josé domingo cascón pérez. cardiología-hemodinámica. hospital santa lucía. cartagena....

José Domingo Cascón Pérez. Cardiología-Hemodinámica.Hospital Santa Lucía. Cartagena.

Dabigatran etexilato

Acción nuevos anticoagulantes orales

Formulación de Dabigatran Etexilato

Inactivated Xa

Inactivatedthrombin

Prothrombin

Fibrinogen Fibrin

Thrombin(IIa)

XaX

AntithrombinIntrinsic(contact)

Extrinsic(tissue factor)

AntithrombinHeparin cofactor II

Dabigatrán

mecanismo de acción

Inhibidor directo y reversible de la trombina.

Bloquea tanto la trombina libre como la trombina ligada al coágulo

Inhibidor directo y reversible de trombina

A destacarFarmacocinética: Rápida absorción del profármaco. No está influida por étnia, el peso, el género o el consumo de tabaco o

alcohol

biodisponibilidad oral del ~6.5%1

(Cmax) ± 2 horas

T ½ 12-14 horas

Eliminación: ~ 80% renal y ~ 6% heces.

Efecto anticoagulante predecible, no sea necesaria monitorización.

Farmacodinámica:

No hay un test específico y sensible para evaluar su actividad biológica

1. Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292–303. 2. Stangier J et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics for the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. [to be submitted.] 3. Troconiz IF et al. J Am Coll Cardiol 2003;42 :2083–2089.

DE. Situación regulatoria actual:

• TEV• » Aprobación en más de 70 paises (Europa y Canada)• » Comercializado en España el 24 noviembre 2008

• SPAF• » Aprobación en 14 paises• » EEUU, Canada 2010• » Japón (21 JAN 2011)

• » Europa (04 AUG 2011)

Dabigatrán Etexilato en SPAF

Evaluación aleatorizada del tratamiento anticoagulante a

largo plazoComparación de dabigatrán con warfarina en 18.113 pacientes con fibrilación auricular y riesgo de sufrir ictusEstudio de no-inferioridad

Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009.

RE-LY® – diseño del estudioFibrilación auricular con ≥ 1 factor de riesgo

Ausencia de contraindicaciones

A

Warfarina1 mg, 3 mg, 5 mg

(INR 2,0-3,0)N = 6.000

Dabigatrán etexilato 110 mg dos

veces al díaN = 6.000

Dabigatran etexilato 150 mg dos veces al día

N = 6.000

Objetivo principal: Determinar la no inferioridad de dabigatrán etexilato respecto a warfarina

Seguimiento mínimo de 1 año, máximo de 3 años y media de 2 años de seguimiento

Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10.Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

RE-LY® – criterios de valoraciónCriterio principal de

valoración de la eficaciaCriterios secundarios de valoración de la eficacia

Los criterios de seguridad incluyen

Cualquier ictus (isquémico + hemorrágico) y embolia sistémica

Cualquier ictus (isquémico + hemorrágico)Embolia sistémicaMuerte por cualquier causa

Episodios hemorrágicos (importantes y menores)

Cualquier ictus (isquémico + hemorrágico)Embolia sistémicaEmbolia pulmonarIM agudoMuerte vascular (incl. muertes por hemorragia)

Hemorragia IntracranealHemorragia cerebral Hematoma subdural Hemorragia subaracnoidea

Elevaciones de las enzimas hepáticas o disfunción hepática

Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

05.10.2011

Ictus / IES

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ, et al, NEJM. 2010;363:1875-6

BID = dos veces al día; IC = intervalo de confianza; NI = no inferior; RR = riesgo relativo;

RRR = reducción del riesgo relativo; Sup = superior

RR 0,65 (IC 95%: 0,52–0,81)

Ictu

s /

IES (

%/a

ño)

Episodios / N: 183 / 6.015 134 / 6.076 202 / 6.022

Dabigatrán110 mg BID


Warfarina0,0

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1,8

1,54

1,11

1,71

P<0,001 (Sup)

P<0,001 (NI)

RR 0,90 (IC 95%: 0,74–1,10)

RRR35%

05.10.2011

Ictus hemorrágico


BID = dos veces al día; IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; RRR = reducción del riesgo relativo; Sup = superior

Ictu

s hem

orr

ágic

o (

n.º

de e

pis

odio

s)

N: 6.015 6.076 6.022



Warfarina0

10

20

30

40

50

14

0,12%12

0,10%

45

0,38%

RR 0,31 (IC 95%: 0,17–0,56)

P<0,001 (Sup)

RR 0,26 (IC 95%: 0,14–0,49)

P<0,001 (Sup)

RRR69% RRR

74%

05.10.2011

1,34

0,92

1,20

0

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1,8

D 110 mg BID D 150 mg BID Warfarina

RR 0,76 (IC del 95%: 0,60-0,98)

P =0,03

Ictus isquémicosRR 1,11 (IC del 95%: 0,89-1,40)

P =0,35

% p

or

añ

o

159 / 6.015 111 / 6.076 142 / 6.022

Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

RRR24%

05.10.2011

Mortalidad vascular



Episodios / N: 289 / 6.015 274 / 6.076 317 / 6.022



Warfarina0,0

1,0

2,0

3,0

2,432,28

2,69

Mort

alid

ad v

asc

ula

r (%

/año)

RR 0,90 (IC 95%: 0,77–1,06)

P=0,21 (Sup)

RR 0,85 (IC 95%: 0,72–0,99)

P=0,04 (Sup)

RRR15%

05.10.2011

Mortalidad por cualquier causa



Episodios / N: 446 / 6.015 438 / 6.076 487 / 6.022



Warfarina0,0

1,0

3,0

4,0

3,75 3,64

4,13

Mort

alid

ad p

or

cualq

uie

r ca

usa

(%

/año)

2,0

RR 0,91 (IC 95%: 0,80–1,03)

P=0,13 (Sup)

RR 0,88 (IC 95%: 0,77–1,00)

P=0,051 (Sup)

05.10.2011

Sangrado grave



Episodios / N: 322 / 6.015 375 / 6.076 397 / 6.022



Warfarina0,0

1,0

2,0

3,5

2,71

3,113,36

Sangra

do g

rave (

%/a

ño)

3,0

2,5

1,5

0,5

RR 0,80 (IC 95%: 0,69–0,93)

P=0,003 (Sup)

RR 0,93 (IC 95%: 0,81–1,07)

P=0,31 (Sup)RRR20%

05.10.2011

Sangrado total



Episodios / N: 1740 / 6.015 1977 / 6.076 2142 / 6.022



Warfarina0

10

25

14,6216,42

18,15

Sangra

do t

ota

l (%

/año)

20

15

5

RR 0,78 (IC 95%: 0,74–0,83)

P<0,001 (Sup)

RR 0,91 (IC 95%: 0,86–0,97)

P=0,002 (Sup)RRR22%

RRR9%

05.10.2011

Sangrado potencialmente mortal



Episodios / N: 145 / 6.015 175 / 6.076 212 / 6.022



Warfarina0,0

0,5

2,0

1,22

1,45

1,80

Sangra

do p

ote

nci

alm

ente

mort

al (%

/año)

1,5

1,0

RR 0,68 (IC 95%: 0,55–0,83)

P<0,001 (Sup)

RR 0,81 (IC 95%: 0,66–0,99)

P=0,04 (Sup)

RRR32%

RRR19%

05.10.2011

Sangrado intracraneal



N: 6.015 6.076 6.022



Warfarina0

60

90

Sangra

do intr

acr

aneal (n

.º d

e e

pis

odio

s)

80

70

50

40

30

20

10

27

0,23%

36

0,30%

87

0,74%

RR 0,31 (IC 95%: 0,20–0,47)P<0,001 (Sup)

RR 0,40 (IC 95%: 0,27–0,60)P<0,001 (Sup)

RRR69%

RRR60%

05.10.2011

RESUMEN RESULTADOS RELYVariables de Eficacia:

Pradaxa® 150mg c/12hvs warfarina (INR 2-3)

Pradaxa® 110mg c/12hvs warfarina (INR 2-3)

Ictus o embolia sistémica RRR 35%, P<0,001 Igual a warfarina bien controlada

Ictus hemorrágico RRR 74%, P<0,001 RRR 69%, P<0,001

Ictus isquémico RRR 24%, P=0,03 Igual a warfarina bien controlada

Muerte por causa cardiovascular

RRR 15%, P=0,04 Igual a warfarina bien controlada

Variables de Seguridad:

Hemorragia total RRR 9%, P=0,002 RRR 22% P<0.001

hemorragia grave Igual a warfarina bien controlada

RRR 20%, P=0,003

hemorragia intracraneal RRR 60%, P<0,001 RRR 69%, P<0,001

hemorragia potencialmente mortal

RRR 19%, P=0,04 RRR 32%, P<0,001

Acontecimientos adversos más frecuentes Acontecimiento adverso (%)



Warfarina

Dispepsia* 11,8 11,3 5,8

Disnea 9,3 9,5 9,7

Mareo 8,1 8,3 9,4

Edema periférico 7,9 7,9 7,8

Cansancio 6,6 6,6 6,2

Tos 5,7 5,7 6,0

Dolor torácico 5,2 6,2 5,9

Artralgia 4,5 5,5 5,7

Dolor de espalda 5,3 5,2 5,6

Rinofaringitis 5,6 5,4 5,6

Diarrea 6,3 6,5 5,7

Infección del tracto urinario 4,5 4,8 5,6

Infección del tracto respiratorio superior

4,8 4,7 5,2


Acontecimientos adversos registrados en >5% de los pacientes de cualquier grupo de tratamiento; *Fueron más frecuentes con dabigatran, P<0,001; BID = dos veces al día

ASPECTOS PRÁCTICOS de Dabigatrán en SPAF.Datos obtenidos de:-Joanne Van Ryn et al. Trombosis and Haemostasis 103.6/2010:1116-1127. - Graeme J. Hankey and John W. EikelboomCirculation 2011;123;1436-1450- Ficha técnica Pradaxa EMA Agosto 2011

Esta indicación no está reembolsada en tanto no se produzca la oportuna resolución administrativa. El precio podría ser revisado tras la inclusión, en su caso, de la nueva indicación en la inanciación pública.

APROBACIÓN (04 Agosto 2011)

Indicacion aprobada

Ficha Tecnica EMA Agosto 2011

Presentación farmaceutica: cápsulas 110mg y 150mg

Dosis y pauta posológica recomendada: 150mg /BID

Presentacion farmacéutica y Pauta posologica recomendada SPAF

Ficha Tecnica EMA Agosto 2011Esta indicación no está reembolsada en tanto no se produzca la oportuna resolución administrativa. El precio podría ser revisado tras la inclusión, en su caso, de la nueva indicación en la inanciación pública.

No abrir las cápsulas!

Reducción de dosis

REDUCCION DE DOSIS (110mg/BID):

Pacientes ≥ 80 años

Tratamiento conmitante con Verapamilo


Reducción de dosis (cont) CONSIDERAR REDUCIR DOSIS (110mg/BID):


Contraindicaciones

Tratamiento conmitante con KETOCONAZOL SISTÉMICO, CICLOSPORINA, ITRACONAZOL Y TACROLIMUS (ver sección 4.5)

Insuficiencia renal grave Acr<30ml/min


La dosis de Pradaxa debe tomarse tan pronto como sea posible:

- En caso de faltar < 6 horas para la próxima dosis programada, la toma olvidada ha de omitirse.

Olvido de dosis


CAMBIO DE TRATAMIENTO CON PRADAXA® EN ACxFA (I)

PRIMER SUPUESTO:

CAMBIO DESDE PRADAXA 150/110 MG A UN ANTICOAGULANTE PARENTERAL (HBPM/HNF)

ESPERAR 12 HORAS DESPUÉS DE LA ÚLTIMA DOSIS DE PRADAXA 150/110 MG E INICIAR LUEGO HBPM ó HNF

CAMBIO DE TRATAMIENTO CON PRADAXA® EN ACxFA (II)

SEGUNDO SUPUESTO:

CAMBIO DESDE UN ANTICOAGULANTE PARENTERAL (HBPM/HNF) A PRADAXA 150/110 MG

ADMINISTRAR PRADAXA 150/110 MG ENTRE 0-2 HORAS ANTES DE LA SIGUIENTE DOSIS

PROGRAMADA DE HBPM (12-14 HORAS EN TERAPIA/24-26 HORAS EN PROFILAXIS )

ó EN EL MOMENTO DE SUSPENSIÓNDE HNF EN PERFUSIÓN CONTINUA

CAMBIO DE TRATAMIENTO CON PRADAXA® EN ACxFA (III)

TERCER SUPUESTO:

CAMBIO DESDE PRADAXA 150/110 MG AUN ANTICOAGULANTE ANTIVITAMINA-K (AVK)

ACr: > 50 ML/MIN(SEMIVIDA 15 HORAS)

INICIAR AVK 3 DIAS ANTES DE SUSPENDER

PRADAXA 150/110 MG

ACr: > 30-< 50 ML/MIN(SEMIVIDA 18 HORAS)

INICIAR AVK 2 DÍAS ANTES DE SUSPENDER

PRADAXA 150/110 MG

CAMBIO DE TRATAMIENTO CON PRADAXA® EN ACxFA (IV)

CUARTO SUPUESTO: EN RANGO INFRATERAPEÚTICO

CAMBIO DESDE UN AVK A PRADAXA 150/110 MG CON INR< 2,0

SUSPENDER AVK y ADMINISTRAR ESE MISMO DÍA

PRADAXA 150/110 MG

CAMBIO DE TRATAMIENTO CON PRADAXA® EN ACxFA (V)

CUARTO SUPUESTO: EN RANGO TERAPEÚTICO

CAMBIO DESDE UN AVK A PRADAXA 150/110 MG CON INR: 2,0-3,0

(“DOS ESCUELAS”)

SUPENDER AVK y ADMINISTRAR VITAMINA K INICIANDO ESE MISMO DÍA

PRADAXA 150/110 MG(¡ EL FACTOR II ES VITAMINA K/

DEPENDIENTE !)

SUSPENDER AVK y AL DÍA SIGUIENTE

(CON INR<2,0), INICIARPRADAXA 150/110 MG

CAMBIO DE TRATAMIENTO CON PRADAXA® EN ACxFA (VI)

CUARTO SUPUESTO: RANGO SUPRATERAPEÚTICO (1)

CAMBIO DESDE UN AVK A PRADAXA 150/110 MG CON INR: > 3,0 y < 5,0

(“DOS ESCUELAS”)

SUPENDER AVK y ADMINISTRAR VITAMINA K

INICIANDO AL DÍA SIGUIENTEPRADAXA 150/110 MG

(¡ EL FACTOR II ES VITAMINA K/ DEPENDIENTE !)

SUSPENDER AVK y A LOS DOS DÍAS

(CON INR<2,0), INICIARPRADAXA 150/110 MG

El efecto anticoagulante sólo puede valorarse mediante combinación de varios test o Hemoclot. (un método de TT diluído) calibrado con estándares de dabigatrán para calcular la concentración de dabigatrán en vez de determinar el TT.2

Valoración riesgo de hemorragia:

-TTPa: * >80 segundos antes de la siguiente dosis, ↑ riesgo de hemorragia.

-TT: * > 65 segundos (≈200 ng/ml), antes de la siguiente dosis, ↑ riesgo de hemorragia.* Valorado por Hemoclot®

-Tiempo de protrombina (INR) no es suficientemente sensible y no se recomienda.

Graeme J. Hankey and John W. Eikelboom Circulation 2011;123;1436-1450 Joanne Van Ryn et al. Trombosis and Haemostasis 103.6/2010:1116-112Ficha Tecnica EMA Agosto 2011Hemoclot® thrombin inhibitor assay (Hyphen BioMed, Neuville-sur-Oise, Francia). Disponible en www.hyphen-biomed.com

Efecto anticoagulante Efecto anticoagulante predecible, no monitorización

http://www.hyphen-biomed.com/

Manejo hemorragias otros paises (EEUU)

http://emcrit.org/wp-content/uploads/dabigatran-unc-guideline3.pdf

¿antídoto en desarrollo para Pradaxa?

• En el congreso del ACC del 2011 se presentaron los datos preliminares.

• Es un anticuerpo monoclonal humanizado• Este producto podría estar en el mercado en 2 o 3 años.

MUCHAS GRACIAS

josé domingo cascón pérez. cardiología-hemodinámica. hospital santa lucía. cartagena....

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