V CURSO DE ACTUALIZACIÓN DE LAS EPILEPSIAS

S 25REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41

Recibido: 13.03.00. Aceptado: 03.05.00.

Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Marqués de Val-decilla. Universidad de Cantabria. Santander, España.

Correspondencia: Prof. Juan A. Armijo. Servicio de Farmacología Clínica.Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Avda. de Valdecilla, s/n.E­39008 Santander. Fax: +34 94234 7411. E­mail: facasj@humv.es

2000, REVISTA DE NEUROLOGÍA

INTRODUCCIÓN

La pasada década ha supuesto un avance importante en el cono-cimiento de la composición molecular y de la función de los ca-nales iónicos. Estos canales son críticos para la función del cere-bro, corazón y músculo, por lo que, teóricamente, un defecto en lasproteínas que los forman o la alteración farmacológica de su ac-tividad puede alterar de forma importante la función de estos ór-ganos excitables.

Los canales iónicos representan una clase heterogénea decomplejos proteicos responsables de la generación y mediaciónde señales de y entre membranas celulares excitables. Suelendenominarse en función de la permeabilidad y selectividad paraiones (p. ej., canal de sodio o cloro) y responden a cambios en elpotencial de membrana, a ligandos extracelulares y a segundosmensajeros. Son ejemplos de canales iónicos dependientes devoltaje los canales de calcio, potasio y sodio. Ejemplos de canalesrelacionados con ligandos extracelulares son el canal de sodioligado al receptor nicotínico, el canal de calcio ligado al receptorglutamérgico N­metil­D­aspártico (NMDA) o el canal de clororelacionado con el receptor del ácido γ­aminobutírico A (GA-BAA). Un ejemplo de canal ligado a un segundo mensajero es elcanal de calcio ligado a inositol-trifosfato.

Los canales iónicos desempeñan un papel importante en laepilepsia, tanto en su fisiopatología como en el mecanismo deacción de los antiepilépticos. Las alteraciones de los canales ióni-cos pueden ser causa o sustrato tanto de las epilepsias idiopáticascomo adquiridas. Pero, además, cumplen un papel relevante en la

sincronización y propagación de las descargas que producen lascrisis, independientemente de la causa que las provoque [1­3].

La función de los canales iónicos en el mecanismo de acciónde los antiepilépticos y, por lo tanto, en el desarrollo de nuevosantiepilépticos ha evolucionado en consonancia con la relevanciaque se ha ido otorgando a estos canales iónicos en la fisiopatologíade las epilepsias. De los inhibidores de los canales de sodio depen-dientes de voltaje se ha ido pasando a fármacos que facilitan laacción del GABA sobre el canal de cloro y fármacos que inhibenel efecto del glutámico sobre el receptor NMDA. En la actualidad,se han abierto nuevas perspectivas de fármacos que activan cana-les de potasio dependientes de voltaje, que antagonizan el receptorAMPA y KA o que inhiben el receptor GABAB [4­7].

CANALES IÓNICOS Y EPILEPSIAS GENÉTICASHUMANAS

Cada vez disponemos de más datos que sugieren que las epilepsiasidiopáticas, tanto generalizadas como localizadas, tienen un sustra-to genético. La identificación de las mutaciones de los canales ió-nicos y de los receptores de los neurotransmisores que constituyenel sustrato de las epilepsias influirá de forma sustancial en la clasi-ficación de las epilepsias, pues cambia el énfasis del criterio deepilepsias generalizadas y localizadas al criterio de epilepsias gené-ticas y adquiridas. Además, abre nuevas perspectivas de tratamien-to más específico, así como de consejo genético y terapia génica [6].

En la actualidad, se han identificado más de 20 loci o sitios endiversos cromosomas que constituyen el sustrato de las epilepsiasidiopáticas, generalizadas y parciales, y de las epilepsias miocló-nicas progresivas [6,8]. La identificación de la causa de algunasepilepsias se ve dificultada por la heterogeneidad genética, esdecir, que una determinada epilepsia genética monogénica puededeberse a mutaciones en diferentes loci. Por otra parte, muchasepilepsias son poligénicas y su expresión fenotípica depende devarios genes y de la influencia de factores ambientales.

Canales iónicos y epilepsia

J.A. Armijo, I. de las Cuevas, J. Adín

ION CHANNELS AND EPILEPSY

Summary. Objective. We review the role of ligand-gated ion channels and voltage-gated ion channels as a substrate for theepileptogenesis and as targets in the development of new antiepileptic drugs. Development. Voltage-gated calcium channels areinvolved in the release of neurotransmitters, in the sustained depolarization-phase of paroxysmal depolarisation shifts (PDS),and in the generation of absences; they are also the genetic substrate of generalized tonic-clonic convulsions and absence-likepattern seen in some mice. The voltage-gated potassium channel has been implicated in the hyperpolarization-phase of PDS,it is the genetic substrate of the long QT syndrome, benign neonatal epilepsy, and episodic ataxia/myokymia syndrome, and itis the target of some antiepileptic drugs which activate this channel. The voltage-gated sodium channel is the target of most ofthe classical and newer antiepileptic drugs; it is also the substrate for generalized epilepsy with febrile seizures plus. The sodiumchannel of the nicotinic acetylcholine receptor is the substrate for nocturnal frontal lobe epilepsy. The sodium channels of theAMPA and KA glutamate receptors have been proposed as substrate for juvenile absence epilepsy and are a target for newantiepileptic drugs which inhibit it. The calcium channel of the NMDA glutamate receptor has been implicated in the sustaineddepolarization-phase of PDS and in epileptogenesis after kindling and is a main target for new antiglutamate drugs. The chloridechannel of the GABAA receptor is responsible for the rapid hyperpolarization of PDS, it has been involved in epileptogenesisafter kindling, it may be the substrate of the Angelman syndrome, and it is activated by many classical and new antiepilepticdrugs. Conclusion. The knowledge of the role of the ion channels in the epilepsies is allowing the design of new and more specifictherapeutic strategies. [REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-41] [http://www.revneurol.com/30S1/iS10025.pdf]Key words. Antiepileptic drugs. Channelopathies. Epilepsy. Ion channels.

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Algunas epilepsias idiopáticas se hanasociado con canalopatías, es decir, conmutaciones que afectan a la estructura yfunción de diversos canales iónicos depen-dientes de voltaje o asociados a receptoresde neurotransmisores. El término ‘canalo-patía’ fue utilizado por Hess [9] para deno-minar las mutaciones en el gen CACNL1A4relacionado con la subunidad α4 de un ca-nal de calcio dependiente de voltaje pre-sente en los ratones tottering y leaner; estosratones presentan espontáneamente con-ductas tipo ausencia; Hess comparó dichasmutaciones con las observadas en la ataxiavestíbulo-cerebelosa y la migraña fami-liar hemipléjica.

Las canalopatías se han implicado enuna variedad de alteraciones clínicas comolas miopatías hereditarias, la ataxia episó-dica, la epilepsia nocturna autosómica do-minante del lóbulo frontal, el síndrome delQT largo y la migraña hemipléjica familiar[10]. Una característica común de estascanalopatías es el carácter impredecible,episódico y paroxístico de sus síntomas queemergen de una situación basal intercrisisaparentemente normal.

Todavía se desconoce el motivo por elcual una mutación en un canal iónico pro-duce la sintomatología clínica, pero los ex-perimentos con ratones transgénicos en los que se ha mutado unúnico gen (knockouts o ‘nulos’), producidos en el laboratorio,indican que el fenotipo no puede reproducirse con precisión por laalteración de un único gen, lo que apoya la intervención de otrosgenes. Por otra parte, es posible que una multiplicidad de mutacio-nes que afecten a una de las proteínas del canal o de diferentescanales iónicos puedan dar lugar al mismo fenotipo.

En la tabla I se indican algunas epilepsias genéticas que se hanasociado con mayor o menor seguridad a canalopatías, así comolos canales iónicos implicados. Las características clínicas de lascanalopatías se comentan en otro artículo de esta misma monogra-fía. La identificación de la anomalía genética es más sencilla enlas epilepsias monogénicas como la epilepsia benigna neonatal yla epilepsia nocturna del lóbulo frontal, que en las epilepsias po-ligénicas.

La epilepsia benigna neonatal o convulsiones neonatales be-nignas familiares tipo 1 es una epilepsia generalizada monogénicaque se localizó en el locus 20q13.2 en una familia americana[11], y posteriormente se confirmó en otras familias americana,francesa, canadiense y australiana [12]. Esta epilepsia se debe auna mutación en el gen KCNQ2 que afecta a un canal de potasiodependiente de voltaje (similar al KCNQ1 implicado en el síndro-me del QT largo), el cual interviene en la repolarización de lamembrana [13]. Además, la epilepsia benigna neonatal tipo 2 seha cartografiado en un segundo locus 8q24 [14] y se debe a unamutación en el gen KCNQ3 que afecta igualmente a un canal depotasio dependiente de voltaje [15].

Las epilepsias generalizadas idiopáticas incluyen la epilepsiamioclónica de la infancia, la epilepsia ausencia de la infancia, laepilepsia ausencia juvenil, la epilepsia mioclónica juvenil y otroscasos no clasificados. Se ha sugerido que la punta­onda electro-

encefalográfica se hereda de forma autosómica dominante, perootros datos sugieren que no. También se sugirió que la epilepsiamioclónica juvenil podría ser autosómica dominante o autosómi-ca recesiva. Aunque no puede descartarse que alguna familia ten-ga una herencia simple común, la mayor parte de las familiaspresentan una herencia compleja. Los estudios de familias connumerosos afectados sugieren que la mayor parte padecen epi-lepsia generalizada idiopática, pero varían en el subsíndromeque presentan. Sólo los más próximos, por ejemplo los gemelosmonocigóticos, presentan el mismo subsíndrome. Es posible queen las epilepsias generalizadas idiopáticas estén implicados va-rios genes: unos, como los del cromosoma 8q, pueden establecerel sustrato de epilepsia generalizada idiopática y otros, como losdel cromosoma 6p y los del cromosoma 1p, establecer el subsín-drome [12].

Para Delgado-Escueta et al [16], dos genes candidatos de estasepilepsias generalizadas idiopáticas pueden ser el GABABR1,localizado en 6p21 y asociado al canal de potasio ligado al recep-tor GABAB, y el KCNQ3, localizado en 8q24 y asociado a un canalde potasio dependiente de voltaje.

La epilepsia mioclónica juvenil se cartografió inicialmente enel cromosoma 6p y –como se ha comentado– podría estar relacio-nada con una mutación en el canal de potasio asociado al receptorGABAB [6]. También se ha cartografiado en el locus 15q14 y seha sugerido que una mutación en el gen CHRNA7, localizadotambién en 15q14 que corresponde a la subunidad α7 del canal desodio del receptor nicotínico, podría constituir un sustrato de lasusceptibilidad genética de la epilepsia mioclónica juvenil en lamayor parte de las familias estudiadas [17].

La epilepsia ausencia de la infancia se ha asociado con loscromosomas 8q24 (epilepsia ausencia de la infancia con o sin

Tabla I. Epilepsias asociadas a canalopatías humanas [2,10,57].

Epilepsia Locus Gen Canal Receptor

Epilepsias generalizadas monogénicas

Epilepsia benigna neonatal (EBN1) a 20q13.3 KCNQ2 K V­D

Epilepsia benigna neonatal (EBN2) a 8q24 KCNQ3 K V­D

Epilepsias generalizadas poligénicas

Epilepsia generalizada idiopática 6p21 GABABR1a y b K GABAB(EGI) 8q24 KCNQ3 K V­D

Epilepsia mioclónica juvenil (JME) 15q14 CHRNA7 Na Nicotínico

Epilepsia ausencia juvenil (JAE) 21q22 GRIK1 Na KA

Epilepsia generalizada con 19q13.1 SCN1B Na V­Dconvulsiones febriles plus (GEFS+) a

Epilepsias parciales monogénicas

Epilepsia nocturna del lóbulo 20q13.2 CHRNA4 Na Nicotínicofrontal (ENLF1) a 15q24 CHRNA3 Na Nicotínico

Enfermedades genéticas asociadas con epilepsia

Síndrome de Angelman (AS) 15q11 GABRB3 Cl GABAA

Ataxia episódica con mioquimia (EA1) a 12p13 KCNA1 K V­D

Síndrome del QT largo (LQTS1) a 11p15.5 KCNQ1 K V­D

a Epilepsias o enfermedades con epilepsia en las que se ha demostrado una relación causal con una canalopatía;V­D: canal dependiente de voltaje. Las siglas corresponden a las utilizadas en la base de datos OMIM [57].

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convulsiones tonicoclónicas generalizadas) y 1p (epilepsia au-sencia con evolución a epilepsia mioclónica juvenil). El locus 8qcontiene también el gen KCNQ3 relacionado con un canal depotasio dependiente de voltaje, por lo que se ha sugerido quemutaciones en este gen pueden ser un sustrato de este tipo deepilepsia [16]. La epilepsia ausencia de la infancia que evolucionaa epilepsia mioclónica juvenil se ha cartografiado en el cromo-soma 1p, y se ha sugerido que podría estar igualmente relacionadacon una anomalía en un canal de potasio [6].

La epilepsia ausencia juvenil se ha relacionado con una mu-tación en el gen GRIK1 que afecta a la subunidad GluR5 del canalde sodio del receptor KA. Esta mutación permitiría que este canal,habitualmente específico para el sodio, dejara entrar calcio y podríaconstituir un sustrato genético de este tipo de epilepsia [18].

La epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus se hacartografiado en al menos dos loci: uno en 2q y otro en 19q [6]. Enuna familia australiana se detectó una mutación en el gen SCN1B,localizado en el locus 19q13, que afecta a la subunidad β1 delcanal de sodio dependiente de voltaje. Esta mutación interfierecon la función de este canal de sodio [19]. La asociación entre estetipo de epilepsia y una canalopatía en el canal de sodio dio pie parasugerir que las epilepsias idiopáticas eran una familia de canalo-patías y que otras subunidades del canal de sodio podrían estarimplicadas en las convulsiones febriles y en las epilepsias gene-ralizadas con herencia compleja.

En algunas familias con epilepsia nocturna del lóbulo frontalautosómica dominante, se han demostrado mutaciones en los loci20q y 15q. En una familia australiana muy numerosa con ENFL1cartografiado en 20q13.2­q13.3 [20] se observó una mutación enel gen CHRNA4 que afectaba a la subunidad α4 del canal de sodiodel receptor neuronal nicotínico [21]. También en esta epilepsiaparcial monogénica hay heterogeneidad, ya que en otros pacientescon ENFL1 se han cartografiado en el locus 15q24 [22]. Estelocus se encuentra próximo a los genes CHRNA3, CHRNA4 yCHRNA5 correspondientes a las subunidades α3, α4 y α5 delcanal de sodio del receptor nicotínico [12,23,24].

La asociación entre síndromes, como la paraparesia espásti-ca familiar o la ataxia episódica tipo I, y epilepsia tiene interésporque sugiere que el gen que provoca dichas enfermedadesneurológicas puede estar relacionado con la aparición de epilep-sia [6]. Hay tres enfermedades genéticas que ocasionalmentecursan con epilepsia y que pueden tener cierta relación con ca-nalopatías.

– El síndrome de Angelman, con retraso mental y epilepsia, sedebe a una mutación en el gen UBE3A, localizado en ellocus 15q11­q13 y relacionado con la E6­AP ubiquitina-proteinoligasa [25,26]. Este locus contiene también los tresgenes que controlan la formación de las subunidades α5/β3y γ3 del receptor GABAA, y se han observado mutacionesen los genes GABRB3 y GABRA5. Se ha sugerido que elsíndrome de Angelman puede deberse a una mutación delgen GABRB3 que afecta a la subunidad β3 del receptorGABAA [27].

– La ataxia episódica con mioquimia también se asocia conepilepsia y se ha cartografiado en el locus 12p13 [28], próximoa los genes de canales de potasio KCNA1 y KCNA3. Se handemostrado diferentes mutaciones en el gen KCNA1 [29], asícomo que dichas mutaciones afectan a la función del canal depotasio [30].

– El síndrome del QT largo [31,32] es una de las canalopatíasmejor conocidas. Se trata de una alteración cardiovascular que

produce síncope, crisis y muerte súbita debida a arritmias ven-triculares como taquicardia ventricular y fibrilación ventricu-lar. El síncope se ha confundido con epilepsia con cierta fre-cuencia. Puede ser congénito y adquirido, aunque la mayorparte de los casos se deben a una combinación de factoresgenéticos y ambientales. La forma autosómica recesiva sedescribió en 1957 en una familia y se asocia con sordera,mientras que la forma autosómica dominante, más frecuente,se describió en 1967 y no se asocia con sordera. En ocho casosse ha relacionado el QT largo con epilepsia [33].

En 1991 se cartografió el síndrome del QT largo (LQT1)en el locus 11p15.5, pero en 1993 quedó claro que muchoscasos de este síndrome no se debían a mutaciones en el cromo-soma 11, con lo cual se concluyó que el síndrome del QT largoautosómico dominante era heterogéneo. En 1994 se definie-ron el LQT2 en el locus 7q35­36 y el LQT 3 en el locus 3p24­21.Cuando se identificó la mutación que provoca el síndrome delQT largo en 11p15.5, se pensó que podría utilizarse este gencomo marcador de la anomalía, pero el descubrimiento de queotras familias no presentan mutación en este gen y sí en otroshizo perder validez a este método diagnóstico.

La mutación del LQT1 podría residir en el gen de un canalde potasio (KVLQT1), la del LQT2 en otro gen de un canal depotasio (HERG), la del LQT3 en un gen del canal de sodio(SCN5A) y la del LQT5 en otro gen de un canal de potasio(KCNE1). Los mecanismos que originan el QT largo sondesconocidos, pero es posible que la mutación en el canal desodio produzca corrientes de despolarización durante la fasede repolarización. La mutación en el canal de potasio podríareducir la corriente de repolarización y retrasar la repolari-zación cardíaca. La arritmia torsade de pointes podría deber-se a que el retraso de la repolarización produzca la reactiva-ción de la corriente L de calcio que daría lugar a la despola-rización secundaria del miocito. Ello explicaría que losβ­bloqueantes, que reducen estas corrientes de calcio, seaneficaces en este síndrome.

Otras canalopatías no asociadas con epilepsia son la ataxia episó-dica tipo 2, la migraña hemipléjica y la hemiplejía alternante de lainfancia. La ataxia episódica tipo 2 se localiza en el cromoso-ma 19p13 próximo a los genes de canales de calcio. La migrañahemipléjica se localiza también en el cromosoma 19p13 cerca delos genes de canales de calcio. Y la hemiplejía alternante de lainfancia es probable que sea poligénica y con precipitantes am-bientales, salvo en una familia en la que parece tener un carácterautosómico dominante [10,34,35].

CANALES IÓNICOS Y EPILEPSIAS GENÉTICASEN RATONES

Un gen de epilepsia podría definirse como un gen que se expre-sa en el cerebro y cuya alteración produce una predisposicióna descargas paroxísticas o a diversos patrones de crisis epilép-ticas recurrentes. Esta definición lleva a buscar genes que re-gulen la despolarización de la membrana (canales de sodio ycalcio, neurotransmisores excitadores, bombas de membrana,transportadores) o la repolarización (canales de cloro o pota-sio). Muchos de estos canales son heteroméricos, sus proteínasson codificadas por diversos genes y puede haber numerosasvariantes transcripcionales, por lo que identificar el gen res-ponsable de la epilepsia es un problema complejo. El problema

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aumenta si se tiene en cuenta la posibilidad de que la epilepsiase deba a alteraciones en los segundos mensajeros. La identi-ficación de los genes de epilepsia puede llevarse a cabo me-diante dos procedimientos: 1. En el procedimiento del candi-dato posicional se estudian los genes de animales con epilepsiasgenéticas, se identifica el locus responsable de la enfermedadpor comparación con otros genes, se exploran los genes conti-guos y se valora su integridad hasta dar con el gen anómalo; 2.En el procedimiento de genes candidatos se seleccionan por suconocida influencia sobre la excitabilidad de la membrana o lafunción sináptica, por ejemplo el gen de una subunidad de uncanal iónico, y se crean ratones transgénicos sin dicho gen paraobservar si produce epilepsia [23].

Hay ratones cuya epilepsia espontánea se ha asociado conmutaciones en genes relacionados con canales iónicos. Los rato-nes opisthotonus y weaver presentan convulsiones generalizadas,mientras que los ratones tottering, lethargic y stargazer presentanpuntas­onda en el EEG acompañadas de conductas de parada queremedan las ausencias (Tabla II) [23,36].

El ratón opisthotonus (opt) presenta una mutación en el genITPR1 del cromosoma 6 asociado al canal de calcio ligado alinositol­trifosfato. El ratón weaver (wv) presentan una mutaciónen el gen KCNJ6 del cromosoma 16 asociado a un canal de pota-sio acoplado a una proteína G [36].

El ratón tottering (tg) tiene puntas­onda en el EEG que suelenacompañarse por conductas de parada que responden a la etosuxi-mida y presenta una mutación en el cromosoma 8 en el gen CACNArelacionado con la subunidad α de un canal de calcio dependientede voltaje. El ratón lethargic (lh) con puntas­onda en el EEGpresenta una mutación en el gen CACNB4 del cromosoma 2 re-lacionado con la subunidad β de un canal de calcio dependiente devoltaje. El ratón stargazer también tiene puntas­onda en el EEGy presenta una mutación en el gen CACNG2 del cromosoma 15relacionado con la subunidad γ de un canal de calcio dependientede voltaje [36].

La epilepsia espontánea de otros ratones parece ser de origenpoligénico como es el caso del ratón EL y del ratón SWXL­4. Elratón SWXL­4 surge del cruce de dos cepas no epilépticas laSWR/J y la C57L/J, tiene un umbral bajo para las convulsioneslímbicas inducidas por estimulación vestibular y presenta muta-ciones en el cromosoma 7 en el que se localizan genes de tres sub-unidades del receptor gabérgico [23].

Otra forma de estudiar el papel de los canales iónicos en lasepilepsias es mediante ratones transgénicos, en los que se ha in-troducido una anomalía genética que provoca la disfunción dealgún canal y se analizan sus manifestaciones epilépticas.

Por este procedimiento se han observado crisis epilépticas enratones transgénicos knockout o ‘nulos’ a los que se había supri-mido genes que producían la inactivación de proteínas relaciona-das con el receptor serotoninérgico 2C, la sinapsina I y II (proteí-nas de las vesículas sinápticas relacionadas con la liberación deneurotransmisores), la calmodulina cinasa IIA, el jerky, la subu-nidad GluR2 del receptor glutamérgico, el receptor del inositol-trifosfato y el neuropéptido Y [23,37].

El gen GRIA2, que corresponde a la subunidad GluR2 delreceptor AMPA, se localiza en el hombre en 4q32­q33 (equiva-lente al cromosoma 3 del ratón) y está relacionado con la funcióndel canal de sodio del receptor AMPA. Los ratones knockout a losque se ha introducido una mutación genética que altere la funciónde GluR2 dejando entrar calcio presentan convulsiones y muerenen tres semanas [38].

CANALES IÓNICOS Y EPILEPSIAS ADQUIRIDAS

Las epilepsias se caracterizan por la capacidad de ciertas neuronasde producir cambios paroxísticos de despolarización (PDS, delinglés Paroxismal Depolarization Shifts), que, cuando se sincro-nizan con los de otras neuronas, produce descargas electroence-falográficas interictales repetidas, tales como puntas focales ocomplejos punta­onda difusos y bilaterales de 1,5 a 6 ciclos porsegundo. En determinadas circunstancias, estas descargas se pro-pagan y produce la supresión brusca de la conciencia o los senti-dos y dan lugar a variadas manifestaciones motoras, sensoriales oconductuales [6].

Los PDS se inician con una despolarización de la neurona queresponde con una salva de potenciales de acción de alta frecuen-cia, acompañados de despolarización mantenida, y que suelen irseguidos de hiperpolarización de la neurona. El inicio de la des-carga se atribuye a la activación de canales de sodio asociados areceptores glutamérgicos AMPA, la cual permite una rápida en-trada de sodio que despolariza la membrana. La prolongación dela descarga y la despolarización mantenida se atribuyen a corrien-tes sinápticas mediadas por la estimulación de receptores glutamér-gicos NMDA, que provocan, además de la entrada rápida de so-dio, una entrada de calcio lenta, así como a corrientes de calciodependientes de voltaje. La hiperpolarización que sigue a estadespolarización sostenida se debe a corrientes sinápticas ocasio-nadas por la reacción inhibidora gabérgica. Esta hiperpolariza-ción tiene un componente rápido por activación de canales decloro de receptores GABAA y un componente lento debido a ac-tivación de canales de potasio asociados a receptores GABAB, asícomo a corrientes de potasio dependientes de voltaje que, en con-diciones normales, limitan la extensión de la descarga [5]. Loscomponentes del PDS varían en función de la proximidad al foco,ya que junto a éste predomina la despolarización sostenida y faltala hiperpolarización, mientras que lejos del foco se observa unadespolarización menor en intensidad y duración, así como unahiperpolarización más prolongada.

Las convulsiones agudas producidas por una agresión, porejemplo, un traumatismo craneoencefálico o un ictus, tienen unorigen distinto que la epilepsia que aparece posteriormente. Deigual forma, la convulsión aguda producida por un estímulo eléc-trico o un agente convulsionante es distinta de la epilepsia produ-cida mediante kindling por estimulación eléctrica no convulsio-

Tabla II. Epilepsias asociadas a canalopatías en animales. (Modificado deNoebels [36]).

Epilepsia Cromosoma Gen Canal Receptor

Epilepsias espontáneas en ratones

Ratón opisthotonus (opt) 6 ITPR1 Ca IP3

Ratón weaver (wv) 16 KCNJ6 K V­D

Ratón tottering (tg) 8 CACNA Ca V­D

Ratón lethargic (lh) 2 CACNB4 Ca V­D

Ratón stargazer (stg) 15 CACNG2 Ca V­D

Ratones transgénicos con epilepsia

Ratones con gluR2 anómalo 3 GRIA2 Na AMPA

V­D: canal dependiente de voltaje.

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nante de la amígdala. Durante el período de latencia, se producencambios funcionales y estructurales del cerebro que dan lugar auna situación inestable de hiperexcitabilidad, la cual produce laepilepsia, tales como disminución del tono inhibidor gabérgico,aumento del tono excitador glutamérgico y una disfunción de la

glía. En diversas causas de epileptogénesis, como el kindling, lascrisis frecuentes y repetidas y el estado epiléptico, se han obser-vado los siguientes procesos: a) Se libera glutámico que activareceptores NMDA; b) Aumenta el nivel de calcio intracelularque, a su vez, activa la proteinocinasa II dependiente decalcio­calmodulina; c) Se produce apoptosis y muerte celular enel hilio del hipocampo que induce la reorganización de las fibrasmusgosas hipocampales y esclerosis del hipocampo, y d) La re-organización de las fibras musgosas en la esclerosis hipocampalaumenta los circuitos excitadores, lo que llega a producir crisisespontáneamente y con lo cual se habrá completado la epilepto-génesis [6].

Los cambios gabérgicos pueden ser funcionales y morfológi-cos. Cuando se estimula repetidamente una neurona tiende a dis-minuir la influencia inhibidora de las interneuronas gabérgicas yaumenta la excitabilidad. Este efecto puede durar desde segundos(por bloqueo de la liberación de GABA o desensibilización dereceptores) a minutos y horas (hiperexcitabilidad del síndrome deabstinencia a benzodiacepinas). Algunas epilepsias (como lasinducidas por la supresión de fármacos gabérgicos, estrés, traumay kindling) podrían deberse a una plasticidad aberrante que man-tenga esta disminución del tono gabérgico mediante cambios enlas proteinocinasas o en la composición del receptor GABAA; porejemplo, por disminución de subunidades α1, α2 y α5 y aumentode α4 y α6 que reducen la sensibilidad de los receptores a lasbenzodiacepinas [39]. Por otra parte, en las crisis parciales seobserva la disminución de receptores gabérgicos, de terminacio-nes gabérgicas y de interneuronas gabérgicas, que reducen el fre-no fisiológico a la sincronización y propagación de la descarga.

Los cambios glutamérgicos pueden ser igualmente funciona-les y morfológicos. En ratas con kindling, la estimulación deltracto perforante induce una despolarización por receptores NMDAque no se observa en el grupo control. En estas ratas, la cortezacerebral libera más glutámico y aspártico que los controles y estáaumentada la sensibilidad de los receptores NMDA de las célulasgranulosas del giro dentado y de las células piramidales de CA3del hipocampo [40]. También pueden producirse otros cambios enlos receptores NMDA que los hagan menos sensibles al bloqueopor magnesio, así como cambios en los receptores AMPA, porejemplo, por la pérdida de la subunidad GluR2 que sirve de frenoa la entrada de calcio. En el kindling provocado por estimulacióneléctrica de la amígdala se observa una disminución de la expre-sión de la subunidad GluR2 del receptor AMPA [41,42]. Por otraparte, en la epilepsia mesial temporal humana, con esclerosis delhipocampo, se observan alteraciones similares a las halladas en elkindling y tras la administración de kaínico sistémico, ya que losaxones de las células granulosas desarrollan colaterales que for-man nuevas conexiones con la capa molecular interna del girodentado, tanto con otras neuronas excitadoras como con interneu-ronas inhibidoras [43].

En cuanto al papel de la glía, las crisis aumentan el número decélulas gliales y su actividad anhidrasa carbónica y ATPasa. Al-gunos datos apoyan que estos cambios protegen frente a las crisis.Por ejemplo, el aumento de edad produce gliosis, aumenta la ac-tividad de la anhidrasa carbónica y reduce la susceptibilidad a lascrisis, mientras que la dieta cetógena y la fenitoína aumentan lagliosis. El fallo de la glía puede explicar la generalización de lascrisis. Los astrocitos hipocampales mantienen una baja concen-tración de sodio que ayuda a contrarrestar los aumentos de potasioproducidos por la actividad neuronal. En las lesiones por conge-lación está disminuida la ATPasa en el foco y permanece inhibida

Tabla III. Canales iónicos y mecanismo de acción de los antiepilépticos.

Inhibición de canales de sodio dependientes de voltaje

Clásicos: CBZ, PHT, Lidocaína, VPA, BZD a, PB a, PRM a

Nuevos: LTG, FBM, remacemida, GBP, oxcarbacepina, ralitolina,riluzol, TPM, zonisamida

Activación de canales de potasio dependientes de voltaje

Clásicos: CBZ, VPA

Nuevos: losigamona, D23129

Inhibición de canales de calcio L, N y P

Clásicos: PHT a, PB a, BZD a

Nuevos: flunaricina

Inhibición de canales de calcio T talámicos

Clásicos: dimetadiona, ESM, VPA

Nuevos: zonisamida

Inhibición glutamérgica del canal de calcio NMDA

Sitio glutámico: DCPPene, selfotel, CGP40116

Sitio glicina: FBM, licostinol, PNQX, L­687414, L­689560, MDL­104653,L­701324, L­701252

Sitio en el canal: dizocilpina, FBM, remacemida, memantina, cerestar,ADCI

Inhibición glutamérgica del canal de sodio AMPA

Competitivos: ACEA 1021 PNQX, NBQX, LY­293558

No competitivos: PB, LY­300164, GYKI 52466, GYKI 53655

Inhibición glutamérgica del canal de sodio KA

TPM, desazoflupirtina, NS­102

Antagonismo de receptores metabotropos

4C3HPG

Facilitación gabérgica GABAA (canal de cloro)

Sitio GABA: progabida

Sitio BZD: BZD, CL­218872, zolpidem, albacarnil, TPM, clormetiazol,propofol, loreclazol

Sitio barbitúrico: PB, FBM, losigamona

Sitio neuroesteroide: alfaxolona, ganaxolona

Sitio gamma­butirolactona: ¿?

Inhibición gabérgica GABAB (canal de potasio)CGP 35348

BZD: benzodiacepinas; CBZ: carbamacepina; ESM: etosuximida; FBM: felbama-to; GBP: gabapentina; LTG: lamotrigina; PB: fenobarbital; PHT: fenitoína; PRM:primidona; TPM: topiramato; VPA: valproato sódico

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durante la crisis. En la epilepsia hipocampal hay una disminuciónde la actividad de la ATPasa Na-K dependiente y un aumento dela entrada de calcio. La actividad de la ATPasa en la glía estádisminuida en el foco y aumentada en el tejido que lo rodea.Durante la crisis, la ATPasa neuronal aumenta su actividad, perola ATPasa glial permanece deficiente. Es posible que una ATPasasináptica deficiente pueda ser responsable de la actividad interic-tal, mientras que la anomalía de la ATPasa glial sea responsablede la transformación ictal de la descarga [6].

CANALES IÓNICOS Y MECANISMO DE ACCIÓNDE LOS ANTIEPILÉPTICOS

Los antiepilépticos producen una gran variedad de efectos direc-tos, indirectos y compensatorios, que hacen difícil saber con se-guridad cuál es el responsable de su acción antiepiléptica. Losposibles mecanismos de acción de los antiepilépticos van adap-tándose a los avances en el conocimiento de las causas y de lafisiopatología de las epilepsias [4­7].

La primera aproximación fue el desarrollo de fármacos queestabilizaban la membrana por la inhibición de los canales desodio dependientes de voltaje, evaluados mediante el electro-choque máximo. Después se descubrió la importancia de losneurotransmisores, especialmente el papel inhibidor del sistemagabérgico y el papel excitador del sistema glutamérgico, y seutilizó una aproximación mecanística para desarrollar nuevosfármacos como la vigabatrina y la tiagabina, que aumentan deforma específica el tono gabérgico. El descubrimiento de que lasanomalías en canales iónicos dependientes de voltaje o unidosa receptores pueden ser el sustrato de algunas epilepsias genéti-cas está permitiendo desarrollar fármacos que, de forma especí-fica, activan canales de potasio o antagonizan los receptoresAMPA o KA. De igual forma, el establecimiento de las anoma-lías que subyacen a la epileptogénesis, como las alteraciones enla composición del receptor GABAA o del receptor glutamérgicoNMDA, abre nuevas posibilidades de prevenir el desarrollo deepileptogénesis o de tratar la ya instaurada [6]. Los principalesmecanismos de acción de los antiepilépticos se resumen en lafigura 1.a) Inhibición de los canales de sodio dependientes de voltaje. La

mayor parte de los antiepilépticos clásicos y nuevos actúanpor este mecanismo (Tabla III). La carbamacepina y la feni-toína se fijan al canal cuando la neurona está despolarizada, loque produce un bloqueo dependiente de voltaje (es decir, quesu acción es tanto mayor cuanto más despolarizada está laneurona) y dependiente del uso (es decir, que es tanto máseficaz cuantas más veces descargue). Ello produce un bloqueoselectivo que afecta más a las descargas paroxísticas que a latransmisión normal [5]. La fijación de la carbamacepina yfenitoína al canal de sodio se produce en concentraciones te-rapéuticas en el mismo lugar que la tetrodotoxina. El valproa-to bloquea las descargas de frecuencia rápida en concentracio-nes terapéuticas, pero no parece fijarse al mismo lugar que lacarbamacepina y fenitoína. El fenobarbital, la primidona y elclonacepam actúan sobre el mismo sitio que la fenitoína, peroen concentraciones más altas compatibles con las que puedenalcanzarse en el tratamiento del estado epiléptico. Entre losnuevos antiepilépticos es probable que la acción de la lidocaí-na, lamotrigina y oxcarbacepina se deba principalmente a estemecanismo, el cual también puede ser un mecanismo de ac-ción importante de otros antiepilépticos como el felbamato, la

gabapentina, la rufinamida, la remacemida, el topiramato y lazonisamida.

b) Inhibición de los canales de calcio dependientes de voltaje.La entrada de calcio en las neuronas a nivel presinápticofacilita la liberación de neurotransmisores. A nivel post-sináptico produce la despolarización mantenida que se ob-serva en los cambios paroxísticos de despolarización de lascélulas que actúan como marcapasos. Algunos antiepilép-ticos como la flunaricina y la fenitoína, así como el feno-barbital y las benzodiacepinas en dosis altas, inhiben loscanales de calcio a nivel presináptico y reducen la libera-ción de neurotransmisores. La flunaricina, que inhibe ca-nales de sodio y de calcio, es un ejemplo de la posibilidadde actuar simultáneamente sobre dos canales iónicos dis-tintos. Los canales de calcio T postsinápticos de bajo vol-taje del núcleo intralaminar del tálamo se han relacionadocon la actividad marcapasos que provoca los ritmos de 3 ci-clos por segundo característicos de las ausencias. La eto-suximida y la dimetadiona (metabolito activo de la trime-tadiona) inhiben estos canales T, lo que podría explicar sueficacia en las ausencias. El valproato en concentracionesaltas inhibe las corrientes T de calcio en neuronas aferentesprimarias (Tabla III).

c) Activación de canales de potasio. Los bloqueantes de los ca-nales de potasio como la 4­aminopiridina son convulsionantes,pero los activadores de estas corrientes (cromacalima, mi-noxidil, diazóxido y pinacidil) no tienen acción anticonvulsio-nante, y en los derivados de la cromacalima que la tienen –yen los que puede disociarse la acción antihipertensiva de laanticonvulsiva– no parece que la acción anticonvulsiva serelacione con la activación de canales de potasio. No obstante,parece que otros antiepilépticos no relacionados inicialmentecon una acción sobre los canales de potasio como la carbama-cepina y la losigamona podrían actuar, al menos en parte, poreste mecanismo (Tabla III) [4].

d) Facilitación gabérgica. El aumento del tono gabérgico puedeconseguirse estimulando la síntesis de GABA mediante esti-mulación de la glutamildecarboxilasa (valproato, gabapenti-na); por la inhibición de su recaptación (tiagabina); a través dela reducción de su catabolismo mediante inhibición de laGABA­transaminasa (vigabatrina); con la estimulación delreceptor GABAA (precursores como la progabida); facilitan-do la acción del GABA sobre el receptor GABAA por fijaciónal sitio benzodiacepinas (clobazam, clonacepam, diacepam);facilitando la acción del GABA por fijación al sitio barbitúri-co (fenobarbital) y facilitando la acción del GABA por fija-ción en el sitio neuroesteroideo (ganaxolona) o en otros sitios(felbamato, topiramato), así como mediante el antagonismo

Tabla IV. Canales iónicos y epilepsias.

A.Canales dependientes de voltaje: canales de calcio, canales de potasioy canales de sodio

B. Canal asociado al receptor nicotínico: canal de sodio

C.Canales asociados a receptores glutamérgicos: canal de sodio AMPA,canal de sodio KA y canal de calcio NMDA

D.Canal asociado al receptor del inositol-trifosfato: canal de calcio

E. Canales asociados a receptores gabérgicos: canal de cloro GABAAy canal de potasio GABAB

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de la acción del GABA sobre el receptor GABAB (CGP 35348)(Tabla III) [4].

e) Inhibición glutamérgica. El tono glutamérgico puede reducir-se mediante la reducción de la liberación de glutámico (lamo-trigina y probablemente otros inhibidores de canales de sodiocomo carbamacepina, fenitoína y valproato), antagonizandocompetitivamente la acción del glutámico sobre el receptorNMDA (D­CPPene, CGS 19755), antagonizando competitiva-mente el sitio glicina (ACEA 1021, felbamato) y antagonizan-do de forma no competitiva la apertura del canal (fenciclidina,dizocilpina). Sin embargo, algunas de estas estrategias no hantenido efecto anticonvulsionante en humanos o lo han tenido,pero con un índice terapéutico inaceptable. También puedeantagonizarse el receptor AMPA de forma competitiva(NBQX) y no competitiva (GYKI 52466), así como el recep-tor kaínico (topiramato) y el receptor metabotropo (4C3HPG)(Tabla III) [4,5,44,45].

En resumen, los canales iónicos dependientes de voltaje y losligados a receptores de neurotransmisores tienen un papel rele-

vante, tanto en la génesis de las epilepsias genéticas y adquiridascomo en la fisiopatología de las crisis, y constituyen un lugar deacción significativo en el cual actúan la mayor parte de los anti-epilépticos. Los principales canales iónicos relacionados con lasepilepsias se resumen en la tabla IV. A continuación, se describede forma sucinta sus estructuras y funciones, así como las princi-pales anomalías relacionadas con la epilepsia detectadas en estoscanales.

CANAL DE CALCIO DEPENDIENTE DE VOLTAJE

La activación de estos canales se acompaña del aumento del calciointracelular y la disminución del calcio extracelular. Se ha asocia-do con la liberación de neurotransmisores, con la despolarizaciónsostenida de la neurona, con los fenómenos de potenciación pro-longada (LTP, del inglés Long­Term Potentiation), con los fenó-menos del kindling y con los fenómenos de excitotoxicidad quesubyacen en la epileptogénesis [6]. La entrada de calcio en lasneuronas a nivel presináptico facilita la liberación de neurotrans-misores; a nivel postsináptico produce la despolarización mante-

Figura 1. Esquema de los principales mecanismos de acción de los antiepilépticos. Otros mecanismos se comentan en el texto y en la tabla III [7].

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nida que se observa en los cambios paroxís-ticos de despolarización de las células queactúan como marcapasos.

Se han descrito al menos cinco tiposde canales de calcio: L, N, T, P y Q, que sediferencian en su conductancia, duraciónde la corriente y velocidad de inactiva-ción. Los canales N, inhibidos por las di-hidropiridinas como el nimodipino, son im-portantes para la liberación de monoami-nas y algunos péptidos. Los canales P,inhibidos por las agatoxinas, participan enla liberación de monoaminas, glutámico yGABA. Algunos antiepilépticos como laflunaricina y la fenitoína, así como el fe-nobarbital y las benzodiacepinas en dosiselevadas, inhiben los canales de calcio anivel presináptico, reduciendo la libera-ción de neurotransmisores. Los canales Tpostsinápticos del núcleo intralaminar deltálamo se han relacionado con la actividadmarcapasos que provoca los ritmos de 3ciclos por segundo característicos de lasausencias y que son bloqueados por la eto-suximida y el valproato [4,5].

Los canales de calcio dependientes devoltaje están regulados por los cambios devoltaje y por los receptores GABAB presi-nápticos. Forman parte de una superfami-lia que incluye los canales de sodio y po-tasio dependientes de voltaje [46]. Loscanales de calcio están formados porsubunidades α1, α2, β, δ y γ (Fig. 2). Lasubunidad α1 tiene cuatro dominios queal cerrarse sobre sí mismos forman el ca-nal. Cada dominio tiene seis segmentos transmembrana y elcuarto dominio es el que tiene el sensor de voltaje. Consta de lasisoformas A, B, C, D, E y S, de las cuales la A, B y E se expresanen las neuronas. La función del canal se debe a las subunida-des α1, β y γ. Las subunidades α2 y δ son reguladoras.

La isoforma A de la subunidad α1 se localiza en el genCACNA1A en el locus 19p13 humano y en el cromosoma 8 delratón. Mutaciones de este gen se han asociado con la migrañahemipléjica familiar, la ataxia episódica tipo 2, la ataxiaespinocerebelosa tipo 6 y la ataxia cerebelosa pura autosómicadominante [10,35]. El ratón tottering, con ausencias y convulsio-nes, y el leaner (tg1a), sólo con ausencias, presentan mutacionesen este gen que afectan a la subunidad α1A de canales de calciotipo P/Q. La mutación del tg se produce en la región extracelulary parece afectar a la cinética del canal, mientras que la del tg1a,cerca del terminal carboxi, puede interferir con la modulaciónintracelular de este canal (Fig. 2). En condiciones normales pare-ce que la función de este canal fuera correcta, pero cuando se iniciala despolarización se prolonga más y se produce menos hiperpo-larización posterior [36].

La subunidad β se localiza en el gen CACNB1 del cromoso-ma 2 del ratón. Esta subunidad modula fuertemente la actividadde la subunidad αA en los canales P/Q. En el ratón lethargic existeuna mutación en este gen que trunca de forma importante la subuni-dad β (Fig. 2b) y reduce la entrada de calcio de 10 a 20 veces. Esteratón presenta puntas­onda de 6 Hz en el EEG y conductas de

parada, y se considera un modelo de ausencias que responde a laetosuximida [36].

La subunidad γ se localiza en el gen CACNG2 del cromoso-ma 15 del ratón. El ratón stargazer presenta una mutación deesta subunidad, que aumenta tres veces la entrada de calcio conun incremento de la excitabilidad cortical y con ramificacionesde las fibras musgosas. Estos ratones presentan tambiénpuntas­onda en su EEG y se consideran un modelo de ausencias[36].

CANAL DE POTASIO DEPENDIENTE DE VOLTAJE

El canal de potasio dependiente de voltaje participa en la repola-rización e hiperpolarización de la membrana [46]. Sus alteracio-nes pueden provocar un estado de hiperexcitabilidad que facilitelas crisis. Se han descrito más de 20 canales de potasio. Por subiología molecular se agrupan en cuatro superfamilias. La super-familia S4, que incluye los canales dependientes de voltaje y losactivados por calcio, tiene una subunidad α con seis dominiostransmembrana. El segmento S4 actúa como sensor de voltaje. Laapertura de los canales de potasio revierte la despolarización de laneurona y puede producir hiperpolarización. En la hiperpola-rización que sigue a los PDS, intervienen dos canales de potasioactivados por calcio: uno rápido relacionado con pequeños cana-les y otro lento modulado por proteínas G ligadas a receptores deneurotransmisores. En la epilepsia temporal se han descrito alte-

Figura 2. Canal de calcio dependiente de voltaje. En la parte superior pueden verse las subunidadesque lo forman: la subunidad α1 forma el poro, las subunidades β y γ desempeñan un papel importanteen la función del canal y las subunidades α2 y δ son reguladoras. En la parte inferior se indica el lugardonde se observan las mutaciones en los ratones tottering (tg), leaner (tg1a) y lethargic (lh) que seconsideran modelos de ausencias [36,54].

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raciones de las corrientes de potasio que son distintas según hayao no esclerosis del cuerno de Ammon.

Inicialmente, no se consideraron relevantes estos canales por-que, aunque los bloqueantes de los canales de potasio como la4­aminopiridina eran convulsionantes, los activadores de estascorrientes como la cromacalima, minoxidil, diazóxido y pinacidilno mostraban acción anticonvulsionante; además, en los deriva-dos de la cromacalima que la poseían no existía una relación claraentre la acción anticonvulsiva y la activación de canales de pota-sio. No obstante, parece que algunos antiepilépticos no relaciona-dos en un principio con una acción sobre canales de potasio comola carbamacepina y la losigamona pueden actuar, al menos enparte, por este mecanismo [4].

Cada subunidad posee un solo dominio con seis segmentostransmembrana, de entre los cuales el cuarto segmento actúa comosensor de voltaje. Esta subunidad equivale a uno de los cuatrodominios que posee la subunidad α1 de los canales de calcio y de

sodio. El poro del canal de potasio se formamediante la unión de cuatro subunidades(Fig. 3).

La subunidad del canal de potasio de-pendiente de voltaje de tipo shaker se loca-liza en los genes KCNQ1 (locus 11p15.5),KCNQ2 (locus 20q13.3) y KCNQ3 (locus8q24) y se expresa en el cerebro. Las muta-ciones en el gen KCNQ1 producen un ca-nal de potasio inoperante que da lugar alLQTS1 con arritmias ventriculares, sínco-pe y muerte súbita [31,32]. Algunos pacien-tes con LQTS1 padecen también epilepsia[33].

Las mutaciones en KCNQ2 producenla epilepsia benigna neonatal tipo 1 [13].En estas mutaciones se observa que, mien-tras el canal de potasio normal se activa conla despolarización, el canal mutante no seactiva, lo que puede reducir la repolariza-ción y provocar las convulsiones.

Las mutaciones en KCNQ3 producenla epilepsia benigna neonatal tipo 2 [15].También se ha sugerido que una mutaciónde este gen puede ser el sustrato de epilep-sias idiopáticas con ausencias y convulsio-nes tonicoclónicas generalizadas [16].

Además de las mutaciones descritas encanales de potasio tipo shaker, se han de-tectado mutaciones en otros canales depotasio dependientes de voltaje. La ataxiaepisódica con mioquimia se asocia conepilepsia y se localiza en el locus 12p13[28]. Esta enfermedad se debe a diversasmutaciones en el gen KCNA1, que corres-ponde a un canal de potasio dependiente devoltaje [29], las cuales afectan a la funcióndel canal [30].

El ratón weaver, con convulsiones toni-coclónicas generalizadas espontáneas, presen-ta una mutación en el cromosoma 16 (un cam-bio de glicina por serina) que afecta a la sub-unidad GIRK2 de un canal de potasio triméricounido a la proteína G. En los ratones homó-

meros se observa la entrada de calcio con ataxia y temblor. En losheterómeros se produce una disminución en la corriente de potasio.Las subunidades anómalas coexisten con las normales y las convul-siones tonicoclónicas generalizadas podrían deberse a diferencias deexcitabilidad entre zonas con mayor y menor densidad de estas sub-unidades [36].

CANAL DE SODIO DEPENDIENTE DE VOLTAJE

El canal de sodio produce potenciales de acción en respuesta a ladespolarización parcial de la membrana. Este canal es el lugar deacción de la mayor parte de los antiepilépticos clásicos y nuevosque, al inhibir este canal, estabilizan la membrana.

Está formado por una subunidad α, una subunidad β1 y unasubunidad β2. La subunidad α tiene cuatro dominios que con-forman el poro de sodio. Cada dominio está formado por seissegmentos transmembrana, de los cuales el cuarto segmento

Figura 3. Canal de potasio dependiente de voltaje. En la parte superior se ve una de las subunidadesque componen el canal con un solo dominio formado por seis segmentos transmembrana. El cuartosegmento actúa como sensor de voltaje. En la parte inferior puede apreciarse cómo la unión de cuatrosubunidades básicas independientes forman el canal [46,54].

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actúa como sensor de voltaje. Los segmentos 5 y 6 de loscuatro dominios forman el poro del canal (Fig. 4). En el cerebrose han descrito cuatro subunidades α (I, II, IIA y NaCh6). Lasubunidad α es operativa por sí sola. Las cargas negativas de loscarboxilos del glutámico le confieren su selectividad por catio-nes, y los radicales de lisina y la alanina hacen que sea permeablepara el sodio (más pequeño), pero no para el calcio (más grande).La actividad del canal es regulada por fosforilación de proteínasy por proteínas G [47].

La inactivación del canal tiene un componente rápido (rela-cionado con el asa entre los dominios III y IV) y uno lento (re-lacionado con el asa P de cada dominio asociado con el canal).

Figura 4. Canal de sodio dependiente de voltaje. En la parte superior se muestran las subunidades α, β1 y β2. La estructura de la subunidad α, con cuatrodominios y seis segmentos transmembrana en cada dominio, es similar a la del canal de calcio dependiente de voltaje de la figura 2. En la parte inferiorpuede apreciarse cómo los cuatro dominios de la unidad α se cierran para formar el poro del canal [47,54].

Mediante mutagénesis se ha detectado un tercer lugar de acciónque podría ser el sexto elemento transmembrana del dominio IV,al que parecen unirse la fenitoína y los anestésicos locales. Lassubunidades β1 y β2 parecen tener un papel modulador; la β1 esnecesaria para la inactivación, y la β2 tiene un papel moduladormenor. Además, existe otro canal de sodio que produce corrien-tes de sodio persistentes que no se inactivan; este canal podríaser responsable de las descargas de frecuencia rápida que soninhibidas por la fenitoína [4].

La subunidad β se localiza en el gen SCN1B del lo-cus 19q13.1. En el cromosoma 19 se encuentran también tresgenes de canales de potasio (KCNA7, KCNC2 y KCNC3). En

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una familia australiana se demostró que al menos 26 miembroscon epilepsia generalizada y convulsiones febriles plus presen-taban una mutación en el gen SCNB1 correspondiente a la sub-unidad β1 del receptor nicotínico. La mutación cambiaba un Cpor G en el nucleótido 387, modificando un residuo de cisteínay produciendo la ruptura de un puente disulfuro que mantiene unpliegue extracelular tipo inmunoglobulina [19]. La expresión deestas subunidades β1 mutadas en oocitos de Xenopus demostróque esta mutación suponía una pérdida de función del canal desodio dependiente de voltaje.

CANAL DE SODIO DEL RECEPTOR NICOTÍNICONEURONAL

Sin una implicación conocida ni en la fisiopatología de las epilep-sias ni en el mecanismo de acción de los antiepilépticos, el interéspor este receptor surgió al demostrarse que la epilepsia nocturna

del lóbulo frontal se debía a una mutación en la subunidad α deeste receptor.

En el sistema nervioso central (SNC), los receptores nicotíni-cos tienen un papel principalmente neuromodulador. Generan unpotencial local que, cuando es de intensidad suficiente, desenca-dena la apertura de los canales de sodio dependientes de voltaje.Presinápticamente intervienen en la liberación de numeroso neu-rotransmisores como el GABA.

El receptor nicotínico es el prototipo de una superfamilia dereceptores ligados a un canal iónico junto con el receptor GABAA,los receptores de glicina y los receptores serotoninérgicos 5­HT3.La estructura transmembrana es similar en estos cuatro recep-tores [48] y ligeramente diferente de la de los receptores gluta-mérgicos [49]. Tiene una parte extracelular que reconoce alligando, una parte transmembrana que constituye el poro y unaparte intracelular con el lugar de fosforilación que enlaza con lacélula.

Figura 5. Canal de sodio del receptor colinérgico nicotínico. Pertenece a una superfamilia con una estructura similar que incluye los receptores glutamérgicosAMPA, KA y NMDA, así como el receptor GABAA. El receptor nicotínico se compone de cinco subunidades, en este caso dos α, una β, una γ y una δ, que sereúnen para formar el poro del canal. Cada subunidad está formada por cuatro segmentos transmembrana. Los segmentos M2 de las cinco subunidades formanel poro del canal. La carga y el tipo de aminoácidos que quedan en la superficie interna del poro condicionan el tipo de ion que atraviesa el canal y la velocidada la que lo hace, por lo que una mutación en un solo aminoácido puede interferir con la función del canal [48,49,54].

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Se han identificado nueve subunidades α, tres β, una γ, una δy una ε. El canal está formado por cinco subunidades, por ejemplo,dos subunidades α, una β, una δ y una γ, pero pueden variar tantoel tipo de subunidad como su ubicación, lo cual permite numero-sas configuraciones [48]. La acetilcolina se fija a la subunidad α.Cada subunidad tiene cuatro segmentos M1, M2, M3 y M4. Lossegmentos M2 de las cinco subunidades forman el poro del canal(Fig. 5). Entre los segmentos M3 y M4 hay un asa con sitios defosforilación a través de los cuales pueden ser modulados por lasproteinocinasas y las fosfatasas [49]. Las unidades α y β sonsuficientes para producir un receptor funcionante; las demás sub-unidades son reguladoras.

Se han identificado los genes de cuatro subunidades α (α3,α4, α5 y α7) y una β (β4). Los genes CHRNA3, CHRNA5 yCHRNB4 se encuentran en el locus 15q24, el gen CHRNA4 en20q13 y el gen CHRNA7 en 15q14.

Algunos casos de epilepsia nocturna del lóbulo frontal en unafamilia australiana con transmisión autosómica dominante se de-ben a mutaciones del gen CHRNA4 en el locus 20q13.2­q13.3que afecta a la subunidad α4 [20,21]. La mutación cambia unaserina por fenilalanina en el codón 248. Este codón se localiza enel segmento M2 que se encuentra en el poro y puede producirhipoactividad del canal. En una familia noruega se observó lainserción de una leucina adicional cerca del terminal C del segun-do dominio transmembrana con pérdida de función del canal. Noestá claro el mecanismo por el que la pérdida de actividad del canalde sodio nicotínico aumenta la excitabilidad. Es posible que lahipoactividad del canal reduzca la entrada de calcio a nivel presi-náptico, lo que puede reducir la liberación de GABA y producirdesinhibición [48]. En otros pacientes con epilepsia nocturna dellóbulo frontal se han demostrado mutaciones en el gen CHRNA 3del locus 15q24, que afecta a la subunidad α3 del canal de sodiodel receptor nicotínico [22].

La subunidad α7, a diferencia de otras, facilita la permeabili-dad al calcio. Se ha sugerido que una mutación en el gen CHRNA7de esta subunidad podría constituir el sustrato de la susceptibili-dad genética de la epilepsia mioclónica juvenil en la mayor partede las familias estudiadas [17].

CANAL DE SODIO DEL RECEPTORGLUTAMÉRGICO AMPA

El canal de sodio del receptor AMPA participa en la transmisiónnormal del estímulo excitador [49]. Este canal no se había asocia-do con la fisiopatología de la epilepsia ni era una diana importantepara la búsqueda de antiepilépticos. Sin embargo, al descubrirseque las alteraciones en alguna de sus subunidades permiten laentrada de calcio, el interés por este canal ha aumentado, tantodesde el punto de vista de la epileptogénesis como de la búsquedade nuevos antiepilépticos [44].

Igual que el receptor nicotínico, el canal de sodio del recep-tor AMPA está formado por la unión de cinco subunidades.Inicialmente, se consideró que los receptores glutamérgicoseran de la misma superfamilia que los receptores nicotínico yGABAA, pero está claro que pertenecen a dos superfamiliasdiferentes. El receptor AMPA está formado por las unidadespeptídicas GluR­A, GluR­B, GluR­C y GluR­D, también de-nominadas GluR1, GluR2, GluR3 y GluR4. Las subunidadesGluR­A, C y D permiten la entrada de sodio y calcio, pero lasubunidad GluR­B sólo deja pasar sodio, lo cual origina que elcanal sea selectivo para el sodio y no deje pasar el calcio. Cada

subunidad tiene cuatro segmentos, pero sólo tres de estos seg-mentos son transmembrana, el segundo segmento no llega asalir al exterior de la célula [49].

La unión de este segundo segmento de las cinco subunidadesforma el poro del canal [50] y es el segmento que controla laentrada de calcio, ya que el cambio de una arginina por una glu-tamina en este segmento en la subunidad GluR2 basta para que elcanal deje pasar el calcio [49]. La expresión de esta arginina, asícomo la mayor o menor proporción de subunidades GluR2, estágenéticamente controlada [50].

Por otra parte, el receptor AMPA carece del asa intracelularentre los segmentos 3 y 4 que permite la regulación de los recep-tores nicotínico y GABAA mediante la fosforilación [48]. En con-diciones normales, los receptores AMPA de las células piramida-les tienen subunidades GluR­B y no dejan pasar el calcio. Sinembargo, algunos receptores AMPA sobre las interneuronas ga-bérgicas no poseen la unidad GluR­B y dejan pasar calcio [50].Una mutación que haga que los receptores AMPA de las célulaspiramidales carezcan de la subunidad GluR­B permitiría la entra-da de calcio y aumentaría su excitabilidad. Estas anomalías po-drían tratarse con antagonistas del receptor AMPA competitivos(NBQX) y no competitivos (GYKI 52466) [4,5,44].

En el kindling provocado por estimulación eléctrica de laamígdala, se ha demostrado una disminución de la expresión de lasubunidad GluR2 del receptor AMPA [41,42].

El gen GRIA2 que corresponde a la subunidad GluR2 delreceptor AMPA2 se localiza en el locus 4q32­q33 en el hombre yen el cromosoma 3 en el ratón. Una mutación que cambie la argi-nina por glutamina en el segundo segmento intramembranoso delporo hace que las subunidades GluR2 dejen pasar el calcio. Losratones knockout con esta mutación en GluR2 presentan convul-siones y mueren en tres semanas [38,50].

El gen GRIA3, que corresponde a la subunidad GluR3 delreceptor AMPA3, se localiza en el hombre en Xq25­q26. Lasmutaciones en este gen se han relacionado con el síndrome ocu-lo-cerebro­renal de Lowe. La encefalitis de Rasmussen, una en-cefalopatía progresiva que se acompaña de epilepsia, se ha atri-buido a la presencia de anticuerpos contra esta subunidad GluR­C[51]; asimismo, se ha observado en un paciente que la plasma-féresis mejoró transitoriamente los anticuerpos anti­GluR­C ylas crisis [6].

CANAL DE SODIO DEL RECEPTORGLUTAMÉRGICO KA

El canal de sodio del receptor KA es muy similar al AMPA, y sediferencia principalmente en su distribución cerebral. Se han des-crito cinco subunidades de alta afinidad (GluR5, GluR6 y Glur7,KA1 y KA2). En el SNC, las más importantes son GluR5 y GluR6,ya que, de forma similar a lo comentado para la subunidad GluR2del receptor AMPA, estas subunidades están genéticamente con-troladas para dejar pasar o no calcio [50], de manera que influyensignificativamente en la excitabilidad de la neurona.

El gen GRIK1 corresponde a la subunidad GluR5 del receptorKA y se localiza en el locus 21q22 –y en el cromosoma 6 delratón–, igual que el gen mutante de la esclerosis lateral amiotró-fica; se ha sugerido que la activación patológica crónica de lasneuronas motoras mediante receptores no­NMDA podría provo-car la destrucción de las neuronas por excitotoxicidad. La epilep-sia ausencia juvenil se ha cartografiado también en el locus 21q22,por lo que se ha sugerido que una mutación en el gen GRIK1 que

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alterara la subunidad GluR5 y permitiera entrar calcio podría serel sustrato de esta epilepsia [18].

Igual que en el caso del receptor AMPA, el descubrimientodel papel del receptor KA en la epilepsia ha abierto la posibilidadde desarrollar nuevos antiepilépticos que antagonicen este re-ceptor. El topiramato es un antagonista del receptor KA [4,5,45].

CANAL DE CALCIO DEL RECEPTORGLUTAMÉRGICO NMDA

El receptor NMDA es un complejo relacionado con el canalsodio/calcio que tiene un sitio glicina, un sitio fenciclidina y unsitio poliamina (Fig. 6). Igual que el receptor AMPA y KA, estáformado por cinco subunidades. Cada subunidad tiene cuatro seg-mentos, de los que tres son transmembrana y el segundo es intra-membrana. Los segundos segmentos de las cinco subunidadesforman el poro del canal. Se han descrito cinco subunidades, unacorta de 900 residuos (NR­1) y cuatro largas de 1.300 residuos(NR­2A a D) [50].

El canal de calcio del receptor NMDA no se activa en la transmi-sión sináptica normal, ya que está bloqueado por iones magnesio. El

glutámico sólo activa el canal de calcio del receptor NMDA cuandola neurona se ha despolarizado parcialmente desplazando a los ionesde magnesio [50]. Se ha dado una gran importancia a los receptoresNMDA tanto en la epileptogénesis como en la sincronización y pro-pagación de la descarga.

La despolarización sostenida, y el tren de descargas rápidasque la acompaña, que se observan en los cambios paroxísticos dedespolarización que subyacen a las descargas interictales se atri-buyen al estímulo de estos receptores NMDA. En ratas con kind-ling, la estimulación del tracto perforante induce una despolariza-ción por receptores NMDA que no se observa en el grupo control.En estas ratas la corteza cerebral libera más glutámico y aspárticoque los controles, y está aumentada la sensibilidad de los recep-tores NMDA en las células granulosas del giro dentado y en lascélulas piramidales de CA3 [40]. También puede haber otros cam-bios de los receptores NMDA que los hagan menos sensibles albloqueo por magnesio [43]. La entrada de calcio a través del re-ceptor NMDA, además de intervenir en la despolarización soste-nida de la membrana, participa en los procesos de potenciaciónprolongada y excitotoxicidad.

El aumento del tono glutamérgico es convulsionante y su dis-

Figura 6. Canales iónicos glutamérgicos. En la parte izquierda puede verse el canal de sodio del receptor AMPA y el canal de sodio­calcio del receptorNMDA, así como los efectos postsinápticos y presinápticos de la entrada de calcio y de la estimulación del receptor glutamérgico metabotropo. En laparte derecha puede observarse el receptor NMDA con sus sitios moduladores [54,55].

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minución suele ser anticonvulsionante. La reducción del tonoglutamérgico en el receptor NMDA puede conseguirse antagoni-zando competitivamente la acción del glutámico sobre el recep-tor, antagonizando competitivamente el sitio glicina y antagoni-zando de forma no competitiva la apertura del canal (Tabla III).Sin embargo, algunas de estas estrategias no han tenido efectoanticonvulsionante en humanos o lo han tenido, pero con un índiceterapéutico inaceptable [4,5,45].

El gen GRIN1, que corresponde a la subunidad del receptorNMDA que fija al glutámico, se localiza en el locus 8q24.3, próxi-mo al gen de la epilepsia generalizada idiopática y al gen KCNQ3de un canal de potasio dependiente de voltaje, pero su papel comocausante genético de epilepsia no se ha establecido. Contrasta lagran relevancia otorgada al receptor NMDA en la epileptogénesisy en la búsqueda de nuevos antiepilépticos, con el papel relativa-mente pobre que tiene como causa genética de epilepsias. Es po-sible que una anomalía en este receptor sea tan importante que seaincompatible con la vida.

CANAL DE CALCIO DEL INOSITOL-TRIFOSFATO

El canal de calcio asociado al inositol­trifosfato libera el calcio desus depósitos intracelulares y aumenta la concentración de calciocitoplasmático. El gen de este receptor (ITPR1) se localiza en ellocus 3p26­p25 (cromosoma 6 del ratón) y se expresa principal-mente en el cerebelo, CA1 del hipocampo, caudado­putamen ycorteza cerebral.

El ratón opisthotonus, con convulsiones tonicoclónicas gene-ralizadas espontáneas, presenta una mutación en el gen ITPR1 queafecta a la proteína del canal de calcio asociado a inositol-trifos-fato. Normalmente, el estímulo repetido con quiscuálico se vaamortiguando, pero en este mutante la atenuación es menor. Lamayor parte de los ratones clonados sin este gen mueren intraúteroy los que nacen presentan ataxia y convulsiones tonicoclónicasgeneralizadas con manifestaciones electroencefalográficas de epi-lepsia [36].

CANAL DE CLORO DEL RECEPTOR GABAA

El canal de cloro ligado al receptor GABAA está formado, comoel receptor nicotínico, por cinco subunidades con cuatro segmen-tos transmembrana. La unión de los segmentos M2 de las cincosubunidades forman el poro del canal. Se han identificado lassubunidades α(1­6), β(1­3), γ(1­3), δ, ε y ρ(1­3). La composiciónmás probable es 2α, 2β y 1γ, pero varía en función de la especie,la región del cerebro y la línea celular. En el cerebro de rata suelehaber subunidades α1, β2 y γ2, mientras que en el cerebelo pre-domina α6. Además, hay subformas por reordenamiento del ARN(γ2S y γ2L y otras de la subunidad α6). Este complejo tiene sitiosde fijación para el GABA (subunidades β), benzodiacepinas (sub-unidades α), barbitúricos, neuroesteroides y, al menos, cinco si-tios más a los que se unen otros fármacos que facilitan la accióndel GABA (Fig. 7). La subunidad α participa físicamente en lafijación de las benzodiacepinas. La α1 condiciona la fijación delas benzodiacepinas tipo 1, mientras que la α2, α3 y α5 condicio-nan la fijación de las benzodiacepinas tipo 2. La α4 y α6 soninsensibles a las benzodiacepinas clásicas, pero fijan algunos an-tagonistas y agonistas inversos. La subunidad γ condiciona lasensibilidad al cinc y es necesaria para la acción de las benzodia-cepinas [52].

El canal de cloro del receptor GABAA tiene una gran relevan-

cia en la fisiopatología de la epilepsia y en el desarrollo de nuevosantiepilépticos. En la década de los 70, se acumularon datos queindicaban que el fenobarbital y las benzodiacepinas facilitaban elefecto del GABA, se encontraron deficiencias gabérgicas quepodían ser substrato de algunas epilepsias y se constató un claroefecto anticonvulsionante de los fármacos que aumentaban el tonogabérgico. Por ello, desde 1975, la búsqueda de nuevos fármacosantiepilépticos se ha centrado en aumentar el tono gabérgico.

El síndrome de Angelman, con retraso mental y epilepsia, sedebe a una mutación en el gen UBE3A localizado en el locus15q11­q13. Este locus contiene los tres genes que controlan laformación de las subunidades α5/β3 y γ3 del receptor GABAA, yse ha sugerido que dicho síndrome podría estar relacionado conmutaciones en el gen GABRB3 que corresponde a la subunidadβ3 del receptor GABAA [27]. La mutación de este gen en ratonestransgénicos produce un cuadro similar al síndrome de Angelmane incluye la aparición de crisis epilépticas [52].

El ratón SWXL­4, con umbral bajo para convulsiones lím-bicas por estímulos vestibulares, presenta una anomalía en elcromosoma 7 en el que se ubican los genes de tres subunidadesdel receptor GABAA que se expresan en la sustancia negra [23].

En pacientes con epilepsia temporal, se ha observado me-diante tomografía por emisión de positrones una disminución dela fijación del flumacenilo a receptores benzodiacepínicos quese correlacionó con la frecuencia de crisis. También se ha apre-ciado esta anomalía en pacientes con epilepsia frontal y en indi-viduos con epilepsia generalizada primaria, pero no en enfermoscon ausencias y mioclonías. En sujetos con esclerosis hipocam-pal y ramificación de las fibras musgosas, se han observadoalteraciones en la fijación del flunitracepam que se atribuyerona cambios en la proteinocinasa o en la composición del receptorGABAA, por disminución de las subunidades α1, α2 y α5 yaumento de α4 y α6, que reducirían la sensibilidad a las benzo-diacepinas y aumentarían la modulación neuroesteroide [39,52].

En el kindling amigdalar hay cambios de expresión de lassubunidades γ2 del receptor GABAA y de la fosforilación. En lasratas con ausencias (GAERS) disminuyen las subunidades β2 yβ3 de este receptor.

En cuanto al papel del receptor GABAA en el desarrollo denuevos fármacos, la facilitación del tono gabérgico en el recep-tor GABAA puede conseguirse con fármacos que actúan en elsitio benzodiacepina, en el sitio barbitúrico, en el sitio neuroes-teroideo y en otros sitios (Tabla III) [4]; no obstante, es necesa-rio desarrollar fármacos gabérgicos más específicos que actúensobre determinados subtipos de receptores GABAA e inclusoque modifiquen la expresión genética para sintetizar subunida-des ‘antiepilépticas’ [52].

CANAL DE POTASIO DEL RECEPTOR GABÉRGICOGABAB

El receptor GABAB está acoplado a proteínas G y formado pordos subunidades GABABR1 (a­d) y GABABR2. Este receptortiene localización pre y postsináptica. El receptor presinápticoproduce el cierre de canales de calcio de alto umbral (L, N y P)y reduce la liberación de neurotransmisores como el GABA enla terminación gabérgica y el glutámico en la terminaciónglutamérgica del hipocampo. Los receptores GABAB postsináp-ticos en hipocampo, corteza, tálamo, septum y médula, abrencanales de potasio que permiten su salida e hiperpolarizan len-tamente la neurona. Estos receptores intervienen en la fase lenta

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de la hiperpolarización que sigue a los PDS. Por otra parte, losreceptores GABAB postsinápticos pueden producir crisis tipoausencia, ya que la estimulación de los receptores GABAB en eltálamo sincroniza corrientes T de calcio de bajo umbral quepueden dar lugar a puntas­onda de 3 ciclos por segundo [53]. Ladistribución de los receptores GABAB es distinta de los GABAA,pues es máxima en las capas I a III de la corteza cerebral y en losnúcleos geniculados medial y dorsal lateral del tálamo.

Se ha sugerido que una mutación de los genes GABABR1a yb, localizados en el locus 6p21 muy próximos al locus HLA y quecodifican dos proteínas relacionadas con el receptor GABAB,podrían ser un sustrato para las familias de Los Ángeles y deBerlín que presentan epilepsia mioclónica juvenil y ausencias, yque se han cartografiado igualmente en el cromosoma 6p junto allocus HLA [16]. En el ratón tottering, que presenta una mutaciónen el gen CACNA correspondiente a la subunidad α de un canalde calcio dependiente de voltaje, se ha descrito un aumento dereceptores GABAB que podría explicar las puntas­onda de estemodelo de ausencias [36].

Los fármacos gabérgicos pueden empeorar las ausencias,mientras que el CGP 35348, que es un antagonista del receptorGABAB, suprime las puntas­onda en modelos de ausencias [4].

CONCLUSIONES

Los canales iónicos, tanto los dependientes de voltaje como losligados a receptores, desempeñan un importante papel en la fisio-patología de las epilepsias y en el mecanismo de acción de losantiepilépticos.

Los canales de calcio dependientes de voltaje intervienen enla liberación de neurotransmisores, en la despolarización sosteni-da de los PDS y en la génesis de las ausencias; asimismo, son elsustrato de las convulsiones tonicoclónicas generalizadas y au-sencias de algunos ratones.

El canal de potasio dependiente de voltaje participa en la hi-perpolarización que sigue a los PDS, es el causante del síndromedel QT largo, la epilepsia benigna neonatal, la ataxia episódicacon mioquimia y es el lugar de acción de algunos antiepilépticosque activan este canal.

El canal de sodio dependiente de voltaje es el lugar de acciónde la mayor parte de los antiepilépticos clásicos y nuevos, asícomo el sustrato de la epilepsia generalizada y convulsiones febri-les plus. El canal de sodio del receptor nicotínico es el sustrato dela epilepsia nocturna del lóbulo frontal.

Los canales de sodio de los receptores AMPA y KA son sus-trato de la epileptogénesis y el lugar de acción de nuevos antiepi-lépticos anti­AMPA y anti­KA.

El canal de calcio del receptor NMDA es responsable de ladespolarización lenta de los PDS, es sustrato de la epileptogénesisy desempeña un papel relevante en el desarrollo de nuevos anti-epilépticos.

El canal de cloro del receptor GABAA es responsable de la faserápida de hiperpolarización que sigue a los PDS, es sustrato de laepileptogénesis, puede serlo del síndrome de Angelman y es ellugar de acción de algunos antiepilépticos clásicos y nuevos.

El descubrimiento del papel de los canales iónicos en lasepilepsias está permitiendo diseñar nuevas estrategias terapéu-ticas más específicas.

Figura 7. Canal de cloro del receptor GABAA. En la parte izquierda puede verse la estructura pentamérica, por ejemplo dos α, dos β y una γ. Cada unidadtiene cuatro segmentos transmembrana y el segmento 2 forma parte del poro del canal. En la parte derecha se muestra el receptor GABAA con sussitios moduladores [52,56].

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BIBLIOGRAFÍA

V CURSO DE ACTUALIZACIÓN DE LAS EPILEPSIAS

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CANALES IÓNICOS Y EPILEPSIA

Resumen. Objetivo. Revisar el papel de los canales iónicos depen-dientes de voltaje y ligados a receptores en la fisiopatología de lasepilepsias y en el desarrollo de nuevos antiepilépticos. Desarrollo.Los canales de calcio dependientes de voltaje intervienen en laliberación de neurotransmisores, en la despolarización sostenidade los cambios paroxísticos de despolarización y en la génesis delas ausencias, y son el sustrato de las convulsiones tonicoclónicasgeneralizadas y ausencias presentes en algunos ratones. El canalde potasio dependiente de voltaje participa en la hiperpolarizaciónque sigue a los cambios paroxísticos de despolarización, es cau-sante del síndrome del QT largo, la epilepsia benigna neonatal, laataxia episódica con mioquimia y es el lugar de acción de algunosantiepilépticos que activan este canal. El canal de sodio depen-diente de voltaje es el lugar de acción de la mayor parte de losantiepilépticos clásicos y nuevos, así como el sustrato de la epilep-sia generalizada y las convulsiones febriles plus. El canal de sodiodel receptor nicotínico es el sustrato de la epilepsia nocturna dellóbulo frontal. Los canales de sodio de los receptores AMPA y KAson sustrato de la epileptogénesis y los lugares de acción de nuevosantiepilépticos anti­AMPA y anti­KA. El canal de calcio del recep-tor NMDA es responsable de la despolarización lenta de los cam-bios paroxísticos de despolarización, es sustrato de la epileptogé-nesis y desempeña un papel relevante en el desarrollo de nuevosantiepilépticos. El canal de cloro del receptor GABAA es responsa-ble de la fase rápida de hiperpolarización que sigue a los cambiosparoxísticos de despolarización, es sustrato de la epileptogénesis,puede serlo del síndrome de Angelman y es el lugar de acción dealgunos antiepilépticos clásicos y nuevos. Conclusión. El descu-brimiento del papel de los canales iónicos en las epilepsias permitediseñar nuevas estrategias terapéuticas más específicas. [REVNEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-41] [http://www.revneurol.com/30S1/iS10025.pdf]Palabras clave. Antiepilépticos. Canales iónicos. Canalopatías.Epilepsia.

CANAIS IÓNICOS E A EPILEPSIA

Resumo. Objectivo. Rever o papel dos canais iónicos, dependen-tes da carga e os ligados a receptores, na fisiopatologia dasepilepsias e no desenvolvimento de novos antiepilépticos. Desen-volvimento. Os canais de cálcio dependentes da carga intervêmna libertação de neurotransmissores, nas alterações paroxísticasde despolarização, por despolarização sustida e na génese dasausências, tendo um papel nas convulsões tónico-clónicas gene-ralizadas e ausências presentes em alguns ratos. O canal de po-tássio dependente da carga, participa na hiperpolarização quesegue as alterações paroxísticas de despolarização, sendo causado síndroma do QT longo, a epilepsia benigna neonatal e a ataxiaepisódica com mioquimia, sendo também o local de acção dealguns antiepilépticos que activam este canal. O canal de sódiodependente da carga é o local de acção da maioria dos antiepi-lépticos clássicos e novos, tendo também um papel na epilepsiageneralizada e nas convulsões febris plus. Os canais de sódio dosreceptores nicotínicos têm um papel na epilepsia nocturna dolóbulo frontal. Os canais de sódio dos receptores AMPA e KAestão relacionados com a epileptogénese e são locais de acçãodos novos antiepilépticos, anti-AMPA e antiKA. O canal de cálciodo receptor NMDA é responsável pela despolarização lenta nasalterações paroxísticas da despolarização, tendo um papel im-portante e no desenvolvimento de novos antiepilépticos. O canalde cloro do receptor GABAA é responsável pela fase rápida dehiperpolarização que segue as alterações paroxísticas de despo-larização, tendo um papel na epileptogénese, podendo tambémestar envolvido no síndroma de Angelmann é o local de acção dealguns antiepilépticos clássicos e novos. Conclusão. A descober-ta do papel dos canais iónicos nas epilepsias permite desenharnovas estratégias terapêuticas mais específicas. [REV NEUROL2000; 30 (Supl 1): S 25-41] [http://www.revneurol.com/30S1/iS10025.pdf]Palavras chave. Antiepilépticos. Canais iónicos. Epilepsia. Patolo-gia dos canais.

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