de los cilindros y de

forma concomitante la liberación de fármacos a partir de tales matrices. En

combinación con modelos relacionados para los polímeros erosivos mayor [12] ,

también es posible simular la erosión de los dispositivos compuestos que se han

desarrollado para la fabricación de dispositivos de liberación programables [83] .

6. ¿Por qué se someten polianhıdridos erosión superficial

Hasta ahora ha sido ampliamente aceptado que polianhídridos son polímeros erosivos

superficiales. Esto es especialmente cierto para los dispositivos macroscópicos. Sin

embargo, una mirada más cercana a la microestructura de matrices erosionadas

demuestra que esto no puede ser inequívocamente cierto. Fig.10a muestra una

fotografías de los frentes de erosión dentro ap (CPP-SA) 20:80 matriz. Las flechas

identifican los frentes de erosión que separan drásticamente erosionados de polímero

no erosionado. Una mirada a la parte frontal con una resolución superior muestra que

no es una línea recta más. En lugar de estar bien definida, tiene el carácter de una

zona de transición en la que el polímero cambia de erosionados a no erosionadas

dentro de 5-20 micras.

La figura. 10.

Frente Erosión dentro ap (CPP-SA) 20:80 matriz en dos diferentes aumentos (Reproducido con

permiso de ref. [10] ): (a) la encuesta sobre una sección transversal del cilindro (la flecha indica la

posición del frente de la erosión) , (b) frente a la erosión a mayor aumento.

Opciones Figura

Modelos desarrollados recientemente pueden arrojar algo de luz sobre las

consecuencias de esta incertidumbre [97] . Se asumió que una matriz de polímero se

erosiona de acuerdo con un mecanismo de erosión de la superficie si la velocidad de

absorción de agua, como se describe por la teoría de difusión, es menor que la tasa de

degradación del polímero como se describe por modelos de Monte

Carlo [12] y [92] .Un "número erosión 'adimensional ε , que es la relación de ambos

procesos indica el modo de la erosión:

ecuación( 4 )

donde D eff es la difusividad efectiva de agua en el interior del polímero, < x > la

dimensión dispositivo, λ la tasa de degradación del polímero, M n el peso molecular en

número del polímero promedio, N el grado medio de polimerización, N Un número y de

Avogadro ρ la densidad del polímero. Para ε = 1, el mecanismo de erosión no está

definida y una dimensión dispositivo crítico L crítico se puede calcular. Si una matriz es

mayor que L crítico que se someterá a la erosión superficial, si no va a ser erosionado por

mayor. L críticos se estimaron los valores para los polímeros con base en datos de la

literatura. Polianhídridos se estimaron en superficie erosionando a un tamaño de

aproximadamente L crítico = 10 -4 m, mientras que los poli (ácidos α-hidroxi) matrices

deben ser mayores que L crítico = 10 -1 m a perder sus propiedades de erosión

masiva.Para apoyar estos hallazgos teóricos se demostró experimentalmente que el

poli (ácido α-hidroxi) matrices, que se consideran los materiales a granel erosionando

clásicos, también puede sufrir erosión de la superficie [97] . Aunque este modelo se

obtiene sólo una estimación aproximada para ε , sugiere que sin duda hay un límite de

tamaño a erosión superficial, un hecho que debe tenerse en cuenta en el diseño de

estrategias que involucran polianhídridos. Además, el valor teórico de ε es así de

acuerdo con los resultados experimentales con respecto a la anchura de la parte

delantera de la erosión.

7. Resumen y perspectivas

Los polianhídridos son materiales que, en función de su naturaleza química se

degradan rápidamente en un ambiente acuoso. Hidrólisis pasiva parece, por lo tanto,

ser el mecanismo más importante de la escisión del enlace de polímero. Mecanismos

de degradación enzimática parecen ser de menor importancia o no para polianhıdridos

investigados hasta ahora. Cuando la degradación de matrices de polianhídrido es

seguido por el seguimiento se observa peso molecular del polímero, generalmente un

decaimiento exponencial de peso molecular con el tiempo.

Erosión en contraste es más complicado. Se identificaron áreas de polímero cristalino a

ser más resistente a la erosión que los amorfos. En muchos polianhídridos tales como p

(CPP-SA) y P (FAD-SA), frentes de erosión se movieron desde la superficie de matrices

de polímero a su centro de separar erosionado de polímero no erosionado. Estas zonas

de erosión pueden ser o bien porosa ( figura. 11a ) tal como en el caso de p (CPP-SA), o

semisólida ( . Fig. 11b ) como se observó para p (FAD-SA). Dentro de la zona de

erosión, los valores de pH caen según lo determinado por EPR a valores cercanos a la

p K una de los monómeros. Algunos monómeros tales como SA pueden precipitar bajo

estas condiciones.

La figura. 11.

Mecanismos de erosión potenciales para polianhídridos. (A) La erosión bajo la formación de zonas de

erosión porosos tales como en P (CPP-SA). (B) la erosión en la formación de zonas de erosión

semisólidas tales como en P (FAD-SA).

Opciones Figura

La zona de erosión es de suma importancia para la liberación de compuestos de

polianhídridos, ya que puede ser una barrera de difusión significativo que superar,

como en el caso de p (FAD-SA). El ambiente dentro de la zona de erosión puede ser de

importancia para la estabilidad de los medicamentos. Se puede estabilizar compuestos

tales como BCNU que tiene una óptima estabilidad a pH bajo [98] , que puede, sin

embargo, también poner la estabilidad de las proteínas y péptidos en riesgo debido a

la posibilidad de anhídridos para acilar nucleófilos.

Los modelos de erosión ayudaron a describir y comprender el comportamiento de la

erosión de polianhídridos. Modelos de Monte Carlo que simulan la erosión basado en la

erosión de pequeñas áreas individuales de polímero después de su contacto con el

agua permitido para explicar la formación de zonas de erosión y frentes de

erosión. Modelos que comparan la velocidad de difusión de agua en una matriz

polianhídrido a la velocidad de la erosión permiten abordar por qué polianhídridos se

someten a erosión de la superficie. Parece que la erosión de la superficie es una

característica que está estrechamente vinculada a las dimensiones de un dispositivo y

de que, por debajo de un límite de tamaño crítico, esta propiedad se pierde. Debemos,

por lo tanto, examinar, dispositivos polianhidrido mucho cuidado cuando son menores

de 100 micras.

En resumen polianhıdridos tienen de degradación y erosión propiedades únicas, que los

hacen materiales preciosos para numerosas aplicaciones médicas, biomédicas y

farmacéuticas. Si los usamos con la prudencia necesaria, son ideales para todas

aquellas aplicaciones en las que necesitamos polímeros degradables que permiten un

control de la erosión perfecto.

Referencias

1.o [1]

o A Göpferich, R Gref, Y Minamitake, L Shieh, MJ Alonso, Y Tabata, R Langer

o La entrega de medicamentos a partir de polímeros biodegradables: la

administración sistémica y por vía intravenosa

o ACS Symp. Ser., 567 (1994), pp 242-277

o Ver Registro en Scopus

|

Texto completo a través de CrossRef

| Citado por en Scopus (1)

2.o [2]

o R Langer

o La entrega de medicamentos y orientación

o Nature (Londres), 392 (1998), pp 5-10



3.o [3]

o R Langer, JP Vacanti

o La ingeniería de tejidos

o Science (Washington, DC), 260 (1993), pp 920-926



4.o [4]

o RT Bartus, MA Tracy, DF Emerich, SE Zale

o Entrega sostenida de proteínas para los productos terapéuticos

o Science (Washington, DC), 281 (1998), pp 1161-1162


|



5.o [5]

o JB Kohn, S. Brocchini, K. James, V. Tangpasuthadol, bibliotecas copolímero, su producción y

monómeros para ello, WO9952962.

o

6.o [6]

o HB Rosen, J Chang, GE Wnek, RJ Linhardt, R Langer

o Polianhıdridos bioerosionables para liberación controlada de fármacos

o Biomateriales, 4 (1983), pp 131-133

o Artículo

|

PDF (411 K)

|

Ver Registro en Scopus


7.o [7]

o JA Tamada, R Langer

o Cinética de erosión de polímeros hidrolíticamente degradables

o Proc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU., 90 (1993), pp 552-556


|



8.o [8]

o DF Williams, E Mort

o Aceleración de la hidrólisis con enzimas de ácido poliglicólico

o J. Bioeng., 1 (1977), pp 231-238



9.o [9]

o AJ Domb, R Nudelman

o En vivo e in vitro de la eliminación polianhídridos alifáticos


o Artículo

|

PDF (645 K)

|



10.o [10]

o Un Göpferich, R Langer

o La influencia de la microestructura y propiedades de monómero en el

mecanismo de erosión de una clase de polianhídridos

http://ezproxy.unicartagena.edu.co:2120/science/article/pii/0142961283900546/pdf?md5=d969b26d92579b48019ea6c271b485d1&pid=1-s2.0-0142961283900546-main.pdf

http://ezproxy.unicartagena.edu.co:2120/science/article/pii/014296129593260K/pdf?md5=c003a6b866991f2ebf1964d2f38cc3bc&pid=1-s2.0-014296129593260K-main.pdf

o J. Polym. Ciencia, Parte A:. Polym. Chem.., 31 (1993), pp 2445-2458


|



11.o [11]

o MP Wu, JA Tamada, H Brem, R Langer

o In vivo frente a la degradación in vitro de polímeros de liberación

controlada para la terapia quirúrgica intracraneal

o J. Biomed. Mater. RES., 28 (1994), pp 387-395


|



12.o [12]

o A Goepferich

o Erosión en volumen del polímero

o Macromolecules, 30 (1997), pp 2598-2604

o

13.o [13]

o H Akbari, A D'Emanuele, D Attwood

o Efecto de la geometría de las características de erosión de las matrices

de polianhídrido

o Int. J.. Pharm, 160 (1998), pp 83-89

o Artículo

|

PDF (106 K)

|



14.o [14]

o A D'Emanuele, J Hill, JA Tamada, AJ Domb, R Langer

o Cambios en el peso molecular de erosión del polímero

o Pharm. . Res., 9 (1992), pp 1279-1283


http://ezproxy.unicartagena.edu.co:2120/science/article/pii/S0378517397002986/pdfft?md5=6aacaf13daa483708fd3a0dd267f0526&pid=1-s2.0-S0378517397002986-main.pdf

|



15.o [15]

o AJ Domb, CF Gallardo, R Langer

o Poli (anhídridos). 3. Poli (anhídridos) sobre la base de diácidos alifáticos-

aromáticos

o Macromolecules, 22 (1989), pp 3.200-3.204


|



16.o [16]

o F Heatley, M Humadi, Ley RV, A D'Emanuele

o La erosión de un 1,3-bis ( p -carboxifenoxi) poli ácido sebácico-propano

(anhídrido) de copolímero por el vapor de agua estudiado por 1 H y 13 C

espectroscopía de RMN de estado sólidoo Macromolecules, 31 (1998), pp desde 3832 hasta 3838


|



17.o [17]

o L Shieh, J Tamada, que Chen, J Pang, A Domb, R Langer

o Erosión de una nueva familia de polianhıdridos biodegradables



|



18.o [18]

o E Ron, E Mathiowitz, G Mathiowitz, A Domb, R Langer

o Caracterización RMN de copolímeros erosionables



|



19.o [19]

o Z Grubisic, P Rempp, H Benoit

o Una calibración universal para la cromatografía de permeación en gel

o J. Polym. Ciencia, Parte B:. Polym. . Phys., 34 (1996), pp 1707-1714

o

20.o [20]

o CA Santos, BD Freedman, KJ Leach, DL Press, M Scarpulla, E Mathiowitz

o El poli (anhídrido fumárico-CO-sebácico) Un estudio de degradación tal

como se evaluó mediante FTIR, DSC, GPC y difracción de rayos X

o J. Control. Suelte, 60 (1999), pp 11-22

o Artículo

|

PDF (476 K)

|



1.o [21]

o DL McCann, M Heatley, A D'Emanuele

o Caracterización de la estructura química y la morfología de erosionar

copolímeros polianhidrido por estado líquido y en estado sólido 1H RMN

o Polymer, 40 (1998), pp 2151-2162

o

2.o [22]

o M Sandor, NA Bailey, E Mathiowitz

o Caracterización de la degradación de microesferas polianhídrido por DSC

o Polymer, 43 (2001), pp 279-288

o

3.o [23]

o KM Shakesheff, MC Davies, CJ Roberts, SJB Tendler, AG Fragmento, A Domb

o En situ de formación de imágenes de microscopía de fuerza atómica de la

degradación del polímero en un entorno acuoso

o Langmuir, 10 (1994), pp 4417 hasta 4419

http://ezproxy.unicartagena.edu.co:2120/science/article/pii/S0168365999000164/pdfft?md5=ec2136b728081f848e5f77c8d0dd7c73&pid=1-s2.0-S0168365999000164-main.pdf


|



4.o [24]

o KM Shakesheff, X Chen, MC Davies, Un Domb, CJ Roberts, SJB Tendler, PM Williams

o Relacionando la morfología de fase de una mezcla polimérica

biodegradable para cinética de erosión usando simultánea in situ

microscopía de fuerza atómica y análisis de resonancia de plasmón

superficial

o Langmuir, 11 (1995), pp 3921-3927


|



5.o [25]

o SL McGurk, KM Shakesheff, MC Davies, Un Domb, CJ Roberts, SJB Tendler, PM

Williamso Detección rápida de polímeros biodegradables por AFM y SPR

o Proc. Int. Symp. De control. Suelte Bioact. . Mater, 24 (1997), pp 947-948


6.o [26]

o E Mathiowitz, E Ron, G Mathiowitz, C Amato, R Langer

o Caracterización morfológica de polímeros biodegradables. 1. La

cristalinidad de copolímeros de polianhídrido

o Macromolecules, 23 (1990), pp 3212 a 3218


|



7.o [27]

o K Maeder, Y Cremmilleux, AJ Domb, JF Dunn, HM Swartz

o En comparación in vitro in vivo de la liberación del fármaco y erosión del

polímero biodegradable de P (FAD-SA) polianhídridos-un enfoque no

invasivo mediante el uso combinado de electrones espectroscopía de

resonancia paramagnética y la resonancia magnética nuclear / en

o Pharm. RES., 14 (1997), pp 820-826

o

8.o [28]

o K Mader, S Nitschke, R Stößer, HH Borchert, A Domb

o Evaluación no destructiva y localizada de microambientes ácidas dentro

polianhıdridos biodegradables por resonancia paramagnética electrónica

espacial espectral

o Polymer, 38 (1997), pp 4785 a 4.794

o Artículo

|

PDF (796 K)

|



9.o [29]

o J Tamada, Sawka M, R Langer

o Sondeo de la naturaleza de la erosión de polianhıdridos


o

10.o [30]

o Un Goepferich, R Langer

o Modelización de la erosión del polímero en tres dimensiones: dispositivos

anulares

o AIChE J., 41 (1995), pp 2292-2299



11.o [31]

o CT Laurencin, SEM Ibim, RS Langer

o Poli (anhídridos)

o JO Hollinger (Ed.), Biomed. Appl. Synth. Biodegradable. Polym, CRC Press, Boca Raton, FL

(1995), pp 59-102



12.o [32]

http://ezproxy.unicartagena.edu.co:2120/science/article/pii/S0032386197000037/pdf?md5=cf9a5b8953fa338434cd40c040227de1&pid=1-s2.0-S0032386197000037-main.pdf

o K. Leong, A. Domb, E. Ron, R. Langer, Polianhídridos, Encyclopedia of Polymer Science and

Engineering, John Wiley & Sons Inc. Supl. Volumen (1989).

o

13.o [33]

o J Tamada, R Langer

o El desarrollo de polianhıdridos para aplicaciones de administración de

fármacos

o J. Biomater. Ciencia., Polym. Ed., 3 (1992), pp 315-353


|



14.o [34]

o Hanes J, M Chiba, R Langer

o La degradación de poli (anhídrido porosa-co-imida) microesferas y las

implicaciones para la entrega controlada de macromoléculas


o Artículo

|

PDF (442 K)

|



15.o [35]

o Hanes J, M Chiba, R Langer

o Síntesis y caracterización de terpolímeros de anhídrido-co-imida

degradables que contienen trimellitylimido- L -tirosina: nuevos polímeros

para la administración de fármacoso Macromolecules, 29 (1996), pp 5279-5287


|



16.o [36]

o KE Uhrich, SEM Ibim, DR Larrier, R Langer, CT Laurencin

http://ezproxy.unicartagena.edu.co:2120/science/article/pii/S0142961297002214/pdf?md5=05a6712db3b891178994176954335e60&pid=1-s2.0-S0142961297002214-main.pdf

o Los cambios químicos durante la degradación in vivo de poli (anhídrido-

imida) matrices


o Artículo

|

PDF (117 K)

|



17.o [37]

o KE Uhrich, DR Larrier, CT Laurencin, R Langer

o En características de degradación in vitro de poli (anhídrido-imidas) que

contiene pyromellitylimidoalanine



|



18.o [38]

o TJ Anastasiou, ML Beaton, KE Uhrich

o Las síntesis de profármacos a base de aminosalicilatos polianhídrido:

ésteres, amidas, y azos

o Polym. Prepr. (Am. Chem.. Soc., Div. Polym. Chem.), 42 (2001), pp 121-122

o

19.o [39]

o L Erdmann, B Macedo, KE Uhrich

o Poli (éster Degradable anhídrido) Implantes: efectos de la liberación de

ácido salicílico localizada en el hueso


o Artículo

|

PDF (577 K)

|



20.

http://ezproxy.unicartagena.edu.co:2120/science/article/pii/S0142961298001100/pdf?md5=b5563addd041a2aafb8a1d213c60e1e9&pid=1-s2.0-S0142961298001100-main.pdf

http://ezproxy.unicartagena.edu.co:2120/science/article/pii/S0142961200001186/pdfft?md5=4f83418a4b12ddc8e0cf77b0222a62db&pid=1-s2.0-S0142961200001186-main.pdf

o [40]

o TJ Anastasiou, KE Uhrich

o Síntesis de nuevos polianhídridos, degradables que contienen ácido para-

aminosalicílico como dispositivos de administración de fármacos para el

tratamiento de la tuberculosis

o Abstr. Pap. Am. Chem. Soc.., 220 (2000), p. POLY272

o

1.o [41]

o HL Jiang, KJ Zhu

o Síntesis, caracterización y en la degradación in vitro de una nueva familia

de poli alternativa (éster-anhídridos) sobre la base de diácidos alifáticos

y aromáticos


o

2.o [42]

o HL Jiang, KJ Zhu

o Preparación, caracterización y degradación de las características de

polianhídridos que contienen poli (glicol de etileno)

o Polym. . Int., 48 (1999), pp 47-52



3.o [43]

o D Chickering III, E Jacob, E Mathiowitz

o Microesferas de poli (fumárico-co-sebácico) anhídrido como sistemas de

administración de fármacos orales

o Biotechnol. Bioeng., 52 (1996), pp 96-101


|



4.o [44]

o CA Albertsson, Y Liu

o Comparación entre la mezcla física y copolimerización de poli (carbonato

de trimetileno) y poli (anhídrido adípico) con especial atención a la

compatibilidad, la morfología y la degradación

o J. Macromol. Ciencia., Pure Appl. Chem.., A34 (1997), pp 1457-1482


|



5.o [45]

o KW Leong, BC Brott, R Langer

o Polianhídridos bioerosionables como matrices de fármaco-

vehículo. Características de caracterización, degradación y liberación: I



|



6.o [46]

o C Bedell, H Deng, TJ Anastasiou, KE Uhrich

o Procesamiento y la degradación hidrolítica de polianhídridos aromáticos

orto-sustituido

o J. Appl. Polym. . Sci., 80 (2001), pp 32-38


|



7.o [47]

o KW Leong, V Simonte, R Langer

o Síntesis de polianhıdridos: fusión de policondensación, dehidrocloración y

acoplamiento deshidratante



|



8.o [48]

o AJ Domb, R Langer

o Polianhídridos. I. Preparación de polianhídridos de alto peso molecular



|



9.o [49]

o H Akbari, A D'Emanuele, D Attwood

o Efecto de la técnica de fabricación de las características de erosión de las

matrices de polianhídrido

o Pharm. Prog. Technol., 3 (1998), pp 251-259


|



10.o [50]

o A D'Emanuele, J Kost, JL Hill, R Langer

o Una investigación de los efectos del ultrasonido sobre matrices

polianhidrido degradables



|



11.o [51]

o K Maeder, G Bacic, A Domb, O Elmalak, R Langer, HM Swartz

o Monitorización no invasiva in vivo de la liberación del fármaco y la

erosión del polímero a partir de polímeros biodegradables mediante

espectroscopia EPR y la RMN

o J. Pharm. Sci.., 86 (1997), pp 126-134

o

12.o [52]

o H Brem

o Los polímeros para el tratamiento de los tumores cerebrales


o Artículo

|

PDF (421 K)

|



13.o [53]

o H Brem, A Kader, JI Epstein, RJ Tamargo, A Domb, R Langer, KW Leong

o Biocompatibilidad de un polímero biodegradable, de liberación

controlada en el cerebro de conejo

o Sel. Ther cáncer., 5 (1989), pp 55-65


|



14.o [54]

o M Chasin, A Domb, E Ron, E Mathiowitz, R Langer, K Leong, C Laurencin, H Brem, S

Grossmano Polianhídridos como sistemas de administración de fármacos

o Drogas Pharm. . Sci., 45 (1990), pp 43-70

o

15.o [55]

o H Brem, P Piantadosi y col.

o Placebo / ensayo controlado de la seguridad y la eficacia de la entrega

intraoperatoria controlada por polímeros biodegradables de la

quimioterapia para los gliomas recurrentes

o Lancet, 345 (1995), pp 1008-1012

o Artículo

|

PDF (704 K)

|



16.o [56]

o ES Park, M Maniar, J Shah

http://ezproxy.unicartagena.edu.co:2120/science/article/pii/014296129090030T/pdf?md5=768b80dc64d50160bdcc9223138d9270&pid=1-s2.0-014296129090030T-main.pdf

http://ezproxy.unicartagena.edu.co:2120/science/article/pii/S0140673695907556/pdf?md5=f85024df8538569b97db27b5e33f6123&pid=1-s2.0-S0140673695907556-main.pdf

o La captación de agua en los dispositivos polianhidrido: cinética de

absorción y los efectos de compuestos modelos incorporados, y la

geometría del dispositivo en la absorción de agua


o Artículo

|

PDF (864 K)

|



17.o [57]

o Un Goepferich, L Schedl, R Langer

o La precipitación de monómeros durante la erosión de una clase

polianhídridos

o Polymer, 37 (1996), pp 3.861-3869

o

18.o [58]

o AJ Domb, M Maniar

o Biopolímeros absorbibles derivados de ácidos grasos dímeros



|



19.o [59]

o L Shieh, J Tamada, Y Tabata, A Domb, R Langer

o La liberación del fármaco a partir de una nueva familia de polianhıdridos

biodegradables


o Artículo

|

PDF (798 K)

|



20.

http://ezproxy.unicartagena.edu.co:2120/science/article/pii/0168365995001433/pdf?md5=6760b212f27465663246d12ddb0c5f05&pid=1-s2.0-0168365995001433-main.pdf

http://ezproxy.unicartagena.edu.co:2120/science/article/pii/0168365994901236/pdf?md5=56b64903124469e40236deb6eb88edd0&pid=1-s2.0-0168365994901236-main.pdf

o [60]

o L Shieh, Un Goepferich, R Langer

o Las propiedades de erosión de polianhídridos

o Mater. Res.. Soc. Symp. . Proc, 331 (1994), pp 85-90



1.o [61]

o AJ Domb, R Nudelman

o Los polímeros biodegradables derivados de ácidos grasos naturales



|



2.o [62]

o D Teomim, A Nyska, AJ Domb

o Biopolímeros a base de ácido ricinoleico




3.o [63]

o D Teomim, AJ Domb

o Ácido graso terminado polianhídridos



|



4.o [64]

o D Teomim, AJ Domb

o Ácido graso lineal terminado polianhıdridos

o Biomacromoléculas, 2 (2001), pp 37-44


|



5.o [65]

o AJ Domb, E Mathiowitz, E Ron, S Giannos, R Langer

o Polianhídridos. IV. Polianhídridos insaturado y reticulados



|



6.o [66]

o KS Anseth, DJ Quick

o Las polimerizaciones de monómeros anhídrido multifuncionales para

formar redes degradables altamente reticulados

o Macromol. Rapid Commun., 22 (2001), pp 564-572


|



7.o [67]

o KS Anseth, VR Shastri, R Langer

o Polianhıdridos degradables fotopolimerizables con osteocompatibility

o Nat.. . Biotechnol, 17 (1999), pp 156-159



8.o [68]

o AK Burkoth, KS Anseth

o Una revisión de polianhıdridos fotoentrecruzado: in situ la formación de

redes degradables


o Artículo

|

PDF (622 K)

|


http://ezproxy.unicartagena.edu.co:2120/science/article/pii/S0142961200001071/pdfft?md5=1168a250a2e61a1c9c319697ec2a5e5d&pid=1-s2.0-S0142961200001071-main.pdf


9.o [69]

o AK Burkoth, KS Anseth

o Polianhıdridos fotoendurecibles diseñados para aplicaciones ortopédicas

o Abstr. Pap. Am. Chem. Soc.., 220 (2000), p. PMSE288

o

10.o [70]

o AK Burkoth, J Burdick, KS Anseth

o Superficie y modificaciones a granel a fotoentrecruzado polianhídridos

para controlar el comportamiento de la degradación




11.o [71]

o DS Muggli, AK Burkoth, KS Anseth

o Polianhídridos reticulados para su uso en aplicaciones ortopédicas:

comportamiento de degradación y mecánicos



|



12.o [72]

o KJ Leach, E Mathiowitz

o La degradación de las microesferas de polímeros de doble pared de PLLA

y P (CPP: SA) 20:80. I. In vitro la degradación




13.o [73]

o E Mathiowitz, C Amato, Ph Dor, R Langer

o Microesferas polianhidrido: 3. Morfología y caracterización de los

sistemas realizados por la eliminación del disolvente

o Polymer, 31 (1990), pp 547-555

o Artículo

|

PDF (947 K)

|



14.o [74]

o E Mathiowitz, R Langer

o Microesferas polianhidrido como vehículos de fármacos, I.

microencapsulación Hot-melt


o Artículo

|

PDF (962 K)

|



15.o [75]

o E Mathiowitz, H Bernstein, S Giannos, P Dor, T Turek, R Langer

o Microesferas polianhidrido. IV. Morfología y caracterización de los

sistemas hechas mediante secado por pulverización

o J. Appl. Polym. Sci.., 45 (1992), pp 125-134


|



16.o [76]

o E. Mathiowitz, R. Langer, microesferas polianhidrido como sistemas de administración de

fármacos, microcápsulas Nanopart. Med. Pharm., Pp 99-123.

o

17.o [77]

o KJ Pekarek, MJ Dyrud, K Ferrer, YS Jong, E Mathiowitz

o In vitro e in vivo de la degradación de microesferas de polímero de doble

pared


o Artículo

http://ezproxy.unicartagena.edu.co:2120/science/article/pii/003238619090401J/pdf?md5=dc17d2731f4b9f17fee1e124e5bc01cf&pid=1-s2.0-003238619090401J-main.pdf

http://ezproxy.unicartagena.edu.co:2120/science/article/pii/0168365987900332/pdf?md5=e1f5a315e095c78570b42777972535de&pid=1-s2.0-0168365987900332-main.pdf

|

PDF (1010 K)

|



18.o [78]

o Y Tabata, R Langer

o Microesferas polianhidrido que muestran casi constante liberación de

compuestos farmacológicos modelo solubles en agua

o Pharm. RES., 10 (1993), pp 391-399


|



19.o [79]

o J Fu, Wu C

o Estudio de dispersión de luz láser de la degradación de poli (anhídrido

sebácico) nanopartículas

o J. Polym. Ciencia, Parte B:. Polym. Phys.., 39 (2001), pp 703-708


|



20.o [80]

o A Goepferich

o Degradación del polímero y la erosión. Mecanismos y aplicaciones

o Eur. J. Pharm. . Biopharm, 42 (1996), pp 1-11

o

1.o [81]

o A Goepferich, D Karydas, R Langer

o Predicción de la liberación del fármaco a partir de discos de la matriz

polianhidrido cilíndricas

o Eur. J. Pharm. . Biopharm, 41 (1995), pp 81-87

o

2.

http://ezproxy.unicartagena.edu.co:2120/science/article/pii/016836599500176X/pdf?md5=4ed58c50a899a0cbb1d4dfc36da50cb4&pid=1-s2.0-016836599500176X-main.pdf

o [82]

o A Goepferich

o Liberación pulsátil Erosión controlado


o

3.o [83]

o A Goepferich

o Implantes bioerosionables con liberación de fármaco programable


o

4.o [84]

o KL Smith, ME Schimpf, KE Thompson

o Polímeros biodegradables para la entrega de macromoléculas

o Adv. Deliv Drogas. Rev., 4 (1990), pp 343-357

o Artículo

|

PDF (738 K)

|



5.o [85]

o E Ron, T Turek, E Mathiowitz, M Chasin, M Hageman, R Langer

o La liberación controlada de polipéptidos de polianhıdridos

o Proc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU., 90 (1993), pp desde 4176 hasta 4180


|



6.o [86]

o Y Tabata, S Gutta, R Langer

o Sistemas de entrega controlada para proteínas utilizando microesferas

polianhidrido

o Pharm. RES., 10 (1993), pp 487-496


http://ezproxy.unicartagena.edu.co:2120/science/article/pii/0169409X9090026O/pdf?md5=e3c6beb974db0fd43da8f6bd47522f10&pid=1-s2.0-0169409X9090026O-main.pdf

|



7.o [87]

o A Lucke, J Kiermaier, A Goepferich

o Péptido acilación por poli (ésteres de hidroxi-α)

o Pharm. RES., 19 (2002), pp 175-181


|



8.o [88]

o AJ Domb, L Turovsky, R Nudelman

o Las interacciones químicas entre los fármacos que contienen aminas

reactivas con biopolímeros insolubles hidrolizables en soluciones acuosas

o Pharm. RES., 11 (1994), pp 865-868


|



9.o [89]

o J Siepmann, A Göpferich

o Los modelos matemáticos de los sistemas de administración de fármacos

bioerosionables, poliméricos

o Adv. Deliv Drogas. Rev., 48 (2001), pp 229-247

o Artículo

|

PDF (1164 K)

|



10.o [90]

o HB Hopfenberg

o La liberación controlada de losas erosionables, cilindros y esferas

o , En: DR Paul, FW Harris (Eds.), Controlled Release poliméricos formulaciones,

vol. 33American Chemical Society, Washington, DC (1976), pp 26-32

http://ezproxy.unicartagena.edu.co:2120/science/article/pii/S0169409X01001168/pdfft?md5=102a15e6334553f165e53cf488853088&pid=1-s2.0-S0169409X01001168-main.pdf

o Texto completo a través de CrossRef

11.o [91]

o HACER Cooney

o Efecto de la geometría en la disolución de comprimidos farmacéuticos y

otros sólidos.Cinética de desprendimiento de la superficie de control

o AIChE J., 18 (1972), pp 446-449

o Texto completo a través de CrossRef

12.o [92]

o Un Göpferich, R Langer

o Modelización de la erosión del polímero



|



13.o [93]

o K Zygourakis

o Desarrollo y evolución temporal de los frentes de erosión en dispositivos

de liberación controlada biodegradables

o Chem. Eng. Sci.., 45 (1990), pp 2359-2366

o Artículo

|

PDF (706 K)

|



14.o [94]

o K Zygourakis, PA Markenscoff

o Diseño asistido por ordenador de dispositivos biodegradables con

características de liberación óptimas: un enfoque autómatas celulares


o Artículo

|

PDF (1308 K)

|

http://ezproxy.unicartagena.edu.co:2120/science/article/pii/000925099080116V/pdf?md5=cb47506ee8907eecfff208361f9a9c3b&pid=1-s2.0-000925099080116V-main.pdf

http://ezproxy.unicartagena.edu.co:2120/science/article/pii/0142961296857577/pdf?md5=0ea55a59d94c25319a0a502738de0118&pid=1-s2.0-0142961296857577-main.pdf



15.o [95]

o AW Drake

o Fundamentos de la Teoría de la Probabilidad Aplicada, McGraw-Hill, Nueva York (1988)

o

16.o [96]

o MH Kalos, PA Whitlock

o Métodos de Monte Carlo, Wiley, Nueva York (1986)

o

17.o [97]

o F von Burkersroda, L Schedl, A Goepferich

o ¿Por qué polímeros degradables se someten a la superficie o la erosión

mayor

o Biomateriales, 23 (2002), pp 4221-4.231

o

18.o [98]

o PA Laskar, JW Ayres

o La degradación de carmustina en medios acuosos

o J. Pharm. Ciencia., 66 (1977), pp 1073-1076


|



Autor para correspondencia. Tel: +49-941-943-4843, fax:. +49-941-943-4807.

Copyright © 2002 Elsevier Science BV Todos los derechos reservados.

la degradación polianhídrido y la erosión

Documents