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Les anticoagulants oraux directs
Pr Nadine Ajzenberg Département d’hématologie et d’Immunologie Biologiques
Hôpital Bichat, Paris [email protected]
13 février 2015
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Anticoagulants oraux directs ORALE PARENTERALE
Xa
IIa
Fibrine
VIIa
TF XIIa XIa
IXa
VIIIa
AVK
Fondaparinux (Arixtra) Xa
IIa
Fibrine
Antithrombine
Dabigatran ( Pradaxa ® ) Dabigatran ( Pradaxa ® )
Rivaroxaban
Apixaban (Eliquis®)
( Xarelto ® ) ( ®
HBPM
Héparine non fractionnée
VIIa
TF XIIa XIa
IXa
VIIIa
AVK IX
VII
II
X Antithrombine
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Mécanisme d’action des anti-thrombines (IIa)
Lee C BJCP 2011
Pradaxa®
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Mécanisme d’action des anti-Xa directs
Rivaroxaban (Xarelto®)
Apixaban (Eliquis®)
Inhibe le Xa libre et lié
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Comparaison des anticoagulants
AVK HBPM AOD
Avantages Voie orale Expérience clinique+++ Efficacité biologique INR Stratégie de réversion (CPP, vitK) Reco HAS utilisable si Ins rénale
Action rapide Peu d’interactions medic Expérience clinique+++ Efficacité biologique (anti-Xa) pas de surveillance systématique
Voie orale Action rapide et reversion rapide Peu d’interaction medic Pas de surveillance bio
Inconvénients Délai d’action et de réversibilité long Nbreuses interactions medic et alimentaires Dose imprévisible Fenêtre thérapeutique étroite Surveillance biologique nécessaire
Voie parentérale pas d’agent de réversion Précaution si ins rénale Adhésion du patient
Peu d’expérience clinique Zones thérap mal définies Pas d’agent de réversion Précaution si ins rénale Adhésion du patient
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Dabigatran Pradaxa®
Rivaroxaban Xarelto®
Apixaban Eliquis®
Dosage (mg)
110 150 10 15 20 2.5 5
Prévention AVC et embolies systémiques
150 mg 2prises
/j
20 mg en 1 prise/j
10 mg en 2
prises/j
Prévention TVP post PTH
PTG
110 mg 1 prise/J
10 mg en 1 prise/J
5 mg en 2
prises/j Traitement
curatif TVP et préventif
des récidives de
TVP
pas d’AMM en novembre
2014
J1 -J21 :
30 mg en 2 prises/J
A partir de J22: 20 mg en 1 prise/J
AMM en cours
Indications des AOD
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Dabigatran Pradaxa®
Rivaroxaban Xarelto®
Apixaban Eliquis®
Cible Pro-drogue
IIa Dabigatran étexilate
Xa non
Xa non
Biodisponibilité(%) 7.2 > 80 50
Conc max (h) 2-3 2-4 1-3
Demi-vie (h) 12-17 7-11 12-15
Métabolisme Hépatique substrat de P-gp
Hépatique 2/3 CYP3A4, substrat de P-gp
Hépatique CYP 3A4 substrat de P-gp
Elimination 80% rénale 20% biliaire
66% rénale (métabolisée
+directe) 33% hépatique
25% rénale 75% fécale
Interactions médicamenteuses
Inhibiteurs et inducteurs de P-gp
Inhibiteurs et Inducteurs de CYP3A4 et P-gp
Inhibiteurs et Inducteurs de CYP3A4 et P-gp
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-Pompe à efflux, ATP-dépendante -Exporte métabolites et médicaments hors de la cellule -Localisée sur le pole apical de la c sécrétoire (intestinale)
Substrat de P-gp: -Réduit l’absorption intestinale -favorise excrétion dans la lumière intestinale
Inhibiteur de P-gp : -Favorise l’absorption intestinale -Augmente la concentration plasmatique du substrat
(ex Ketoconazole, prasugrel)
Mécanisme d’action des transporteurs P-gp
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Interactions médicamenteuses : Contre-indications/non recommandés
Inhibiteurs CYP 450/P-gp Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Antifongiques azolés:
kétoconazole,voriconazole,
itraconazole, posaconazole.
risque hémorragique
Tous les inhibiteurs des protéases du VIH
risque hémorragique
Amiodarone, dronédarone
risque hémorragique
risque hémorragique
risque hémorragique
Inducteurs CYP 450/P-gp Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Rifampicine Efficacité
Millepertuis Efficacité
Antiépileptiques:carbamazepine
Phénytoine, phénobarbital
Efficacité
(Pr S Mouly, P JF Bergmann Hôpital Lariboisière) http://depts.washington.edu/anticoag/home
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Interactions médicamenteuses : Précaution d’emploi/adaptation posologie/ surveillance.
Inhibiteurs CYP 450/P-gp Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Inhibiteur calcique, vérapamil, diltiazem
risque hémorragique
Quinidine, digoxine
risque hémorragique
Macrolides.
risque hémorragique
Inducteurs CYP 450/P-gp Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Antiépileptiques:carbamazepine
Phénytoine, phénobarbital
baisse Efficacité
Corticoides: prednisone forte dose baisse Efficacité
Antagoniste des R à endothéline: Bosetan baisse Efficacité
Efavirenz (nNRTI) Autorisé. baisse Efficacité
(Pr S Mouly, P JF Bergmann Hôpital Lariboisière) http://depts.washington.edu/anticoag/home
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Contre-indications des AOD
•Communes à tous les AOD : • Saignements, trouble de l’hémostase et lésion
susceptible de saigner • Atteinte hépatique • Grossesse allaitement
•Spécifiques du dabigatran (Pradaxa®) et rivaroxaban (Xarelto®) :
• Clairance de la créatinine <30 ml/mn (Cockroft) • Insuffisance hépatique sévère (Xarelto®) • interactions médicamenteuses
•Spécifiques de l’apixaban (Eliquis®): • Clairance de la créatinine <15 ml/mn (Cockroft) • Insuffisance hépatique sévère • interactions médicamenteuses
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Comparaison de l’efficacité des AOD dans la fibrillation auriculaire (FA)
Meta-analyse : 4 études randomisées de phase 3 entre 2009 et nov 2013: n= 42 411 sous AOD et n=29272 sous warfarine
Pradaxa® Xarelto® Eliquis® edoxaban
Effet sur AVC et embolies systémiques:
•Réduction des AVC et embolies systémiques de 19%
Ruff CT et al, the Lancet; online December 2013
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Comparaison des effets secondaires des AOD dans la FA
Evènements cliniques et risque hémorragique
•Réduction de la mortalité toute cause confondue
Ruff CT et al, the Lancet; online December 2013
•Réduction des hémorragies intra-cérébrales et •Augmentation des hémorragies digestives
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Comparaison de l’efficacité et des effets secondaires des AOD dans la TVP
Méta-analyse incluant 3 études randomisées de phase 3 > 27 000 patients inclus à la phase aigue de TVP
Pradaxa® Xarelto® Eliquis®
•Efficacité comparable AOD et AVK •Risque d’hémorragies majeures diminué surtout avec anti-Xa Verhamme P, Circulation ; online December 2013
Récidives de TVP et risque hémorragique
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– Absence d’augmentation du risque hémorragique global vs AVK
– Moins d’hémorragies intracrâniennes – Plus d’hémorragies digestives ?
• Mais: – Cadre d’études avec des patients sélectionnés – Pratique courante? Mésusage? – Augmentation du nombre de patients sous AOD
évènements hémorragiques + fréquents NON
Conclusion : Accidents hémorragiques sous AOD
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•Pas d’antidote.
•Avant de prescrire un AOD, rechercher les facteurs de risque hémorragique et de surdosage :
• > 75 ans • insuffisance rénale (formule de Cockcroft) • faible poids corporel (< 50 kg) • autres facteurs de risque hémorragique • certains médicaments
Limites des AOD
Discuter AOD ou AVK
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AOD et surveillance biologique
quel est l’intérêt de déterminer la concentration plasmatique ?
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Concentration plasmatique du dabigatran et risque thrombotique et hémorragique (RE-LY)
Reilly PA, JACC 2014; 63:321-8
n= 9183 323 saignements majeurs (3.2%) 115 AVC ischémique ou embolie syst (1.3%) Concentration résiduelle de dabigatran : D110 mg: 64.7 ± 79.9 ng/ml D150 mg: 91 ± 81.9 ng/ml
conc de dabigatran dépendante de l’age +++, du poids et du sexe Corrélation entre taux plasmatique et risque hémorragique et thrombotique
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Rivaroxaban ±Apixaban
Dabigatran
Thromboplastine=
(Phospholipides+FT)+Ca 2+
TQ TCA
Céphaline
(Phospholipides)+activateur+Ca 2+
Temps de
thrombine (TT)
KHPM: kininogène de haut poids moléculaire PK:prékallicréine (facteurs contact)
FT: facteur tissulaire
XII XIIa
XI XIa
II IIa
Fibrinogène
VIIa-FT
X
KHPM/ PK
VIIIa-PL
Va-PL
IX IXa
Fibrine
VII-FT
AOD et tests de coagulation
X Xa
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Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Interprétable
Temps de thrombine: <25 sec: absence de dabigatran Pas de corrélation avec
le taux plasmatique
Activité anti-Xa : <0.1 UI/ml= absence de rivaroxaban Pas de corrélation avec
le taux plasmatique
Activité anti-Xa : <0.1 UI/ml= absence d’apixaban
Pas de corrélation avec le taux plasmatique
Peu ou non interprétable, à discuter avec l’hémostasien
TCA, TP, INR, facteurs de coagulation…
Comment déterminer la présence d’AOD avec les tests de routine si pas de dosage spécifique disponible en urgence ?
Présence de dabigatran suspectée si TT>120 sec +anti-Xa<0.1 UI/ml
Présence de rivaroxaban ou apixaban suspectée si TTnl +anti-Xa≈ 2 UI/ml
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Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Thrombolyse, hémorragie ou chirurgie
urgente
Au pic : 60-440 ng/ml Résiduel : 30-220ng/ml Chirurgie si < 30 ng/ml
Au pic : 170-360ng/ml Résiduel : 20-60 ng/ml Chirurgie si < 30 ng/ml
Au pic : 102-154 ng/ml Résiduel : 29-70 ng/ml Chirurgie si < ? ng/ml
Interprétation des dosages spécifiques d’AOD
Pic: 2 heures après la prise d’AOD
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Quelques situations pratiques…
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• AOD et cancer – peu d’études si TVP+cancer
– Analyses de sous-groupes: 5 études regroupant 19060 patients : 5.1%% des patients sous AOD (n=973) efficacité AOD et AVK similaire sur récidive TVP : 4.1% vs 6.1%
• risque hémorragique lié au cancer x2-6 : – Radiothérapie, localisation digestive, thrombopénie
liée à la chimio…
– Insuff rénale ou hépatique
– Age >75 ans
En onco-hématologie Précautions d’utilisation des AOD
Short NJ & Connors JM, The Oncologist 2014;19:82-93 Van der Hulle T et al, JTH 2014: 12:1116-20.
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• Interactions médicamenteuses:
– chimiothérapies interférant avec substrat de P-gp et CYP3A4 • agents antimitotiques (vincristine, vinblastine,
paclitaxel, etc…)
• inhibiteurs de topoisomérases
• doxorubicine
• Busulfan
• corticoides, mTOR inhibiteurs (sf everolimus)
• etc…
– Médicaments de soins de support: • Fentanyl, methadone, acetaminophène
En onco-hématologie Précautions d’utilisation des AOD
Short NJ & Connors JM, The Oncologist 2014;19:82-93
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Critères d’utilisation des AOD en onco-hématologie
• pas de facteur de risque de saignement: – pas d’hémorragie majeure dans les 2 mois précédents
– pas de localisation tumorale à risque hémorragique
• plaquettes > 50 G/L
• fonction hépatique normale
• fonction rénale
• associations médicamenteuses: – pas de médicaments agissant sur P-gp et/ou CYP3C4
• Bonne compliance
Short NJ & Connors JM, The Oncologist 2014;19:82-93
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Dernière prise AOD
Reprise AOD
A
-5
-4
-3
-2
-1
J0
+1
+2
+3
J
Intervention
Que faire en cas d’intervention chirurgicale ou acte invasif programmés?
A: Risque hémorragique faible: hémorragie potentielle de faible abondance, non critique par sa localisation, facilement controlable
HBPM/HNF à dose curative si risque
thrombotique élevé
Dernière prise AOD
B
puis reprise AOD
selon risque hémorragique
Prévention MVTE si indiquée
Intervention
B: Risque hémorragique modéré ou élevé
Protocole d’arrêt et reprise des AOD proposé par le GIHP/GEHT
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Que faire en cas de chirurgie urgente ou d’hémorragie (recommandations GIHP/GEHT)
Chirurgie ou acte invasif non programmés:
. Arrêt de l’AOD. L’heure de la dernière prise doit être connue.
. dosage spécifique si possible
. Si la chirurgie est hémorragique, elle doit être retardée au maximum
(12 à 24h).
Complication hémorragique majeure ou menaçant le pronostic vital:
. Prise en charge habituelle de tout choc hémorragique
. Dosage spécifique du médicament (<35 ng/ml) si possible ou temps de thrombine
(dabigatran) et activité anti-Xa (rivarxaban, apixaban)
. À discuter :
-concentrés de complexe prothrombinique (II, VII, IX, X) (Kanokad®, Octaplex®)
-ou FEIBA®: (II, VIIa, IX, X) (30-50 UI/Kg)
-facteur VIIa humain recombinant (NovoSeven®) si hémorragie non contrôlée.
. Epuration extra-rénale du dabigatran
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Règles de prescription des AOD
• En pratique, si 2/3 facteurs suivants : – Age > 75 ans, – Clairance de la créatinine < 50 mL/mn – Poids < 50 kg Discuter AOD ou AVK
• Avant instauration d’un traitement par AOD, vérifier : - Indication respectée - Absence de contre-indication - Absence d’interaction médicamenteuse - fonction rénale (cl creatinine Cockroft ) et bilan
hépatique - Evalution du risque hémorragique
Switch AVK/AOD non systématique
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Règles de prescription
• Si traitement par AOD décidé: - Avant traitement : Clairance de la créatinine (formule
cockroft), ASAT, ALAT - Surveillance de la Clairance de la créatinine 1/an à
renouveler en fonction de l’âge tous les 3 -6 mois - Bilan hépatique à renouveler en fonction du contexte - Éducation du patient+++
- observance - carte mentionnant le traitement - prévenir du risque hémorragique
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• MR M âgé de 65 ans présente une fibrillation auriculaire traitée par Pradaxa® (150 mgx2/J) depuis 6 mois.
• Il vient aux urgences pour des rectorragies depuis 2 jours. A l’interrogatoire il a eu une diarrhée pendant 3 jours la semaine précédente qui s’est résolue spontanément.
Cas clinique
1. Quelle est la cause la plus probable à ces rectorragies ?
2 Parmi les examens biologiques suivants, lesquels réalisez vous? – NFS – TP, TCA, temps de thrombine – Dosage du Pradaxa – ASAT, ALAT – clairance de la créatininémie
2 Parmi les examens biologiques suivants, lesquels réalisez vous? – NFS – TP, TCA, temps de thrombine – Dosage du Pradaxa – ASAT, ALAT – clairance de la créatininémie
1. Quelle est la cause la plus probable à ces rectorragies ?
–Surdosage du Pradaxa lié à l’insuffisance rénale
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Cas clinique 3. Voici les résultats du bilan que vous réalisez : comment les interprétez
vous ? – TCA 53/34 ratio=1.55 (N<1.2) – TQ=51% (N>70%) – FII=60% FV=60% (N>70%) – Fibrinogène 2.6 g/l (N 2-4) – Temps de thrombine >120 sec (N15-20) – Clairance de la créatinémie 32 ml/mn (cockroft) – ASAT, ALAT, NFS normaux
Interférence de tous les tests d’hémostase avec le Pradaxa non interprétables
insuffisance rénale fonctionnelle liée à la diarrhée surdosage temporaire du Pradaxa ayant entrainé un pb
hémorragique 4. Quelles recommandations faites vous au patient ?
– Avoir sur lui une carte mentionnant le traitement par Pradaxa – Expliquer que le Pradaxa est un anticoagulant et que ce
médicament peut faire saigner – si oubli d’un cp en prendre 2 la fois suivante – Prendre un ½ comprimé en cas de diarrhée – Utiliser un pilulier
4. Quelles recommandations faites vous au patient ? – Avoir sur lui une carte mentionnant le traitement par Pradaxa – Expliquer que le Pradaxa est un anticoagulant et que ce
médicament peut faire saigner – si oubli d’un cp en prendre 2 la fois suivante – Prendre un ½ comprimé en cas de diarrhée – Utiliser un pilulier
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Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Relais des AVK par AOD en fonction de l’INR Pas de relais si traitement par AVK bien équilibré
Arrêt de l’AVK avant le début du traitement par AOD:
Dabigatran peut être instauré
dès INR ≤ 2
Rivaroxaban peut être instauré
dès INR ≤ 3
Apixaban peut être instauré dès INR ≤ 2
Relais AOD par AVK: en fonction de la clairance de la créatinine ou de l’INR
Début de l’AVK (posologie initiale standard) avant l’arrêt de l’AOD:
ClCr ≥ 50 mL/min : 3 j avant 30≤ClCr<50 mL/min :2j avant
Prise conjointe avec l’AOD; Arrêt dès INR ≥2
Prise conjointe avec l’AOD. arrêt de dès INR ≥2
Mesures fiables de l’INR après interruption du AOD:
≥ 48h après dernière prise de Dabigatran
≥ 24h après dernière prise de Rivaroxaban
≥ 24h après dernière prise d’Apixaban
Comment faire un relais AVK/AOD et AOD/AVK
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dabigatran 150 mg THR (Bistro Ib)
Stangier 2005
CV (%) of dabigatran 150 mg , at 12 h: PETRO-EX: 91 %, RELY: 81 % , BISTRO II: 87 % CV (%) of dabigatran 150 mg (THR, TKR) , at Cmax: 81 %(Freyburger Thromb Res 2011)
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hours
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Riv
aro
xab
an µ
g/l
0
50
100
150
200 Population (IC95%) Patient age 90 yrs
Patient with creatinin = 2.4 mg/dl
Patient weight 30 kg
Patient aged 90 yrs and weight 30 kg
rivaroxaban, THR, 10 mg od
PK variability
0
20
40
60
80
100
riv
aro
xa
ba
n µ
g/l
12 h, d5, Post-THR/TKR
CV (%) of rivaroxaban 150 mg (THR, TKR) , at Cmax: 67 %(Freyburger Thromb Res 2011)