introducción a la inmunología
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Introducción a la Inmunología
J. Peña y Loredana Goncálvez
Para que el fenómeno defensivo se lleve a cabo, los organismos disponen de una serie de
barreras naturales de aislamiento, como son la piel y las mucosas, y de un sistema
especializado conocido como sistema inmune. Este tiene la capacidad de identificar y
destruir todo lo extraño que invade nuestro organismo e incluso aquello interno que se
deteriora (Figura: Sistema inmune).
La inmunología es precisamente la ciencia que estudia los procesos moleculares y celulares
implicados en la defensa de la integridad biológica del organismo a través de la identificación
de las sustancias propias y la detección de las sustancias extrañas. Todo ello con el objetivo
principal de destruir a los microorganismos patógenos y evitar así las infecciones (Figura:
Respuesta Inmune).
En su conjunto en la respuesta inmune
participan:
Moléculas, entre las que destacan las
inmunoglobulinas (anticuerpos), las
citocinas y sus receptores, el sistema de
complemento, entre otras (Figura:
Principales componentes del sistema
inmune).
Células inmunocompetentes, entre las
que destacan linfocitos, monocitos, células
dendríticas y otras.
Órganos linfoides que es el sitio donde
se agrupan las células
inmunocompetentes y entre los que
destacan los primarios como timo y médula ósea y los secundarios como ganglios
linfáticos, bazo y tejidos linfoides asociados a mucosas y epitelios (Figura: Principales
órganos y tejidos linfoideos).
Las barreras naturales, las componen la piel que aísla lo interior de lo exterior otra gran
cantidad de elementos naturales y las mucosas que actúan como un puesto fronterizo entre
dos compartimientos y otros factores particulares como la lisozima de la saliva y las
secreciones lagrimales y nasales que tienen la capacidad de romper la unión de los azúcares
presentes en las paredes bacterianas, favoreciendo su destrucción.
En cada organismo, los mecanismos de defensa son de tipo innato y de tipo adaptativo,
que en general son muy diversos y heterogéneos aunque siempre existe una actuación
integrada de todos los componentes de ambos mecanismos (Figura: Tipos de respuesta
inmune).
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En la respuesta inmune innata intervienen diversas moléculas como el complemento y
ciertas citocinas; así como un conjunto de células, que en general se caracterizan por su
capacidad para actuar de manera inmediata sin requerir de un aprendizaje previo.
Además de los mecanismos de defensa innatos, existe la respuesta inmune adaptativa,
que corresponde con la siguiente línea de defensa del individuo y se caracteriza por
desarrollarse solo y específicamente frente a cada una de las sustancias extrañas que han
conseguido penetrar en el organismo y que no han sido previamente eliminadas por los
mecanismos de la respuesta innata. En esta respuesta participan prioritariamente linfocitos
T, linfocitos B y las moléculas liberadas por estas células producto de su activación, como
son los anticuerpos y las citocinas.
A diferencia de la respuesta innata, cuyas células siempre poseen un número limitado de
receptores preformados con una amplia capacidad de reconocimiento que permite que con
pocos receptores se reconozcan prácticamente la mayoría de las bacterias, en la respuesta
adaptativa los linfocitos T y los linfocitos B en su conjunto poseen receptores para la mayoría
de patógenos existentes en la naturaleza.
Por otra parte, el sistema inmune adaptativo genera memoria de un estímulo antigénico a
otro de la misma índole, debido a la permanencia por tiempos indefinidos de poblaciones
linfoides sensibilizadas luego de un estímulo antigénico y a diversos mecanismos internos de
control que permite que la intensidad de la respuesta inmune se automodule y regule.
Basado en todas estas propiedades descritas, la respuesta adaptativa a diferencia de la
respuesta innata posee las características de especificidad, clonalidad, memoria y
autorregulación. Hemos dicho que el sistema inmune defiende y preserva lo propio de lo
extraño, pero comencemos por analizar qué es “lo propio” y lo “extraño” para el sistema
inmune de cada individuo.
Concepto de lo propio
El primer gran objetivo del sistema inmune es el reconocimiento de sí mismo y la
identificación selectiva de lo extraño al objeto de neutralizarlo. Sin embargo, la estrategia de
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defensa utilizada por el “sistema inmune” no parece ser rígida; sino adaptable y flexible, ya
que en unas circunstancias ciertas bacterias son
identificadas como extrañas y destruidas, y en
otras circunstancias el organismo decide que
puede convivir con ellas e incluso utilizar las
vitaminas que producen en beneficio propio.
Los conocimientos actuales indican que cada
individuo entiende por propio todos aquellos
componentes naturales presentes en sí mismo y
que el sistema inmune del feto, aun inmaduro
comienza a identificar con precisión. Sin
embargo no resulta tan sencillo entender cómo
el sistema inmune ya desde el seno materno
comienza a diferenciar en todo momento los
componentes propios de los que no lo son a
pesar de la compleja estructura individual
compuesta de miles de millones de moléculas y
de células. Un sistema inmune que además no
“nace” con el nuevo individuo, sino que una vez
formado, en el feto y en el recién nacido va
progresivamente madurando a través de nuevas experiencias.
Componentes extraños para el sistema inmune
Se entiende por extraño todo aquello que no haya sido reconocido adecuadamente por el
sistema en su entorno durante el desarrollo fetal o en las primeras semanas de vida. Estos
componentes biológicos o sustancias extrañas se denominan antígenos y pueden formar
parte de los miles de microorganismos como bacterias, virus, parásitos y hongos que tanto
abundan en la naturaleza o incluso de un tejido u órgano proveniente de otros individuos. En
este sentido, todas las sustancias que tienen la capacidad de estimular al sistema inmune y
generar una respuesta inmune, se conocen como antígenos, mientras que las zonas o partes
del mismo que interaccionan estrechamente con el sistema inmune se denominan
determinantes antigénicos o epítopos.
Sabemos que prácticamente cualquier tipo de molécula biológica, incluyendo azúcares,
lípidos, hormonas, metabolitos intermediarios, carbohidratos complejos, fosfolípidos, ácidos
nucleicos y proteínas pueden ser antígenos. En general los antígenos son de mayor tamaño
que la zona que participa en la unión con el anticuerpo denominado determinante antigénico
o epítopo de modo que un anticuerpo solo se une a una zona muy restringida del antígeno.
La mayoría de los antígenos poseen múltiples epítopos, con lo que pueden unir múltiples
anticuerpos a la vez siempre que los epítopos estén suficientemente alejados entre ellos para
que no existan interferencias estéricas que lo impidan. Clásicamente se llamaba antígeno a
toda molécula capaz de generar un anticuerpo, pero en la actualidad se considera antígeno a
cualquier molécula capaz de unirse a un anticuerpo independientemente de que pueda, por si
sola generarlo.
Aquellas moléculas que además sean capaces de generar un anticuerpo se les denomina
inmunógenas. En este sentido existen moléculas muy pequeñas que llamamos haptenos,
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que para generar anticuerpos necesitan ir unidas a moléculas más grandes llamadas
transportadoras. Una vez que se han generado de este modo, anticuerpos contra el hapteno,
éste puede unirse a los anticuerpos. El hapteno es por lo tanto, una molécula antigénica pero
no inmunógena. La capacidad de unión antígeno-anticuerpo (Ag-Ac), es la característica más
importante y común de todas las inmunoglobulinas.
Esta unión es no covalente y débil, de tal forma que la reacción es reversible, encontrándose
los antígenos y los anticuerpos libres en equilibrio dinámico con los unidos. Tras la unión Ag-
Ac, as sustancias extrañas o antígenos son neutralizadas y posteriormente destruidas por las
inmunoglobulinas a través de mecanismos, que pueden ser diferentes según el tipo de
inmunoglobulina que participa.
Por último, debemos considerar que el sistema inmune se constituye en el elemento de
control de todo el universo bioquímico interno, tomando en cuenta el hecho de que la piel
nos sirve de primera barrera para aislar lo interior de lo exterior y las mucosas actúan como
puestos fronterizos a fin de permitir la necesaria interacción entre lo interno y lo externo.
Pero decíamos antes que a veces toleramos incluso bacterias que nos son útiles a pesar de
que no son propias, lo cual se explica porque el organismo es mucho más receptivo a lo
extraño cuando no hay una señal de alarma. En definitiva, parece que no estamos ante un
sistema exclusivamente centrado en la autodefensa frente a la amenaza de “contrarios”,
sino que más bien se trata de un sistema dedicado a la protección de la integridad biológica
vital de cada individuo, para que éste pueda sobrevivir de manera independiente en un
universo altamente biodiversificado.
Defensa del individuo y tolerancia a la especie
Los procesos moleculares y celulares implicados en cada mecanismo de defensa desarrollado por el sistema inmune, son fundamentales para la salud y por ende para la supervivencia del individuo. En ausencia de un sistema inmune eficaz y competente, muchos microorganismos pueden producir diversas infecciones que en la mayoría de los casos pueden resultar mortales. Cuando el individuo, a pesar de poseer un sistema inmune eficiente, desarrolla cuadros clínicos asociados a infecciones, generalmente es debido a que necesita tiempo para construir una respuesta fuerte contra los microorganismos invasores, lo que favorece, que estos patógenos tomen ventaja sobre todo durante la infancia o la vejez, épocas en las que el individuo es más vulnerable inmunológicamente.
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Barreras naturales de defensa
Las barreras naturales y que son la piel y las mucosas no solamente actúan aislando al
individuo del exterior sino también por sus capacidades bactericidas y promotoras de la
inflamación debido a la presencia de múltiples moléculas, factores y células con función
defensiva en la piel y mucosas o que se pueden acumular en caso de necesidad. La piel que representa casi el 20 % del
peso corporal del individuo consta de
tres capas con funciones diferenciadas
(Figura: Piel). Son la: 1. La epidermis, que es la más
superficial y donde abundan los
queratocitos, importantes por su
capacidad de producción de linfocinas
proinflamatorias, y las células de
Langerhans, con gran capacidad
transportadora y presentadora de
antígenos. 2. La dermis que posee una importante
red de vasos linfáticos y sanguíneos y en donde se encuentran importantes células e
inmunomediadores con funciones inmunes. 3. La hipodermis que es la capa más profunda está formada por tejido graso subcutáneo en
donde puede haber diferentes tipos de celulares inmunocompetentes pero cuyas funciones
no están claramente establecidas. Las mucosas que actúan como puesto fronterizo entre el interior y exterior de la cavidad
ocular, oral, uretra, vagina, intestinal y pulmonar principalmente tiene en su conjunto una
extensión en el organismo humano equivalente a 500 metros cuadrados y que posee
diferentes mecanismos tanto microbicidas como microbiostáticos de suma importancia. Las
mucosas según su localización posee adicionalmente la capacidad de producir elementos
defensivos como es el moco que las reviste y otras sustancias con acción antimicrobiana
directa como son la lisozima, defensinas, aglutininas, histamina e incluso ciertas citocinas y
quimiocinas.
Respuesta innata
La respuesta innata forma parte de los mecanismos inespecíficos de defensa y representa el
primer sistema defensivo del organismo y es de especial significación frente a la protección
del mismo ante infecciones ya sean de tipo bacteriano o viral. Son de especialmente de
importancia en la puerta de entrada de los microorganismos, piel y mucosas.
Entre moléculas y factores de la respuesta inmune innata presentes en la piel y mucosas y
que forman parte de la respuesta inmune innata se encuentran ciertas citocinas, quimiocinas
y factores del complemento.
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Las citocinas son prioritariamente de los tipos IL-1, 6. 7 y 15 y poseen una acción
relevante como elementos proinflamatorios e incluso contribuyendo al inicio de la respuesta
inmune adaptativa.
Las quimiocinas esenciales son IL-8 y RANTES e intervienen atrayendo nuevas células al
foco inflamatorio en caso de una agresión por patógenos por ejemplo.
El complemento, que como se sabe se encuentra preformado en cada individuo, puede
intervenir en los procesos de destrucción de microorganismos con una gran eficacia al
poseer una acción directa destructiva de los mismos o ser inductores de su destrucción por
células fagocíticas, así como por su acción quimiotáctica y anafilotóxica.
A su vez dentro de las células de
la respuesta inmune innata
presentes en la piel y mucosas
destacan los fibroblastos, las células
dendríticas, monocitos, neutrófilos,
macrófagos, células NK e incluso
linfocitos T y B. Estas células, con
la excepción de los linfocitos, se
caracterizan por su capacidad para
actuar de manera inmediata sin
requerir de un aprendizaje previo
siempre que cualquier patógeno
sobrepasa las barreras
naturales. Esto es por ejemplo lo
que ocurre, tras una herida de piel
como consecuencia de una caída en
la que se puede producir una
entrada de microorganismos
patógenos o la llegada de gérmenes a las mucosas de los pulmones (Figura: Inflamación
local).
Cuando se produce una invasión local de microorganismos o incluso un trauma de otra
naturaleza se activan una serie de componentes de la respuesta innata a nivel local
produciendo lo que se conoce como inflamación. El proceso inflamatorio es como la síntesis
de todas las actuaciones de la inmunidad innata a nivel de un foco de infección. En la
inflamación se ponen en marcha elementos que directamente interfieren con el invasor y
además se generan señales encaminadas a atraer nuevas células al foco al objeto de
contribuir de manera más eficiente la destrucción del invasor.
Entre los mecanismos directos de lisis en la respuesta inmune innata, pueden intervenir las
células NK por su acción citotóxica, pero son las células con capacidad fagocítica las que
desempeñan un papel más decisivo en la eliminación del microorganismo patógeno. La
fagocitosis se lleva a cabo en varias fases, aproximación, fagocitosis y lisis (Figura:
Fagocitosis).
Es importante realzar que este proceso de fagocitosis puede iniciarse cuando el fagocito
reconoce de alguna manera al microorganismo. En este sentido hay dos vías de suma
importancia, una es la participación del complemento, debido a los fagocitos poseen
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receptores del complemento y la otra es mediante diversos tipos de receptores presentes en
los fagocitos y que tienen la capacidad de reconocer estructuras presentes en la mayoría de
las bacterias y muchos virus y que se conocen como receptores tipo Toll (TLR).
Probablemente la fagocitosis es el principal elemento que actúa en este tipo de respuesta. La
fagocitosis se lleva a cabo en varias fases,
aproximación, fagocitosis y lisis.
En resumen, las principales características de la respuesta inmune innata se exponen a continuación y son:
• Ser la segunda línea de defensa frente a invasiones externas
• Actúa de manera inmediata al inicio de la agresión
• No está basada en la expresión clonal de linfocitos
• Intervienen receptores con muy poca variabilidad de reconocimiento
• Puede reconocer una amplia variabilidad de patógenos
Los mecanismos de defensa innata aportan un buen sistema de protección. Sin embargo, en
muchas ocasiones no son suficientes para defender eficazmente al organismo, pero por
fortuna éste dispone de la respuesta inmune adaptativa que puede actuar a continuación de
la respuesta innata si ésta no ha sido suficiente para eliminar el patógeno.
Respuesta inmune adaptativa
La respuesta inmune adaptativa se caracteriza porque es efectiva solo frente a aquellos
antígenos que iniciaron este tipo de
respuesta y es mediada por linfocitos que
cuentan con la colaboración de células
dendríticas y macrófagos principalmente.
Los linfocitos que participan en este tipo
de respuesta son de dos tipos: linfocitos
B y linfocitos T. Los linfocitos T a su
vez pueden ser de los tipos
colaborador (Th), citotóxico
(Tc) o regulador (Treg).
La respuesta inmune específica puede
ser de tipo humoral o tipo celular.
Aunque la separación de ambos tipos de respuesta es mas de tipo didáctico que real, en
general se considera que cuando los elementos implicados son los linfocitos B, se trata de
una respuesta tipo humoral mientras que cuando participan los linfocitos T , se trata de una
respuesta tipo celular. Para que se inicie la respuesta tanto humoral como celular el primer
paso es el reconocimiento del antígeno (Figura: Activación linfocitos).
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Reconocimiento del antígeno
Los linfocitos B reconocen el antígeno
mediante inmunoglobulinas de
membrana (mIg) mientras que los
linfocitos T lo reconocen mediante el
receptor de linfocitos T (TCR) (Figura:
Receptores linfocitos). La activación de
los linfocitos B conduce a la síntesis de
Inmunoglobulinas por los mismos
mientras que cuando lo que se activan
son los linfocitos T su función prioritaria
es la producción de linfocinas o la de
lisar células respectivamente. Las inmunoglobulinas (Ig) son glicoproteínas formadas, al
menos, por cuatro cadenas mientras que el receptor de los linfocitos T (TCR) es también
una glicoproteína pero de solo dos cadenas. Ambos tipos de moléculas tienen la propiedad
de reconocer y unirse al antígeno de manera específica.
Respuesta inmune celular
La respuesta inmune de tipo celular cubre una importante función como mecanismo
inmunológico de defensa, actuando principalmente frente a virus, así como evitando la
aparición y desarrollo de células tumorales. En ella participan los linfocitos T tanto de tipo
colaborador (Th) como citotóxico (Tc).
Presentación del antígeno
Para que los linfocitos T, tal como se ha dicho anteriormente puedan reconocer el antígeno,
éste debe ser debidamente presentado.
Esta función se realiza por las células presentadoras de antígeno (APC) que expone sus
determinantes antigénicos en su superficie en el seno de las moléculas del complejo
principal de histocompatibilidad (MHC) (Figura: Respuesta celular y humoral).
Es importante destacar que las células presentadoras y en concreto las células dendríticas,
pueden también transportar el antígeno desde el foco inflamatorio a los ganglios linfáticos
regionales, lo cual es importante en el inicio de la respuesta adaptativa y una prueba más de
la colaboración entre respuesta innata y adaptativa.
Las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad son glicoproteínas presentes en las
membranas de la mayoría las células nucleadas, entre las que se encuentran las células
inmunocompetentes.
Estas moléculas son esencialmente de dos tipos, tipo I y tipo II y tienen entre otras
funciones las de presentar el antígeno a los linfocitos así como participar en el proceso de
maduración de los linfocitos T en el timo. Las células presentadoras de antígeno (APC) tienen
como misión captar, procesar proteolíticamente en el interior de estas células y después
presentar el antígeno a los linfocitos T conjuntamente con las moléculas de
histocompatibilidad.
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Interacción celular
Para que la activación antigénica se lleve a
cabo se requiere que previamente se haya
producido la interacción entre las células
presentadoras y las respondedoras.
Este fenómeno se lleva a cabo
prioritariamente por las moléculas de
adhesión que son un grupo muy heterogéneo
de sustancias que se encuentran en la
superficie tanto de células presentadoras
como respondedoras del mismo y que como
se ha dicho hacen posible la adherencia entre ellas y en consecuencia permiten la
unión entre el receptor de las células T y el complejo MHC-Ag de las APCs (Figura: Moléculas
HLA).
Inmunomoduladores de la respuesta inmune
La respuesta inmune es
regulada por moléculas
conocidas como citocinas, que
son sustancias producidas por
linfocitos y otras células en
respuesta a una gran variedad de
estímulos y que son capaces de
regular el funcionamiento de
otras células del sistema inmune.
Las linfocinas actúan como señal
complementaria facilitando la
activación, proliferación y
diferenciación de los linfocitos y
en general de todas las células
implicadas en la respuesta inmune. Podemos observar el proceso de activación de linfocitos
Th y la producción de interleucinas (Figura: Citocinas y respuesta inmune).
Activación de linfocitos Th y Tc
Aunque existen excepciones, la separación de las funciones de los linfocitos Th y Tc viene
dada por el origen de los antígenos que reconocen. Los linfocitos Tc reconocen a los
antígenos presentados en superficie por moléculas MHC de clase I (Figura: Activación Th y
Tc), mientras que los linfocitos Th interaccionan con el antígeno en el contexto de moléculas
MHC de clase II.
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Asociados a las dos cadenas polipeptídicas polimórficas que constituyen el TCR se encuentra
un grupo de moléculas monomórficas de membrana llamado colectivamente CD3, formando
así el complejo TCR/CD3 y que sabemos que es imprescindible para la transmisión de la
señal del reconocimiento antigénico al interior celular.
En consecuencia se desencadena una cascada de reacciones bioquímicas en el citoplasma de
la célula T, dando así lugar al proceso de activación, proliferación y diferenciación celular.
Estos mecanismos implican la participación de una serie de sustancias intracitoplasmáticas,
conocidas como segundos mensajeros. Como consecuencia de estos eventos se producirá
finalmente la transcripción de los genes implicados en la síntesis de las proteínas y factores
implicados en una determinada función. La activación de las células Th es el núcleo central
de la respuesta celular que a su vez actúa sobre, macrófagos, células NK y linfocitos Tc que
adquieren entonces la capacidad de lisar las células que portan el antígeno que indujo su
activación.
Respuesta inmune humoral
La ausencia de este tipo
de respuesta deja al
individuo tan indefenso
frente a toda clase de
gérmenes patógenos y
otras agresiones, que es
incompatible con la vida
si no se instaura a
tiempo un tratamiento
adecuado. En la
respuesta inmune
humoral intervienen,
como pieza central, los
linfocitos B, que como se
ha dicho anteriormente reconocen al antígeno a través de las inmunoglobulinas presentes en
su membrana. Sin embargo este estímulo no es suficiente para que se inicie y desarrolle la
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respuesta inmune humoral. Para ello es necesario que los linfocitos B, además del estímulo
antigénico, reciban el estímulo de ciertas citocinas (Figura: Respuesta celular y humoral)
producidas por los linfocitos T colaboradores.
Sólo cuando confluyen estos estímulos, el antigénico y el mediado por las citocinas, se
produce la activación,
proliferación y diferenciación
de los linfocitos B hasta la
formación de células
memoria y células
plasmáticas productoras de
inmunoglobulinas, que serán
el elemento efector final de
la respuesta humoral.
En la (Figura: Respuesta
innata y adaptativa) se
muestra un esquema con
una visión general de la
respuesta inmune tanto
innata como adaptativa con
indicación de los principales componentes celulares que participan en cada una de ellas.
Características de la respuesta inmune adaptativa
La respuesta inmune adaptativa se caracteriza por reconocer unos antígenos y no otros
(especificidad), ser de carácter clonal, desarrollar memoria y ser autorregulable. Veamos
con más detalle estas características.
Especificidad. Se sabe que cada antígeno estimula solo a aquel linfocito o grupo de
linfocitos que han desarrollado y en consecuencia poseen en su membrana los receptores
capaces de reconocer y unirse específicamente a él. Estos receptores, tal como se ha
indicado anteriormente, son las inmunoglobulinas de superficie cuando se trata de linfocitos
B o el TCR cuando se trata de linfocitos T.
Clonalidad. Cuando un linfocito o grupo de linfocitos es activado, este prolifera y se
diferencia en múltiples células derivadas, todas ellas con idénticos receptores de superficie.
Se dice entonces que todas estas células constituyen lo que se denomina clon celular. Tanto
la especificidad como la clonalidad de la respuesta inmune fueron originariamente definidos
en los años cincuenta por varios inmunólogos entre los que se encontraba Burnet y se
conoció después por la teoría de selección clonal de Burnet.
Esta teoría decía que cada antígeno estimulará a aquel linfocito o grupo de linfocitos que
poseen en su membrana receptores capaces de reconocer y unirse específicamente a él y
que como consecuencia se producía su proliferación y diferenciación en células con las
mismas características de reconocimiento que los linfocitos originales (Figura Selección
clonal). Este carácter clonal, le confiere a este tipo de respuesta el carácter de gran
eficiencia en cuanto que cada individuo solo pone en marcha aquellos elementos, celulares y
moleculares, que le son necesarios para una determinada acción.
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Memoria Inmunológica. Otra característica importante de este tipo de repuesta es que el
organismo mantiene memoria de un estímulo a otro cuando son de la misma índole. Eso se
debe a la permanencia de linfocitos sensibilizados de larga vida después de un estímulo
antigénico.
Autorregulación. Este tipo de respuesta dispone de mecanismos internos de control, de tal
forma que la intensidad de la misma se regula por acción de diversos tipos de moléculas
entre las que destacan las inmunoglobulinas y sobre todo las citocinas. En la (Figura: RI
primaria y secundaria) se recogen las distintas fases de la respuesta inmune.
Respuesta primaria y secundaria
Cuando por primera vez
un antígeno se pone en
contacto con el
organismo, se produce
una respuesta inmune que
se denomina respuesta
primaria. Por el contrario,
cuando al cabo de un
tiempo el mismo antígeno
vuelve a activar al sistema
inmune, se produce una
respuesta que
denominamos respuesta
secundaria o adaptativa
(Figura: RI primaria y
secundaria). Ambas respuestas son, cualitativa y cuantitativamente, diferentes. Las
diferencias esenciales son:
• En la respuesta primaria los niveles máximos de inmunoglobulinas se
alcanzan tras un largo período de latencia después del estímulo antigénico,
mientras que en la respuesta secundaria se alcanza más rápidamente. Ello se
debe a que cuando un antígeno activa por primera vez a los linfocitos B, éstos
necesitan tiempo para diferenciarse en las células plasmáticas responsables de
la síntesis de inmunoglobulinas, mientras que cuando se trata de la respuesta
secundaria, gracias a la permanencia de las células memoria, se alcanza en
menor tiempo el nivel de células plasmáticas.
• La respuesta primaria predomina la IgM, mientras que en la secundaria
predomina la IgG.
• La respuesta primaria es de menor intensidad que la secundaria. Ello se debe
al tipo de inmunoglobulina predominante y a la presencia de células memoria
predominantemente en la respuesta secundaria.
• La respuesta secundaria, al predominar en ella la IgG, de vida media más
larga que la IgM, y además por el predominio antes indicado de células
memoria, es más permanente y duradera en su acción que la primera.
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En su conjunto podemos decir
que el sistema inmune funciona
de forma secuencial, enviándose
intercambiándose información
entre los diferentes
compartimentos al objeto de
aumentar la eficiencia entre
ellos para eliminar los
microorganismos patógenos.
Así, una vez que entra el
patógeno superando las barreras
fisicoquímicas, se pone en
funcionamiento el sistema
inmune innato, con células y
factores solubles que van a tratar de eliminarlos.
Si este sistema falla, en los vertebrados puede ponerse en marcha el sistema inmune
adaptativo que es muy selectivo y en donde participan células con un sofisticado
procedimiento de reconocimiento y activación.
Como ejemplos de esta cooperación se encuentran el papel desempeñado por los macrófagos
como células presentadoras de antígeno a los linfocitos T; los anticuerpos IgM e IgG son
capaces de activar el sistema del complemento por la vía clásica; o la citotoxicidad
dependiente de anticuerpo por parte de las células natural killer.
Concepto de antígeno y hapteno
Se entiende por antígeno toda sustancia con capacidad para generar una respuesta inmune,
o lo que es lo mismo, que posee capacidad para ser reconocida como extraña por el sistema
inmune. Sabemos que prácticamente cualquier tipo de molécula biológica, incluyendo
azúcares, lípidos, hormonas, metabolitos intermediarios, carbohidratos complejos,
fosfolípidos, ácidos nucleicos y proteínas pueden actuar como antígenos.
Las partes del antígeno que actúan induciendo la formación de anticuerpos se conocen como
grupo determinante. Sin embargo estos
grupos no tiene capacidad inductora de
anticuerpos si no van formando parte o
unidos a otra molécula mayor. A su vez
los anticuerpos frente a los antígenos se
unen concretamente a sus grupos
determinantes a los que también se les
denominan epítopos (Figura: Ag-Ac).
Esta capacidad de unión antígeno-
anticuerpo (Ag-Ac), es la característica
más importante y común de todas las
inmunoglobulinas. Esta unión es no
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covalente y débil, de tal forma que la reacción es reversible, encontrándose los antígenos y
los anticuerpos libres en equilibrio dinámico con los unidos.
Es conocido que la mayoría de los antígenos poseen múltiples epítopos, con lo que pueden
unir múltiples anticuerpos a la vez siempre que los epítopos estén suficientemente alejados
entre ellos para que no existan interferencias estéricas que lo impidan. Clásicamente se
llamaba antígeno a toda molécula capaz de generar un anticuerpo. En la actualidad sin
embargo, se considera antígeno a cualquier molécula capaz de unirse a un anticuerpo
independientemente de que pueda, por si sola, generarlo.
A su vez aquellas moléculas que son capaces de generar anticuerpos se les considera que
poseen capacidad inmunógena. En este sentido las moléculas demasiado pequeñas como
son los haptenos para generar anticuerpos necesitan ir unidas a moléculas más grandes
llamadas transportadores. Una vez que se han generado de este modo, anticuerpos contra el
hapteno, éste puede unirse a los anticuerpos. El hapteno es por tanto, una molécula
antigénica pero no inmunógena.
Tras la unión antígeno-anticuerpo (Ag-Ac), las sustancias extrañas (o antígenas) son neutra-
lizadas y posteriormente destruidas por las inmunoglobulinas a través de mecanismos, que
pueden ser diferentes según el tipo de inmunoglobulina que participa.
Aportaciones y desafíos de la Inmunología
La Inmunología ha contribuido de forma notoria al progreso de la ciencia actual, primero por
aportaciones sobre bases empíricas y después sobre fundamentos sólidos, fruto del intenso
esfuerzo desplegado en el estudio de los mecanismos de actuación del sistema inmune.
Durante la fase empírica que podemos considerar anterior al comienzo del presente siglo,
la inmunología ofreció la solución a uno de los grandes problemas que ha azotado a la
humanidad, las pandemias.
Ello fue posible gracias a Jenner quien a finales del siglo XVIII y a Pasteur quien a su vez a
finales del siglo XIX, prepararon las vacunas de la viruela y de la rabia respectivamente.
Posteriormente se desarrollarían, entre otras, las vacunas antitifoidea (1898), anticólera
(1892) y antidiftérica (1913). Después, en lo que podríamos denominar fase científica, y
debido a un mejor conocimiento de las bases biológicas y celulares del sistema inmune, la
inmunología se ha desarrollado ampliamente, siendo una de las ciencias que más ha
evolucionado en los últimos años. Hasta aproximadamente los años sesenta los aspectos
inmunológicos conocidos aparecían, en el contexto de la Microbiología, como el sistema
capaz de defender al organismo frente a las infecciones.
Desde entonces, los continuos avances en el conocimiento de los mecanismos implicados en
la respuesta inmune han dotado a esta disciplina de un sólido cuerpo de conocimientos. A
este desarrollo han contribuido de manera especial la puesta a punto de técnicas modernas,
tales como los cultivos celulares, obtención de líneas de células puras e híbridos celulares,
posibilidad de obtener animales transgénicos, disponibilidad de las técnicas de biología
molecular tales como clonaje de genes, técnica de PCR, el uso del láser y la microscopía
electrónica. En consecuencia, hoy día la Inmunología posee su propia contextura interna y
puede ser firmemente considerada como ciencia independiente al tiempo que hace posible el
desarrollo de otras áreas gracias a la aplicación de reactivos y técnicas puramente
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inmunológicas, adquiriendo así una amplia proyección en Medicina, Veterinaria, Biología,
Bioquímica, Agronomía y Farmacia.
En resumen, la Inmunología ha influido en las siguientes áreas:
• Prevención de enfermedades infecciosas • Posibilidad de realizar transfusiones de órganos • Inicio de la era de los trasplantes de órganos sólidos y de médula • Contribución a la oncología en cuya área se termina de desarrollar la primera vacuna • Inmunopatología como consecuencia de las diversas alteraciones del sistema inmune • Métodos analíticos que están siendo de gran utilidad en las ciencias biosanitarias
actuales • Biotecnología, industria y farmacia permitiendo nuevos métodos diagnósticos y nuevos
inmunofármacos.
Enfermedades infecciosas: Haciendo posible la profilaxis de la mayoría de las enfermedades infecciosas mediante un progresivo y espectacular perfeccionamiento de las técnicas de vacunoterapia durante el presente siglo. Es de destacar a modo de ejemplo el descenso drástico que se observan en las tasas de morbilidad declaradas por poliomielitis,
por sarampión o que la viruela ha sido completamente erradicada.
Transfusiones sanguíneas: La Inmunología hizo posible el descubrimiento de los grupos sanguíneos y los anticuerpos séricos frente a los mismos, gracias a lo cual se pueden
realizar las transfusiones sanguíneas sin riesgo para el enfermo.
Trasplantes de órganos: Haciendo posible la prevención del rechazo de muchos de los órganos trasplantados. Eso se ha debido a un perfeccionamiento de las técnicas quirúrgicas pero, sobre todo, al descubrimiento de los antígenos responsables del rechazo (antígenos de histocompatibilidad) y a un mejor conocimiento de los mecanismos inmunológicos responsables del rechazo del trasplante, que están permitiendo la utilización de modernas terapias inmunosupresoras de gran efectividad en la actualidad. Los avances más recientes indican que pronto será posible el trasplante de animales al hombre (xenotrasplante) con lo cual se podrá dar solución a la escasez de donaciones de órganos.
Oncología: En donde la inmunología ha permitido un mejor conocimiento de la interrelación célula cancerosa-huésped. Estos conocimientos ya comienzan a repercutir en una mayor supervivencia de ciertos pacientes cancerosos y existen fundadas esperanzas de que en un futuro inmediato la inmunología pueda contribuir aún más, ofreciendo nuevas vías de solución a esta enfermedad. El descubrimiento reciente, por un lado, de oncogenes responsables de la malignización celular y, por otro, de los mediadores químicos de la respuesta inmune, entre los que cabe destacar las linfocinas y los interferones, ofrecen una amplia esperanza en la terapia de muchos cánceres y de sus metástasis. En la actualidad se encuentran en vía de ensayo varias vacunas terapéuticas con resultados verdaderamente alentadores.
Inmunopatología:
Métodos analíticos: Una gran variedad de métodos analíticos de gran precisión y
sensibilidad se han desarrollado gracias a los conocimientos inmunológicos. Entre
estas técnicas las más importantes que se pueden destacar son la
inmunoelectroforesis, radioinmunoensayo, hemaglutinación, etc. Hoy se puede
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considerar que, por ejemplo, la endocrinología moderna se ha podido desarrollar
gracias a la aparición de un método, el radioinmunoensayo, capaz de medir los niveles
de las distintas hormonas. También ha permitido disponer de nuevos métodos de
estudio basados en la inmunología, sin cuya existencia hubiese sido imposible alcanzar
los niveles actuales de excelencia en la investigación biosanitaria.
Biotecnología, industria y farmacia: Esto está siendo realmente posible gracias al
extraordinario grado de cooperación existente entre los inmunólogos y científicos
dedicados a la bioquímica, biología molecular, genética y farmacia, cuyos métodos
como, por ejemplo, la tecnología del DNA recombinante, hibridaciones celulares, etc.,
están permitiendo la obtención de manera industrial, de sustancias y factores de gran
interés farmacológico, entre los que podemos destacar, como más sobresaliente, los
anticuerpos monoclonales (AcMo).
Otras aportaciones. Además de lo indicado anteriormente, la inmunología ha
contribuido a la solución de otros muchos problemas. Citemos, por ejemplo, la
prevención de la eritroblastosis fetal en casos de incompatibilidad Rh entre la madre y
el feto. Otra sensible y reciente aportación de la inmunología ha sido el
esclarecimiento de la etiología de múltiples enfermedades, al descubrir una estrecha
relación entre el padecimiento de las mismas y ciertos factores genéticos relacionados
con el control del sistema inmune. También la inmunología ha aportado
conocimientos y técnicas de gran utilidad en la Medicina Legal, alguna de cuyas áreas,
como por ejemplo la identificación, se benefició ampliamente después del
descubrimiento de los grupos sanguíneos y también durante la última década, gracias
al descubrimiento de los antígenos de histocompatibilidad.
La inmunología es una ciencia que actualmente se encuentra en pleno desarrollo, por
lo que es de suponer que en el futuro siga aportando nuevos conocimientos para la
solución de muchos de los problemas que tiene planteado la medicina y biología.
¿Cuáles son los desafíos de la Inmunología?
Los grandes desafíos en el futuro de la inmunología son la supresión de enfermedades
infecciosas a escala global. Este objetivo figura entre los desafíos de la agenda de la
inmunología del siglo XXI. Para ello se requiere de un esfuerzo público importante, sobre
todo potenciando programas de vacunación. Esto es esencial en el caso de la gripe aviar,
SIDA y malaria frente a cuyas infecciones no se dispone de vacunas.
Todas estas infecciones están causando numerosas muertes al año y en consecuencia son un
desafío serio y preocupante para la inmunología. En unos casos, la dificultad se debe a la
aparición de mutantes virales que les permite escapar a la respuesta inmune del individuo;
esto es que una vez que el sistema inmune ha aprendido a luchar contra el patógeno, éste
cambia y ya no le sirve de nada el aprendizaje y tiene que comenzar de nuevo. En otros
casos se debe a la aparición de resistencias de los patógenos a los medicamentos, que
toman normalmente para curarse, en cuyo caso el medicamento no ejerce el efecto deseado.
En el caso de la gripe aviar el panorama es preocupante debido a que es capaz de infectar a
seres humanos desde los animales y aunque afortunadamente no es capaz de pasar de unos
seres humanos a otros, sí existe preocupación de que pueda combinarse con el virus de la
gripe humana y de ese modo aprender a hacerlo y dar lugar a una pandemia. No se puede
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olvidar que la pasada pandemia de gripe ocurrida en 1918 mató entre 20-40 millones de
personas. Otro de los objetivos de la inmunología del siglo XXI se centra en prevenir las
alergias.
Los investigadores están mirando actualmente la posibilidad de desarrollar vacunas contra la
mayoría de las formas de alergias. Por ejemplo, identificando las proteínas del polen o los
cacahuetes que son responsables de causar alergia y utilizándolas a muy bajas dosis poder
actuar como vacuna. Aunque es importante señalar que este caso sería una vacuna que
enseñaría al sistema inmune a no responder en vez de a responder como las vacunas
utilizadas hasta ahora contra las enfermedades infecciosas.
Encontrar mejores remedios para las enfermedades autoinmunes, figura también entre los
programas destacados de trabajo. En esta área se esperan nuevos inmunomoduladores de
gran capacidad de acción, por ejemplo en la artritis reumatoide y otras enfermedades de tipo
autoinmune. También se está trabajando en mejorar los resultados en trasplantes en donde
dos de los grandes problemas son la escasez de donantes y alcanzar mejores resultados a
largo plazo.
Hasta ahora para evitar que el individuo destruya el órgano trasplantado se le trata con
inmunosupresores que actúan disminuyendo la capacidad del sistema inmune del individuo
trasplantado de atacar el trasplante pero también de defenderse de infecciones. Por ello, uno
de los objetivos futuros es ayudar al sistema inmune para que tolere de manera selectiva el
trasplante al que ha sido sometido y evitar así las complicaciones de la inmunosupresión
tradicional, como por ejemplo son la aparición de infecciones virales, tumores y otros.
Se trataría en definitiva de copiar lo que la naturaleza ya realiza en la mujer gestante que
acepta de manera selectiva a su feto (trasplante natural) lo cual permite que éste sea
tolerado aunque lleva el componente paterno que es extraño a la madre desde el punto de
vista biológico. Por otra parte los avances más recientes indican que pronto será posible el
trasplante de animales al hombre (xenotrasplante) y el uso de células madre, que por su
gran capacidad de crecimiento multidireccional, son una gran esperanza en el futuro en
programas de terapia regenerativa de muy diversos tipos de tejidos dañados, aspectos éstos
que son tratados más extensamente en otros capítulos.
Una mayor contribución a la nueva biotecnología, figura también en la agenda de trabajo del
inmunólogo, ya que mediante la inmunotecnología será posible seguir produciendo agentes
que protejan a las personas y animales contra muchos tipos de enfermedades. Mientras
tanto, la tercera generación de vacunas empleando DNA ya ha comenzado. Hasta ahora para
desarrollar vacunas hay que purificar o producir las proteínas del patógeno lo cual es caro y
poco estable, y obliga en la mayoría de los casos a administrar varias dosis.
Todo ello dificulta por ejemplo las campañas de vacunación en países en desarrollo con
malos medios técnicos y malas comunicaciones, donde en muchos casos no es posible
administrar una segunda dosis de la vacuna. Las vacunas de DNA podrán permitir desarrollar
campañas de vacunación más baratas y estables y sin necesidad de administrar más de una
dosis. Consisten en introducir parte del DNA de un patógeno dentro de un individuo,
entonces el individuo producirá una respuesta frente a ciertos componentes del germen.
Tienen como ventaja no causar la enfermedad y de poder producirse de forma duradera.
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Alteraciones del sistema inmune
Cuando los mecanismos inmunes se alteran dan lugar a procesos patológicos, siendo en
muchos casos el sistema inmune en sí la causa de enfermedad. Esto se evidencia, por
ejemplo en lo que ocurre cuando el individuo reacciona de forma exacerbada frente a
sustancias que en principio son inocuas, como es el polen de plantas, en cuyo caso aparecen
reacciones de hipersensibilidad como las alérgicas y el asma, que cada vez son más
frecuentes en la población.
En otros casos, el sistema inmune no reacciona adecuadamente, producto de algún tipo de
inmunodeficiencia, haciendo muy vulnerable al individuo a una multitud de infecciones,
especialmente las causadas por gérmenes oportunistas. O cuando, las células encargadas de
la defensa inmune, comienzan a proliferar en grandes cantidades, llegando a producir
auténticos cánceres de células libres como son las leucemias, que incluso en tan sólo meses
pueden terminar con la vida del individuo.
En consecuencia la Inmunología debe estudiar no sólo el papel que tiene el sistema inmune
en el mantenimiento de la salud sino también en la génesis y evolución de la enfermedad.
También a veces, por razones todavía no muy bien entendidas, el sistema inmune no
reconoce como propio sus componentes, ocasionando las enfermedades por autoinmunidad,
en las que se lesionan tejidos causando graves trastornos que pueden incluso llevar a la
muerte del individuo.
Esto es por ejemplo lo que ocurre en la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la diabetes
tipo 1, etc., en las que el sistema inmune trata de destruir la mielina, articulaciones o las
células beta del páncreas respectivamente. Así, la inmunidad protectora y la
hipersensibilidad patológica pueden coexistir porque son manifestaciones del mismo tipo de
respuesta inmune específica, donde las diferencias entre individuos en los patrones de
respuesta inmune frente a microorganismos son determinantes importantes de la progresión
de la enfermedad y de su resultado clínico.
Esta es la razón por la que se habla de “aprendizaje”, ya que se entiende que el sistema
inmune del nuevo individuo identifica como propio todas aquellas moléculas generadas por el
feto durante su periodo de desarrollo en el seno materno son reconocidas como algo natural
de su entorno. La inmunología actual nos habla
también de que ese “aprendizaje” va unido a un
sistema más complejo de “etiquetaje” interno.
Así de la misma manera en que todos los miembros
de una especie cuentan con componentes idénticos
como son las hormonas, también cuentan con unos
componentes muy variables denominados “moléculas
de histocompatibilidad” que son diferentes de unos
individuos a otros incluso dentro de la misma especie
y en consecuencia son los verdaderos “marcadores de
lo propio de cada individuo” (Figura: Individualidad). Estas moléculas actúan a modo de “código de barras
biológico” o "carnet de identidad biológico" que si bien, se transmiten de padres a hijos,
haciendo que cada uno de nosotros seamos únicos e irrepetibles. Ello se debe al gran
número de histocompatibilidad existentes dado su alto polimorfismo y diversidad que se
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puede generar adicionalmente por mutaciones espontáneas. Así pues, podemos decir que la
especie humana es biológicamente diversa al estar formada por individuos que a su vez son
biológicamente únicos. En este contexto, también cabe preguntarse ¿Cuáles son las consecuencias de los errores de
la interpretación entre lo propio y lo extraño?. No se escapa que un serio dilema para el
sistema inmune es la necesidad de compatibilizar por una parte la defensa de cada persona,
manteniendo su individualidad, y la defensa de la especie, propiciando su diversidad. Debido
a la complejidad de esta función, existen mecanismos muy precisos de control que evitan
que sea el sistema inmune el que destruya los componentes propios del organismo donde
asienta. Sin embargo, la biología humana no está exenta de fallos, apareciendo así en ciertos
casos enfermedades, conocidas como de autoinmunidad, en las que el sistema inmune falla
en estos sistemas de reconocimiento y pierde la tolerancia que debe mantener frente a los
componentes propios.
Bibliografía
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