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1
Introducción a La Apoptosis
Introducción a La Terapia GénicaCurso 2008-09
Introducción a La Apoptosis
• Concepto • Mecanismos moleculares:
– Inducción– Control– Ejecución
• Implicaciones:– Función fisiológica– Implicaciones patológicas
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2
Introducción a La Apoptosis
• Concepto • Mecanismos moleculares:
– Inducción– Control– Ejecución
• Implicaciones:– Función fisiológica– Implicaciones patológicas
ΑποπτωσιξKerr, J.F.R., Wyllie, A.H. & Currie, A.R.“Apoptosis: A Basic Biological
Phenomenon With Wide Ranging Implications In Tissue Kinetics”
British Journal of Cancer (1972), 26: 239.
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3
¿Qué Es La Apoptosis?
Caída de la hoja (Kerr et al., 1972).Suicidio celular.
“Autodestrucción de las células, activa y genéticamente controlada, caracterizada por una morfología específica.”
Apoptosis Necrosis
• Necrosis:– Tipo de muerte celular, que ocurre como
consecuencia de un daño masivo de tejido, asociada con una rápida incapacitación de las principales funciones celulares como son la expresión génica, síntesis de ATP y potencial de membrana.
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Apoptosis versus Necrosis
-+ Expresión génica, síntesis proteica, activación proteasas
Expresión
InflamientoCambios molecularesMitocondria
Lisa, lisisProtuberancias, cambios en la distribución de fosfatidilserina
Membrana celular
Degradación ADNCondensación, segmentación, fragmentación ADN
Núcleo
Cel. InfladaCel. EncogidaMorfología
AnoxiaDaño físico o químico
Falta factores crecimientoInfluencia hormonalToxicidad suave
Causas
NecrosisApoptosis
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Apoptosis de una célula trofoblástica:
Introducción a La Apoptosis
• Concepto • Mecanismos moleculares:
– Inducción– Control– Ejecución
• Implicaciones:– Función fisiológica– Implicaciones patológicas
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6
Mecanismos Moleculares
• Caenorhabditis elegans:– Adulto: 1090 células somáticas 131 mueren por
apoptosis– Básicamente, 4 genes mayores controlan la MCP
(ced = cell death defective):• Mutaciones en egl-1, ced-3 y ced-4: células sobreviven
(promotores de MCP)• Mutación en ced-9: aumenta la apoptosis (inhibidor)
– Genes homólogos en mamíferos
Proteinas Apoptóticas En C. elegans
Hengartner, M. (1998) Science 281: 1298-99
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7
Genes Homólogos En Mamíferos
Adams, J & Cory, S. (1998) Science 281: 1322-26
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Introducción a La Apoptosis
• Concepto • Mecanismos moleculares:
– Inducción– Control– Ejecución
• Implicaciones:– Función fisiológica– Implicaciones patológicas
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Inducción De La Apoptosis
• Interacciones ligando-receptor.
• Estrés celular:– Químicos, – Radiaciones,– Infecciones virales.
• Linfocitos T citotóxicos (granzima).
www.sghms.ac.uk/depts/immunology/ ~dash/apoptosis/intro.html
1. Interacción Ligando-Receptor
• “Death receptors” (Superfamilia de TNF):– CD95 (Fas)– TNFR1– TRAIL (TNF related apoptosis inducing
ligand): DR4 y DR5
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Inducción Vía CD95/Fas
• Muerte celular mediada por las células T citotóxicas.
• Respuesta inmune: supresión de células T activadas.
• Sitios inmunoprivilegiados: destrucción de células inmunes e inflamatorias.
www.sghms.ac.uk/depts/immunology/ ~dash/apoptosis/intro.html
DISC
Inducción Vía TNFR1
• TNF se produce por células T y Macrófagos activados en respuesta a la infección.– Activación de NF-κB y
AP-1 Inducción de genes proinflamatorios (1).
– Inducción de apoptosis (2)
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www.sghms.ac.uk/depts/immunology/ ~dash/apoptosis/intro.html
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Inducción Vía TRAIL
• Acción similar a CD95.
• Unión a receptores DR4 y DR5.
• Expresión constitutiva en muchos tejidos
• Mecanismos de protección celular mediante la expresión de receptores señuelo DcR1 y DcR2.
www.uchsc.edu/sm/neuro/tylerlab/pennyclarke/pennyclarketrail.html
2. Estrés celular: Daño genotóxico
• Agentes intercalantes (Cisplatin, mytomicin C, formaldehyde).
• Inductores de aductos al ADN (Polycyclic aromatic hydrocarbons: benzo(a)pyrene).
• Agente alquilante (ethyl Methanesulphonate, n-ethyl-n-nitrosurea).
• Productores de radicales libres (Niquel, arsenic, H2O2).
• Inhibidores de microtúbulos (Taxol).
• Inhibidores de la Topoisomerasa (Etoposide, doxorubicin).
• Perturbadores del balance nucleotídico (methotrexate).
• Radiaciones (x-ray).
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• Proteína de unión al ADN con dominios de activación de la trascripción.
• Previene la replicación del ADN dañado.• Supresor tumoral.• Mutaciones de p53 en el 50% de los
tumores humanos (60-70% cancerasociados al ambiente).
p53: El Guardián Del GenomaLane (1992)
Funciones De p53
ADN dañado ATM p53 P MDM
1. Parada del ciclo celular:
p21p53 P Cdk2S phase
(DNA synthesis)
G2 G1
M
2a. ADN reparado:ATM p53 MDM
2b. Apoptosis:Bax, Fas/FasL
Bcl-2
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13
Regulación De p53
Stanchina et al. (1998) Genes and Development 12: 2434-42
MDM
3. Linfocitos T Citotóxicos
http://www.bio.davidson.edu/courses/Immunology/Students/spring2000/woodall/perforine.html
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http://www.nature.com/nri/journal/v2/n4/slideshow/nri775_bx2.html
Introducción a La Apoptosis
• Concepto • Mecanismos moleculares:
– Inducción– Control– Ejecución
• Implicaciones:– Función fisiológica– Implicaciones patológicas
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Función de la Mitocondria
• Localización de miembros de la familia de Bcl-2 en la membrana mitocondrial.
• Promover o prevenir la formación de poros en la membrana controlando la liberación de citocromo C.
www.sghms.ac.uk/depts/immunology/ ~dash/apoptosis/intro.html
Familia de Bcl-2Homólogos a las proteínas ced-9 y egl-1.Miembros pro- y anti-apoptóticos
http://www.geocities.com/CollegePark/Lab/1580/bcl-2.html
Adams, J & Cory, S. (1998) Science 281: 1322-26
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16
Estructura proteica
• Formación de homo-y hetero-dímeros.• Similar a las proteínas de formación de poros bacterianas.• Dominios de unión a membrana en el extremo C terminal.• Localización en la membrana externa mitocondrial.
Adams, J & Cory, S. (1998) Science 281: 1322-26
Regulación de la apoptosis por la familia de Bcl-2
Liberación de Cyt C
Adams, J & Cory, S. (1998) Science 281: 1322-26
Activación de caspasas
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17
Regulación de la apoptosis por la familia de Bcl-2
La sensibilidad de la célula a un estímulo apoptótico depende del balance entre miembros pro y anti-apoptóticos.
Estímulo apoptótico
Bax
Bcl-2Cyt C
Regulación de la apoptosis por la familia de Bcl-2
Modelos de control de apoptosis:
A
Bcl-2
Bax
B
Bax
Bcl-2
C
Bax Bcl-2Chau, D.T. & Korsmeyer, S.J. (1998) Annual Review in Immunology 16: 395-419
A + B+ C
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Regulación de la apoptosis por la familia de Bcl-2
Regulación post-traducción: “BH3 only”
Chau, D.T. & Korsmeyer, S.J. (1998) Annual Review in Immunology 16: 395-419
PI3-K
AKT
Regulación de la apoptosis por la familia de Bcl-2
Regulación post-traducción: “BH3 only”
Casp
asa-
8
Bid
Desagher et al. (1999) JBC 144: 891-901
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Introducción a La Apoptosis
• Concepto • Mecanismos moleculares:
– Inducción– Control– Ejecución
• Implicaciones:– Función fisiológica– Implicaciones patológicas
Familia De Caspasas
• Homólogos a ced-3.• Cystein proteasas (Cys en su sitio
activo).• Ampliamente expresadas en forma de
proenzimas.• Digestión de proteínas en los residuos
de ácido aspártico.
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20
Clases De Caspasas
• Iniciadoras (like caspasa-9)
• Ejecutoras (like Caspasa-3)– Digestión de
proteínas– Cambios
morfólogicoscelulares.
Thornberry, N.A.. & Lazebnik, Y. (1998) Science 281: 1312-16
ApoptosisPARP SREBs
Gelsolin Caspase-6 Caspase-7 Caspase-9 DNA-PK MDM2 Gas2 Fodrin
β-Catenin Lamins NuMA
HnRNP proteins Topoisomerase I
FAK Calpastatin
p21Waf1
Presenelin2 ICAD
CPP32, Yama, apopain
Caspasa-3
Apoptosis (activity supressed by serum
deprivation)
Golgin-160Lamins (?)
Ich-1 (human), Nedd2 (rat, mouse)
Caspasa-2
Processing of interleukins
(inflammation). Can also induce apoptosis depending on isoformand if overexpressed.
pre-Interleukin-1b Interleukin-18
Lamins
ICECaspasa-1
FunciónSubstratoNombre alternativo
Caspasa
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21
ApoptosisPARPLamins NuMA FAK
Caspase-3 Keratin-18
Mch2Caspasa-6
Apoptosis (activity blocked by cIAP1
and cIAP2) Similar in structure and substrate specificity to
caspase-3
PARPGas2
SREB1 EMAP II
FAK Calpastatin
p21Waf1
Mch3, ICE-LAP3, CMH-1
Caspasa-7
Inflammation/Apoptosis (related to human
caspase-4 and caspase-1)
?ICErelIII, TYCaspasa-5
Inflammation/Apoptosis (note: this could be the human form of mouse
caspase-11). Related to human caspase-5 and
caspase-1
Caspase-1Ich-2, ICErelIICaspasa-4
FunciónSubstratoNombre alternativo
Caspasa
Apoptosis (death receptors)
Caspase-3 Caspase-4 Caspase-6 Caspase-7 Caspase-8 Caspase-9
FLICE-2, Mch4Caspasa-10
Murine caspase similar to human caspase-4.
Belongs to the same family as caspase-3 of
enzymes. May be involved in inflammation
and apoptosis
?Ich-3, ICE_BCaspasa-11
ApoptosisCaspase-3pro-Caspase-9
Caspase-7 PARP
Apaf-3, ICE-LAP6, Mch6
Caspasa-9
Apoptosis (death receptors)
Caspase-3Caspase-4 Caspase-6 Caspase-7 Caspase-9 Caspase-10 Caspase-13
PARP Bid
FLICE, MACH, Mch5Caspasa-8
FunciónSubstratoNombre alternativo
Caspasa
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Member of the ICE family of caspases that include caspase-1 and caspases-4, -5 and –11. Involved in
inflammation.
?ERICECaspasa-13
Involved in mediating apoptosis following ER
stress. Related to mouse caspase-1 and caspase-11 and human caspase-4
and caspase-5
?ICE_CCaspasa-12
FunciónSubstratoNombre alternativo
Caspasa
http://www.sghms.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis/caspases.html
Regulación De LasCaspasas
Raff, M. (1998) Nature 396: 119
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23
Regulación De LasCaspasas
Thornberry, N.A.. & Lazebnik, Y. (1998) Science 281: 1312-16
Regulación De Las Caspasas
Slee et L. (1999) Jounal of Cell Biology 144: 281-91 http://www.sghms.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis/caspases.html
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24
Casp
asa-
8
Bid
Desagher et al. (1999) JBC 144: 891-901
Regulación De Las Caspasas
Efectos De Las Caspasas
Thornberry, N.A.. & Lazebnik, Y. (1998) Science 281: 1312-16
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Efectos En El Núcleo
• Inhibición de enzimas de reparación [Poly (ADP-ribosa) polimerasa o PARP].
• Inhibición de enzimas de replicación celular (DNA topoisomerasa II).
• Ruptura de proteínas estructurales nucleares (Caspasa-6 lamina).
• Fragmentación del ADN.http://www.sghms.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis/caspases.html
Apoptosis Independiente De caspasas (AIF)
• AIF (Apoptosis Inducing Factor) se localiza en la mitocondria.
• Apoptosis: AIF migra al núcleo.• AIF se une al ADN y desencadena la
destrucción del mismo y la muerte celular.
• Mecanismo observado en neuronas.
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Eliminación De Las Células Apoptóticas
Pérdida de la asimetría de membrana exposición de la fosfatidil serina en la capa externa
Mecanismos moleculares de la apoptosis
Terapia
CáncerEnfermedades cardiacasInfartosSIDAEnfermedades autoinmunesEnfermedades neurodegenerativas
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27
Introducción a La Apoptosis
To be continued...
Introducción a La Apoptosis
• Concepto • Mecanismos moleculares:
– Inducción– Control– Ejecución
• Implicaciones:– Función fisiológica– Implicaciones patológicas
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28
Implicaciones
Función fisiológica: * Desarrollo embrionario* Homeostasia tisular y diferenciación tisular* Respuesta inmune
Desarrollo• Eliminación de órganos transitorios.• Remodelación Tisular.• Formación de conexiones neuronales
adecuadas.• Inhibición de apoptosis mediante señales
extrínsecas:– Factores Neurotróficos Supervivencia neuronal.– Factor Stell de las crestas genitales
Supervivencia de las células germinales primordiales.
– Andrógenos Supervivencia de las células de la próstata.
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29
Respuesta InmuneSelección de células B con anticuerpos de alta afinidad
CDF
CDF B
Apoptosis del 90%de centrocitos
Bcl-2
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30
Mantenimiento De La Integridad De Sitios inmunoprivilegiados
• Organos: ojo, oído interno, testículo o cerebro.
• Expresión de FasL e inducción de apoptosis en linfocitos Fas+.
Célula cornea
Linfocito Utilización para permitir la tolerancia a transplantes.
Eliminación De Células Peligrosas Para La Integridad
Del Organismo
• Células infectadas con virus (CTL).• Células del sistema inmune.• Células con el ADN dañado.• Células cancerosas.
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31
Introducción a La Apoptosis
• Concepto • Mecanismos moleculares:
– Inducción– Control– Ejecución
• Implicaciones:– Función fisiológica– Implicaciones patológicas
Implicaciones
Implicación patológica:* Cáncer* SIDA* Daño tóxico* Enfermedades Neurodegenerativas
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32
Apoptosis Y Cáncer
Oncogenes / Supresores tumorales
Apoptosis
Cancer
rasc-myc
p53Bcl-2
p53*50% tumores
Bcl-290% adenocarcinomas colorectales30-60% cancer de próstata70% leucemias linfocitarias20% cancer de pulmón
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33
P53 “El guardian Del Genoma”
p53
p53*
Carcinógenos genotóxicos
radiación
- Arresto del ciclo celular en G1- Inducción de la apoptosis
Apoptosis Y Cáncer
céls
.hem
atop
.
epit
elio
s
APOPTOSIS
CANCER Inte
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Iniciación Y Promoción
• 80-90 % de las células pretumorales (GST-P+)
no desarrollan lesiones observables.
• apoptosis por promotores tumorales (Fenobarbital, acetato de ciproterona).
• apoptosis mediante restricción alimentaria
Progresión Y Crecimiento
• Apoptosis:
hepatocitos, foci , adenoma, carcinoma• Daño genético.
• Ausencia de factor de supervivencia (mitógenos, hormonas) regresión y potencial eliminación de tumores.
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Apoptosis En Tumores
Apoptosis Proliferación0.05% 0.5%/h 5%/h
Apoptosis
Crecimiento < 5% del esperado
Higado
Bax Bcl-2
Bcl-2Bcl-2
Bax Bax Bcl-2Bax
Bax Bax
Bcl-2Bax
QuimioterapiaRadiación
p53Bcl-2Bax
Apoptosis
Apoptosis
Inducción de Apoptosis De Células Tumorales
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• Cáncer causado por virus:– HPV: Inactivación de p53 por E6.– Epstein-Barr Virus:
• Producción de proteína similar a Bcl-2,• Incremento en la producción de Bcl-2 celular.
• Leucemias de células B: traslocación del gen de Bcl-2.
• Melanoma: Inhibición de la expresión del gen de Apaf-1.
Mecanismos De Escape De La Apoptosis
• Mantenimiento del tumor como un sitio inmunoprivilegiado:– Secreción de moléculas señuelo que se
unen a FasL de los CTL. – Expresión de altos niveles de FasL e
inducción de la apoptosis de linfocitos T activados.
Mecanismos De Escape De La Apoptosis
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APOPTOSIS Y SIDA
Síndrome de Inmuno-Deficiencia Adquirida
1. Infección aguda:• Altos niveles de viremia e infección de células
CD4+, macrófagos, otras,...• Respuesta inmune celular y Ac.
2. Estadío asintomático:• Replicación viral/Respuesta inmune celular,• Disminución Ac.
3. Estadío sintomático:• Disminución de CD4+ y aumento de carga viral.• Sintomatología, infecciones oportunista,
neoplasias, demencia...
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Apoptosis de células inmunitarias
gp120-gp41
CD4+
Apoptosis:CD8+Células BNKGranulocitosMonocitos
¿Mecanismo indirecto de inducción de apoptosis?
Expresión de altos niveles de FasL
Demencia en SIDA
• Pérdida de neuronas en ganglios basales, materia blanca y corteza cerebral.
• Infección por HIV de macrófagos, microglia y astrocitos. No neuronas.
• Actividad neurotóxica:– Proteínas virales: gp120, Tat.– Secreciones de macrófagos y microglía activados:
• TNF-α, excitoxinas, NO