interpretacion de resultados

1993-2008QUINCE AOSDE INFORMACININDEPENDIENTE

VOLUMEN 16, N 1 ENERO 2008

La interpretacinde los resultadosde un ensayo clnicoaleatorizado

IDOIA GAMINDESERVICIO DE DOCENCIA, INVESTIGACIN Y DESARROLLOSANITARIO. DEPARTAMENTO DE SALUD. GOBIERNO DE NAVARRA

JUAN ERVITISERVICIO DE PRESTACIONES FARMACUTICAS. SNS-O

En este artculo se revisan algunos de los conceptosclaves que nos ayudan a interpretar los estudios que soncapaces de demostrar la eficacia de los tratamientosfarmacolgicos: el papel de los sesgos, el papel del azar,la relevancia clnica, la validez externa de los ensayos, lasvariables intermedias y compuestas, el anlisis de lasvariables secundarias, y de los subgrupos, los ensayos deno inferioridad, la influencia de los estudios individualesen el metanlisis y, finalmente, la opinin del paciente

02La interpretacinde los resultadosde un ensayoclnico aleatorizado

12Duracin deltratamiento con laciticolina en elictus isqumico demoderado a grave

15Notas de inters:Suspensinanticipada delensayo ACCORD

La interpretacin de los resultadosde un ensayo clnico aleatorizado

Para interpretar correctamente un ensayo clnicoaleatorizado (ECA) lo primero que hay que haceres evaluar la robustez de los resultados: se debeel beneficio del tratamiento a la forma en la que seha realizado el estudio?

Los sesgos

Sesgo es un trmino que se refiere a cualquiererror sistemtico debido al diseo, ejecucin o in-terpretacin del estudio. Los errores en la asigna-cin aleatoria y en el enmarascamiento (ciego) sonlos sesgos ms habituales.

La asignacin aleatoria consiste en distribuir cadaparticipante a uno de los grupos de tratamientopor azar. As, se pretende que los grupos incluidosen el ensayo sean semejantes en todas las carac-tersticas relevantes menos en una: la intervencinque cada uno recibe1. La ausencia de aleatoriza-cin (o errores en el proceso) puede dar lugar agrupos de estudio no comparables. De hecho, enmuchas revisiones sistemticas se excluyen losensayos no-aleatorizados debido a los sesgosque pueden aparecer al no aleatorizar. Es muy im-portante que la secuencia de aleatorizacin de lospacientes a cada grupo permanezca oculta paralos pacientes y evaluadores.

El enmascaramiento es el procedimiento por elque se asegura que los sujetos participantes enun ECA, los observadores, o ambos, no conocenel tratamiento asignado u otra caracterstica quepudiera sesgar los resultados1.

Los estudios con enmarascamiento incorrectopueden sobreestimar el efecto en un 41% y losestudios en los que no est claro, en un 30%2.

El papel del azar

Una vez evaluados los posibles sesgos relaciona-dos con la forma de aleatorizacin y el enmasca-ramiento, nos plantearemos si los datos obteni-dos son reales o se deben al azar.

Boletn de Informacin Farmacoteraputica de Navarra2

La comparacin de la eficacia de dos intervencio-nes se puede realizar a travs de la comprobacinde hiptesis (utilizando pruebas de significacinestadstica), o a travs de tcnicas de estimacin[utilizando intervalos de confianza (IC)].

Las pruebas de significacin estadstica calculanla probabilidad de que los resultados observadosentre los grupos del ECA puedan ser debidos alazar, en el supuesto de que ambas intervencionesfueran igual de eficaces (hiptesis nula cierta). Es-ta probabilidad es el grado de significacin esta-dstica y se representa con la letra p. General-mente se adopta el valor p=0,05 como punto decorte por debajo del cul se considera que sepuede rechazar la hiptesis de igualdad entre am-bas intervenciones (con un 95% de confianza) yconcluir que el resultado es estadsticamentesignificativo3. Solo nos permite rechazar o no lahiptesis nula de no diferencia entre los dos gru-pos, pero nada dice de la magnitud de la diferen-cia o del sentido de esta.

Para evaluar el papel del azar son ms tiles losintervalos de confianza. Los IC dan una idea de lamagnitud o relevancia del efecto observado. Per-miten conocer entre qu lmites es probable quese encuentre la verdadera diferencia. Habitual-mente se trabaja con IC del 95%, lo que significaque, en un 95% de las veces, un IC correctamenteconstruido debera de contener el verdadero valorde la variable de inters. Por ejemplo, si se en-cuentra que la diferencia observada entre dos tra-tamientos es del 22% (p

seis estudios muestran la superioridad de la diacerena

frente al placebo. Tambin podemos observar la diferente

amplitud de los IC, que reflejan la precisin de las estima-

ciones, los intervalos ms estrechos son ms precisos que

los intervalos grandes.

Otra de las ventajas de los IC sobre la comproba-cin de hiptesis tradicional es que dan informa-cin adicional. Los lmites superior e inferior del ICnos informan sobre cun pequeo o grande pue-de ser el verdadero efecto. Si el IC es estrecho,podemos tener confianza en que cualquier efectofuera de este rango ha sido descartado por el es-tudio. Esta situacin se presenta cuando el tama-o de muestra del estudio es muy grande y la esti-macin del verdadero efecto es muy precisa. Esdecir, que el estudio tiene poder suficiente paradetectar un efecto. Pero, si el estudio es pequeo,el IC es muy amplio, capturando un rango muy di-verso de tamaos de efecto. De esta manera losestimadores del tamao de efecto pueden serbastante imprecisos. Es un estudio con poco po-der y nos da menos informacin.

Posibles errores en la interpretacin de losresultados.

Los IC, al igual que los valores p, nos ayudan ainterpretar los hallazgos de la investigacin a la luzde los efectos del azar. En la interpretacin, sinembargo, hay algunos escollos.

Nos podemos equivocar al ver efectos que no sonreales. El IC nos muestra que la diferencia es es-tadsticamente significativa. Por tanto, concluire-mos que los dos tratamientos son diferentes. Sinembargo, slo porque es poco probable observaruna diferencia grande slo por azar, esto no signi-fica que sea cierto. Por definicin, uno de cada 20resultados significativos podra ser falso (un 5%) ylas diferencias encontradas seran fruto del azar.Por eso, el azar puede equivocarnos al hacernoscreer que existen diferencias entre los gruposcuando en realidad no las hay. A esto se le deno-mina error tipo I. La probabilidad de cometer unerror de este tipo se conoce como a y se sueleexpresar como el grado de significacin p. Un va-lor de p=0,05 hace referencia a que existe una=0,05.

Otro posible error que podemos cometer es con-cluir de un resultado no significativo que no hayefecto, cuando en realidad s existe. Esto es el errortipo II. El hecho de asimilar la no significacin conausencia de efecto es un malentendido frecuente yperjudicial. Un IC no significativo simplemente nosdice que la diferencia observada es consistentecon que no hay verdadera diferencia entre los dosgrupos. Sin embargo, no podemos rechazar estaposibilidad. Slo porque no hemos encontrado unefecto de tratamiento significativo no quiere decirque este no exista. La probabilidad de cometer unerror de este tipo suele denotarse por y su com-plementario, 1-, es lo que se conoce como poderestadstico o potencia estadstica. Expresa la pro-babilidad de detectar una diferencia estadstica-mente cuando realmente existe esa diferencia.

A la hora del diseo, por tanto, debe establecersela magnitud mnima de la diferencia o asociacinque se considere de relevancia clnica, as como elpoder estadstico que se desea para el estudio y,de acuerdo con ello, calcular el tamao de lamuestra necesaria.

Significacin estadstica yrelevancia clnica

La significacin estadstica a veces se interpretade manera incorrecta al asociarla con un resultadoimportante. Las pruebas de significacin slo se

La interpretacin de los resultados de un ensayo clnico aleatorizado 3

Aun en ECAs biendiseados, se producirun falso positivo cada 20resultados, simplemente

por azar

22

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0-1

-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4

Favors Comparator Favors Diacerin

GLASS SCORE

ST

UD

Y N

o.

Pooled

Figura 1. Metanlisis de la eficacia de la diacerenafrente a placebo en el dolor.

Fuente: [1] Rintelen B, Neumann K, Leeb B. A meta-analysis of contro-lled clinical studies with diacerein in the treatment of osteoarthritis. ArchIntern Med. 2006;166(17):1899-906.

preguntan si los datos que produce un estudio sepueden deber al azar o no. Rechazar la equivalen-cia entre dos intervenciones no significa necesa-riamente que aceptamos que hay una diferenciaimportante entre ellas. Un estudio grande puedeencontrar que una diferencia pequea es estads-ticamente significativa. Es, por lo tanto, diferenteevaluar la relevancia clnica de esta diferencia. Enla evaluacin de la importancia de resultados es-tadsticamente significativos, es el tamao delefecto (no el tamao de la significacin) lo que esrelevante.

Para mostrar la relevancia clnica de los resulta-dos de un ECA la forma recomendada de presen-tar los resultados debe incluir la reduccin relativadel riesgo (RRR), la reduccin absoluta del riesgo(RAR) y el nmero necesario de pacientes a tratarpara reducir un evento (NNT). Consideremos parasu clculo este ejemplo: mueren el 15% de pa-cientes en el grupo de intervencin y un 20% en elgrupo control. El riesgo relativo, que es el cocienteentre los expuestos al nuevo tratamiento o activi-dad preventiva y los no expuestos, es en este ca-so (0,15/0,20=0,75). El riesgo de muerte de los pa-cientes que reciben el nuevo tratamiento relativoal de los pacientes del grupo control fue de 0,75.La RRR es el complemento del RR, es decir, (1-0,75)* 100 = 25%. El nuevo tratamiento reduce elriesgo de muerte en un 25% relativo al que haocurrido en el grupo control. La reduccin absolu-ta del riesgo (RAR) sera: 0,20-0,15= 0,05 (5%).Podramos decir, por tanto, que de cada 100 per-sonas tratadas con el nuevo tratamiento podemosevitar 5 casos de muerte. La siguiente preguntasera: si de cada 100 personas tratadas con elnuevo tratamiento podemos evitar 5 casos demuerte, cuntos tendramos que tratar para evi-tar un solo caso de muerte? En otras palabrascul es el NNT? Su clculo requiere una simpleregla de tres que se resuelve dividiendo 1/RAR. Eneste caso 1/0,05 = 20. Por tanto, la respuesta esque necesitamos tratar a 20 pacientes con el nue-vo tratamiento para evitar un caso de muerte4.

Este modo de presentar los resultados cuantifica elesfuerzo a realizar para conseguir la reduccin de

un episodio desfavorable. El presentar los resulta-dos slo como reduccin porcentual del riesgo re-lativo (RRR), aunque es tcnicamente correcto,tiende a magnificar el efecto de la intervencin aldescribir del mismo modo situaciones muy dispa-res. Cambios pequeos en el riesgo basal absolutode un hecho clnico infrecuente conducen a gran-des cambios en el nmero de pacientes que nece-sitamos tratar con la intencin de prevenir uno. Portanto, es necesario determinar la relevancia clnicade un ensayo que presente resultados estadstica-mente significativos. Cuanto ms reducido es elNNT, la magnitud del efecto del tratamiento es ma-yor. Si no se encontrase eficacia en el tratamiento,la reduccin absoluta del riesgo sera cero y el NNTsera infinito. Como sucede en las estimaciones deotros parmetros, se debe expresar el NNT con in-tervalos de confianza para estimar la incertidumbreque dicho parmetro presenta4.

Recursos para calcular la relevancia clnicade los resultados

Calculadora on line que calcula la relevancia cl-nica de los resultados de ECA junto con su co-rrespondientes IC: http://www.healthcare.ubc.ca/calc/clinsig.html

Listado de NNTs [http://www.jr2.ox.ac.uk/ban-dolier/band50/b50-8.html].

Un ejemplo de ello es la distinta visin que podemos obte-ner sobre la eficacia de las estatinas en la prevencin pri-maria de episodios cardiovasculares segn centremosnuestra atencin en los datos de riesgo relativo, riesgo ab-soluto o nicamente valoremos el hecho de que se en-cuentran diferencias significativas entre los grupos en es-tudio. De los ensayos realizados, el estudio WOSCOP5 fueel que encontr mayores diferencias en la variable princi-pal (infarto no fatal + mortalidad coronaria). Si nos fijamosen el porcentaje de reduccin de riesgo relativo en las dis-tintas variables, aparentemente la eficacia de la interven-cin es notable (figura 2).


-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Variableprincipal

Mortalidadtotal

MortalidadCV

ACV

VARIABLES SECUNDARIAS

-31-22n.s.

-32

-11n.s.

Figura 2. Reduccin del riesgo relativo con pravastatinafrente a placebo (estudio WOSCOP)

Es necesario determinarla relevancia clnica de

un ensayoestadsticamente

significativo

Sin embargo, si consideramos la reduccin de riesgo ab-soluto, veremos que la magnitud del efecto de la interven-cin es bastante pobre, al margen de que las diferenciasfueran o no estadsticamente significativas (figura 3). En elgrupo placebo se produjo alguno de los episodios inclui-dos en la variable principal en el 7,9% de los pacientes.Por otro lado, en el grupo intervencin un 5,5% de los pa-cientes desarrollaron algn episodio. Es decir, un 2,4% delos pacientes obtuvieron algn beneficio, mientras que el97,6% restante no se benefici del tratamiento tras 5 aostomando el frmaco (figura 4). Si lo expresamos en trmi-nos de NNT, se necesitara tratar a unos 42 pacientes du-rante 5 aos para evitar uno de los episodios incluidos enla variable principal.

En el resto de ensayos clnicos publicados en prevencinprimaria cardiovascular los resultados todava han sido pe-ores en cuanto a la magnitud del efecto del medicamento,al margen de que las diferencias fueran estadsticamentesignificativas o no.

Hay muchos otros casos en los que la magnitud delefecto es muy pequea (de relevancia clnica discu-tible) a pesar de que los ensayos mostraron que ha-ba diferencias estadsticamente significativas.

Un ejemplo es la eficacia de los anticolinrgicos en la in-continencia urinaria. En un ensayo frente a placebo, la soli-fenacina demostr reducir el nmero de micciones diariasde una media de 11 a 10. Aun sin tener en cuenta los efec-tos adversos del medicamento... podra considerarse cl-nicamente relevante la reduccin de una miccin al darespecto a un total de 11 micciones diarias?6

Mencin aparte merece el caso de los estudiosque miden los efectos de los frmacos medianteel uso de escalas. En estas ocasiones se evala ladiferencia de la puntuacin obtenida en el grupotratado respecto al control. Si lo comparamos convariables importantes como la incidencia de infar-tos, por ejemplo, la relevancia clnica de una mejo-ra o empeoramiento de determinada magnitud enuna escala es ms difcilmente objetivable.


%

Pravastatina Placebo

5,5 7,93,2 4,3 1,6 2,3 1,6 1,6

0

20

40

60

80

100

variableprincipal

mortalidadtotal

mortalidadCV

ACV

n.s. n.s.

VARIABLES SECUNDARIAS

Figura 3. Incidencia de distintos episodios cardiovas-culares en los grupos pravastatina y placebo (estudioWOSCOP)

Figura 4. Representacin visual de los resultados de pravastatina vs placebo tras 5 aos de tratamiento

Resultados del grupo placebo tras 5 aos de seguimiento Resultados del grupo pravastatina tras 5 aos de seguimiento

No experimenta infarto ni muerte de origen coronario

Evitan un infarto o muerte de origen coronario

Experimenta infarto o muerte de origen coronario

En este sentido, un metanlisis que valora los efectos derivastigmina, donepezilo, galantamina y memantina sobrela demencia vascular observa una mejora de los pacientestratados con estos frmacos de entre 1 y 2 puntos sobreuna escala de 70 puntos (ADAS-cog). Las diferencias fue-ron estadsticamente significativas pero los propios auto-res se cuestionan la relevancia clnica de este hallazgo7.

Validez externa. Extrapolar ms alldel ensayo clnico

Otra cuestin que hay que tener en cuenta es quelos resultados de un determinado estudio se refie-ren a los pacientes que han participado en ese es-tudio. Incluso si un efecto se considera como pro-bablemente real y clnicamente relevante, hay otrapregunta a la que tenemos que responder: pue-den aplicarse los resultados a otros grupos de pa-cientes y a un paciente concreto? Ni los IC, ni losvalores p nos pueden ayudar a interpretarlo. Laevaluacin de la validez externa se realiza sobrelas caractersticas de los pacientes (criterios de in-clusin y exclusin, proporcin de cumplidores,etc.) y el nivel asistencial en el que se ha desarro-llado el ensayo.

Otras cuestiones metodolgicasrelevantes Las medidas de variables intermedias

No es infrecuente que se empleen variables inter-medias (surrogate endpoints) en lugar de resulta-dos finales con verdadera importancia clni-ca. Una variable intermedia es una medida delaboratorio o fisiolgica utilizada como sustitutade una variable de resultados que mide cmo sesiente el paciente, cmo funciona, o cunto vi-ve. A menos que se conozca con certeza que lasvariables intermedias estn relacionadas con re-sultados clnicos relevantes, lo ms prudente esinterpretarlas con mucha cautela.

Ejemplos de variables intermedias y variables a las quesustituyen

La tensin arterial como una medida intermedia del ictus.

El grado de aterosclerosis en una angiografa coronariacomo una medida del infarto de miocardio o muerte co-ronaria.

El retorno de la circulacin espontnea en el paro cardia-co como medida del retorno a una funcin neurolgica ode supervivencia.

La densidad sea como medida del riesgo de fracturas.

El perfil lipdico como medida del riesgo cardiovascular.

La hemoglobina glucosilada (HbA1c) como medida decontrol del paciente diabtico.

El PSA como marcador del cncer de prstata.

Lo ideal sera que las decisiones se tomaran sobrevariables como la calidad de vida relacionada conla salud, morbilidad (infarto o ictus) o incluso mor-talidad. Cuando utilizamos estas variables inter-medias para realizar inferencias sobre determina-dos beneficios esperados, estamos asumiendoque hay una verdadera relacin entre la medida in-termedia y la de resultados, que hay una conexinclara entre el cambio en los valores de la interme-dia y el resultado clnicamente relevante. Incluso,cuando las variables intermedias dan informacinfiable sobre los resultados clnicamente relevantespara los pacientes, el efecto de la medida interme-dia tiene que ser grande, robusto y de suficienteduracin como para poder realizar inferencias concredibilidad8.

Por ejemplo, la terapia hormonal sustitutiva se emple du-rante muchos aos en mujeres postmenopusicas con lacreencia de que podra aportar beneficios de tipo cardio-vascular por el hecho de que mejora el perfil lipdico. Sinembargo, cuando se realiz el ensayo Womens Health In-itiative9 se observ que la incidencia de ictus y enfermedadcoronaria era superior en las mujeres que tomaban la tera-pia hormonal, a pesar de esa mejora del perfil lipdico. Lavariable intermedia (perfil lipdico) no fue un buen predictorde los resultados en la variable importante (ictus o enfer-medad coronaria).

Las variables compuestas

Las variables compuestas (composite endpoints)son aquellas en las se juntan dos o ms variablesy se consideran una medida nica de resultados.Habitualmente se justifican bajo el supuesto deque el efecto de cada uno de los componentes essimilar y que los pacientes atribuirn la misma im-portancia a cada uno de los componentes. Sinembargo, esto no es siempre as. Para interpretarcorrectamente las variables compuestas Montoriy colaboradores10 sugieren al clnico realizarse lassiguientes preguntas:

Las variables individuales que componen lavariable combinada son de igual importanciapara los pacientes?

Se registr un nmero similar de episodios enlas variables ms y menos importantes?

Es posible que las variables individuales ten-gan reduccin del riesgo similar?


Hay que reflexionarsobre las caractersticas

de los pacientes parapoder juzgar la validezexterna de los datos

La relevancia clnica de las variables individua-les es similar?

Entre las variables individuales las estimacio-nes puntuales de las reducciones del riesgo sonsimilares y los IC lo suficientemente estrechos?

La respuesta a estas cuestiones determinar si esnecesario examinar las variables individuales demanera separada.

Un ejemplo de variable combinada inadecuada es la utili-zada en el ensayo MIRACL11, en el que se compara la efi-cacia de atorvastatina frente a placebo en el sndrome co-ronario agudo. La variable propuesta es la suma de lassiguientes: muerte + infarto no fatal + parada cardiaca conresucitacin + isquemia miocrdica recurrente sintomticaobjetivada que requiri rehospitalizacin de emergencia.

Respondiendo a las preguntas anteriormente expuestas,podramos realizar los siguientes comentarios.

No se puede decir que todos los componentes tengan lamisma importancia para los pacientes. No es comparablela muerte o un infarto a sufrir una rehospitalizacin porisquemia, por ejemplo.

La frecuencia de aparicin de los distintos fenmenos quese incluyeron en la misma variable fue muy distinta. La ma-yor incidencia observada corresponde a la rehospitaliza-cin (7,3%), en contraposicin a la parada cardiaca (0,5%).

En cuanto a la reduccin de riesgo observado en cada unade las variables individuales, en las variables ms slidas(muerte e infarto) no se encontraron diferencias estadsti-camente significativas entre los grupos en estudio [RR =0,92 (0,75-1,13)]. Sin embargo, la rehospitalizacin contcon una reduccin de riesgo mayor [RR = 0,74 (0,57-0,95)],lo que contribuy a que la variable final registrase diferen-cias en el lmite de la significacin estadstica [RR = 0,84(0,70-1,00)].

Al margen de estas puntualizaciones, la variable combina-da elegida no es sencilla sino ms bien extraa y no pa-rece que la lgica nos haga pensar en algo as para valorarla eficacia de una intervencin sobre la disminucin de epi-sodios coronarios.

Por otro lado, adems de razonar sobre si la varia-ble elegida es adecuada para la enfermedad quese estudia, siempre es importante fijarnos en cu-

les son los medicamentos evaluados para poderopinar sobre la variable combinada. Puede darse elcaso de que est compuesta por variables impor-tantes todas ellas, pero la inclusin o exclusin dealguna de ellas de la variable combinada haga quese favorezca o perjudique a alguno de los gruposen estudio.

Anlisis de variables secundarias

La variable principal es aquella que permite res-ponder al objetivo del estudio. El tamao muestralestar calculado de manera que se incluya un n-mero suficiente de individuos que permita obteneruna informacin fiable sobre los resultados en di-cha variable principal. Por otro lado, en todos losensayos suelen describirse otras variables, quepueden ser interesantes, pero que no suelen con-tar con un nmero de casos suficiente como parapoder establecer conclusiones slidas. Se tratade las variables secundarias. La proliferacin devariables secundarias que se recogen en cada en-sayo clnico har que alguna de ellas sea estads-ticamente significativa, solo por azar.

Un ejemplo claro es el estudio ELITE, en el que se compa-r la eficacia de un ARA II (losartn) frente a un IECA (cap-toprilo) en pacientes con insuficiencia cardiaca. La variableprincipal combinada consista en muerte y/o ingreso hos-pitalario por insuficiencia cardiaca. No se registraron dife-


Tabla 1. Resultados principales del ensayo ELITE

Variable principal Losartn Captoprilo Reduccin de riesgo p(n=352) (n = 370) (IC)

Muerte y/o ingreso por insuficiencia cardiaca 33 (9,4%) 49 (13,2%) 0,32 (-0,04 to 0,55) 0,075

Otras variables

Mortalidad total (variable secundaria) 17 (4,8%) 32 (8,7%) 0,46 (0,05-0,69) 0,035

Tabla 2. Resultados principales del ensayo ELITE II

Variable principal Losartn Captoprilo Hazards ratio p(n=1.578) (n = 1.574) (IC)

Mortalidad total (variable principal) 280 (17,7%) 250 (15,9%) 1,13 (0,95-1,35) 0,16

Otras variables

Muerte sbita (variable secundaria) 130 (8,2%) 101 (6,4%) 1,30 (1,00-1,69)

Los resultados devariables combinadasdeben tomarse con

cautela


rencias significativas entre ambos grupos. Sin embargo, seobserv una reduccin estadsticamente significativa de lamortalidad total en el caso del losartn respecto al capto-prilo. El hecho de que se detectasen diferencias estadsti-camente significativas en esta variable secundaria hizopensar en una superioridad del losartn frente al captopriloen la reduccin de la mortalidad.

Por ello, se dise otro ensayo clnico (ELITE II), en el quela variable principal fue mortalidad total y se reprodujeronlas caractersticas del ensayo anterior. Sin embargo, en es-te estudio no se encontraron diferencias significativas en lamortalidad, con lo que se rechaz la hiptesis generadacon el estudio ELITE. Por otro lado, se observ una reduc-cin de la muerte sbita (variable secundaria) de un 30%en el grupo captoprilo respecto al losartn. Sera tan inco-rrecto considerar que el losartn ofrece alguna ventaja enreduccin de la mortalidad frente al captoprilo como decirque ste tiene mejores resultados que el losartn en preve-nir la muerte sbita12,13 (tablas 1 y 2).

En un ensayo, slo podemos obtener informacinfiable de los resultados de la variable principal.Los datos de las variables secundarias sirven paragenerar hiptesis que tendrn que ser evaluadasen posteriores ensayos correctamente diseados.

Anlisis de subgrupos

Si un problema de salud puede variar en funcinde diferentes caractersticas, puede resultar prc-tico planificar la estimacin del parmetro en losdistintos subgrupos de inters. Si se desea reali-zar un anlisis de subgrupos, deber tenerse encuenta en el clculo del tamao muestral y en elmtodo de seleccin de los sujetos. De no hacerloas, se perder la precisin en la estimacin delparmetro en cada subgrupo en relacin con laobtenida cuando se analiza el total de la muestra,ya que el nmero total de sujetos ser claramenteinferior. En el momento de interpretar los resulta-dos de un anlisis de subgrupos hay que conside-rar tres aspectos importantes:

La definicin de los subgrupos y el anlisis delos resultados en los mismos debe estar planifi-cado de forma previa al desarrollo del ensayo.De no ser as, deberamos ser cautos a la horade interpretar los resultados.

Es importante valorar la relevancia clnica de lasdiferencias encontradas entre los distintos sub-grupos.

El tratamiento estadstico debe ser el correcto.Hay veces que los autores simplemente publi-can las diferencias obtenidas en la variable prin-cipal en cada uno de los subgrupos y luego locomparan entre dichos subgrupos. Este no esun abordaje adecuado. El hecho de que el resul-tado sea estadsticamente significativo en unsubgrupo y no en el resto de subgrupos no sig-nifica que haya una diferencia real entre subgru-pos. Las diferencias encontradas pueden estarcondicionadas por el distinto tamao muestralen cada subgrupo u otros motivos. Debe reali-zarse un test de interaccin entre subgrupos pa-ra poder concluir con un mnimo de seguridadque existe alguna diferencia entre los distintossubgrupos14.

Anlisis post hoc

El anlisis post hoc se trata de la realizacin de unsubgrupo que no estaba previamente definido enel protocolo del estudio. Normalmente se selec-cionan aquellos pacientes en los que la interven-cin ha sido ms eficaz y se les agrupa intentandobuscar alguna caracterstica comn.

Un ejemplo puede ser el estudio TROPOS15 en el que seevalu la eficacia del ranelato de estroncio frente a place-bo en la prevencin de fracturas de cadera. Los resultadosno consiguieron demostrar eficacia alguna del medica-mento [RR = 0,85 (0,61-1,19)]. Se realiz un anlisis posthoc y se observ que las mujeres de ms riesgo (edad me-dia = 80 aos, con fracturas previas en el 60% de los casosy con densidad sea < - 3,5 DE) tenan resultados en el l-mite de la significacin estadstica [RR = 0,64 (0,41-1,00)].

Los resultados de los anlisis post hoc no son vli-dos para demostrar o refutar la hiptesis del estu-dio y solo sirven para generar otras hiptesis quetendrn que ser demostradas adecuadamente. Enningn caso debemos condicionar nuestra prcti-ca clnica por los datos obtenidos en un anlisispost hoc. Este tipo de estrategias de anlisis sirvenpara generar hiptesis que tendrn que ser com-probadas en ensayos adecuadamente diseados.Otra posible utilidad es la de generar alertas de se-guridad en base a datos de farmacovigilancia.

Ensayos de no inferioridad

ltimamente estn proliferando los ensayos deequivalencia teraputica y de no inferioridad.Los primeros tratan de demostrar que dos inter-venciones son similares desde un punto de vistaclnico. Para ello se define de forma arbitraria lamagnitud de la mxima diferencia clnica que el in-vestigador considera que se puede aceptar para

Los resultados devariables secundarias y

post hoc solo sirvenpara generar hiptesis,

NUNCA para tomardecisiones clnicas

considerar equivalentes los tratamientos. A esteconcepto se le denomina delta (). As, en losestudios de equivalencia se pretende demostrarque los efectos del frmaco en estudio se encuen-tran dentro del rango cuando se comparacon el control. Los estudios de no inferioridad sefijan en un solo lado del rango del intervalo, demodo que persiguen comprobar que el frmacoen estudio no est por debajo del valor - respec-to al control.Los ensayos de equivalencia se han utilizado am-pliamente para valorar los nuevos medicamentos,pero han perdido fuerza a favor de los ensayos deno inferioridad. Este tipo de ensayos son acepta-dos por las autoridades reguladoras para aprobarnuevos medicamentos o nuevas indicaciones. Eluso de estos ensayos implica la actitud de no in-tentar probar ninguna ventaja del medicamento encuestin sobre el comparador. Un ejemplo es elestudio COMPASS16 en el que el tromboltico saru-plasa era equivalente a la estreptoquinasa en elpostinfarto a pesar de tener un 50% ms de mor-talidad. Hay quien opina que los ensayos de no in-ferioridad no son ticos ya que exponen al pacien-te a experimentos clnicos sin ninguna seguridadde que el medicamento examinado no es peorque el tratamiento estndar y sin realmente anali-zar cunto es mejor17.

Metanlisis. Influencia de la calidad de losestudios individuales

Los metanlisis van a dar una informacin agrega-da de los resultados de distintos ensayos indivi-duales. Por ello, es importante tener en considera-cin todas las cuestiones mencionadas hasta aqupara cada uno de los estudios incluidos. La distintacalidad de los mismos puede condicionar los resul-tados finales del metanlisis de forma importante.

Un ejemplo grfico es un metanlisis recientemente publi-cado sobre la eficacia de la diacerena frente a placebo enel tratamiento de la artrosis18. Para ello se incluyeron dieci-nueve ensayos que valoraban los resultados de este fr-maco en el dolor y en la movilidad. La conclusin de losautores es que la diacerena produce unos efectos benefi-ciosos en ambos parmetros, si bien de pequea magni-tud. Sin embargo, dos de los ensayos eran muy superioresen calidad al resto y en ambos no haba diferencias signifi-cativas entre la diacereina y el placebo. Si comparamosestos dos ensayos con el resto, observamos notables dife-rencias en la puntuacin media de la escala de JADAD19

(4,5 frente a 2,7), en la duracin media de los estudios(24 frente a 2,8 meses) y en el nmero medio de pacientesincluidos en cada ensayo (404 frente a 119) (figura 1).

Si se hubieran incluido en el metanlisis nicamente losestudios de calidad las conclusiones hubieran sido opues-tas a las enunciadas por los autores.

Y el paciente... qu opina sobre eltratamiento que le proponemos?

Hoy en da se acepta que el paciente debera im-plicarse en la decisin teraputica. Su opinin esparticularmente importante en los casos en losque el tratamiento ofrece beneficios marginales,como ocurre en algunas patologas crnicas. Sinembargo, la medicina basada en la aplicacin deguas de prctica clnica normalmente no contem-pla la opinin del enfermo.

Los pacientes no suelen ser adecuadamente in-formados sobre el tratamiento que se les prescri-be. Las guas basan habitualmente sus recomen-daciones en ensayos clnicos a gran escala quepresentan los resultados de forma compleja. Estehecho, sumado al escaso tiempo que dispone elmdico en su consulta, hace que la comunicacinentre el facultativo y el paciente sea ms difcil. Sinembargo, hay estudios que muestran que, cuandose le explica al paciente la eficacia del tratamientoen clave de reduccin de riesgo absoluto, la ma-yor parte de ellos declinan tomar el tratamiento re-comendado en las guas.

La opinin del paciente bien informado puede fo-mentar un enfoque ms crtico de la investigacinclnica y de la medicina basada en las guas deprctica clnica20.


El paciente deberatener informacin claraen trminos de riesgosabsolutos para poderelegir ms libremente


Debe prestarse especial atencin a laasignacin aleatoria de los pacientes a losgrupos en estudio y al enmascaramiento paraevitar los principales sesgos de diseo de losECA.

Independientemente de que el ensayo est biendiseado, en uno de cada veinte hallazgos sedar un resultado estadsticamentesignificativo que en realidad no lo es,simplemente por azar.

La significacin estadstica no significanecesariamente que el hallazgo seaclnicamente relevante. Es el tamao del efectoel que determina la importancia, no lapresencia de significacin estadstica.

Es preferible utilizar IC que valores p. Ambosexpresan la significacin estadstica pero el ICnos da informacin adicional como el tamaodel efecto y la precisin del resultado (amplituddel intervalo).

Es importante fijarse en las caractersticas delos pacientes incluidos en el ensayo paraevaluar la validez externa de los resultadosobtenidos.

Los resultados obtenidos en variablescombinadas hay que analizarlos con criterio ycautela.

Los resultados obtenidos de variablessecundarias y anlisis post hoc solo sirvenpara generar hiptesis que tendrn que sercomprobadas en ensayos adecuadamentediseados. No debemos trasladar a la prcticaclnica la informacin procedente de estasvariables.

Los ensayos de no inferioridad pretendenprobar que el frmaco en estudio no es peorque el control, asumiendo la irrelevancia clnicade una cierta variabilidad en los resultados deambos frmacos, que es establecida de formaarbitraria por los investigadores.

Los datos de un solo ensayo clnico no puedenjustificar el cambio de la prctica clnica. Senecesita ms evidencia que apoye o rechacelos hallazgos del ensayo.

Debera trasladarse al paciente de formaobjetiva y entendible la informacin de losresultados de los ensayos clnicos, de modoque pueda decidir sobre su tratamiento deforma ms libre.

Conclusiones

Revistas Secundarias / Journal Clubs

Realizan un resumen con comentario crtico de losECAs, ayudan y facilitan la lectura crtica

ACP: http://www.acpjc.org/

Evidence Based Medicine[http://ebm.bmjjournals.com/]

Evidence Based Medicine en castellano[http://ebm.isciii.es/sumarios.asp]

Evidecence Based Mental Health[http://ebmh.bmjjournals.com/]

Evidecence Based Mental Health en castellano[http://ebmh.isciii.es/]

Evidence Based Nursing [http://ebn.bmjjournals.com/]

Evidencias en Pediatra[http://www.aepap.org/EvidPediatr/index.htm]

Recursos en la red sobre medicina basadaen la evidencia en la red

http://www.fisterra.com

http://www.infodoctor.org/rafabravo/

http://www.redcaspe.org/


1. Laporte J. Principios Bsicos de Investigacin Clni-ca. Barcelona: AstraZeneca 2001

2. Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empiri-cal evidence of bias. Dimensions of methodologicalquality associated with estimates of treatment effects incontrolled trials. JAMA 1995;273(5):408-12.

3. Argimon J. El intervalo de confianza: algo ms que unvalor de significacin estadstica. Medicina Clnica.2002;118(10):382-4.

4 Pita S, Lpez de Ullibarri I. Nmero necesario de pa-cientes a tratar para reducir un evento CAD ATEN PRI-MARIA 1998 [cited; 96-8]. Available from: http://www.fisterra.com/mbe/investiga/5nnt/5nnt.asp

5. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR,Macfarlane PW, et al. Prevention of Coronary Heart Di-sease with Pravastatin in Men with Hypercholesterole-mia. N Engl J Med 1995;333(20):1301-8.

6. Chapple CR, Rechberger T, Al-Shukri S, Meffan P,Everaert K, Huang M, et al. Randomized, double-blindplacebo- and tolterodine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in patients withsymptomatic overactive bladder. BJU International2004;93(3):303-10.

7. Kavirajan H and Schneider LS. Efficacy and adverseeffects of cholinesterase inhibitors and memantine invascular dementia: a meta-analysis of randomised con-trolled trials. Lancet Neurol 2007;6:782-92.

8. Freemantle N, Calvert M. Composite and surrogateoutcomes in randomised controlled trials. BMJ2007;334(7597):756-7.

9. Womens Health Intitiative Investigators. Risks andbenefits of estrogen plus progestin in healthy postme-nopausal women. JAMA 2002;288(3):321-333.

10. Montori VM, Permanyer-Miralda G, Ferreira-Gonza-lez I, Busse JW, Pacheco-Huergo V, Bryant D, et al. Vali-dity of composite end points in clinical trials. BMJ2005;330(7491):594-6.

11. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P,Oliver MF, Waters D, et al. Effects of Atorvastatin onEarly Recurrent Ischemic Events in Acute CoronarySyndromes: The MIRACL Study: A Randomized Con-trolled Trial. JAMA 2001;285(13):1711-8.

12. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, Martinez FA,Dickstein K, Camm AJ, et al. Effect of losartan compa-red with captopril on mortality in patients with sympto-matic heart failure: randomised trial - the Losartan HeartFailure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355: 1582-7

13. Pitt B, Segal R, Martinez FA, Meurers G, Cowley AJ,Thomas I, et al. Randomised trial of losartan versuscaptopril in patients over 65 with heart failure (Evalua-tion of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet1997;349:747-52.

14. Fletcher J. Subgroup analyses: how to avoid beingmisled. BMJ 2007;335:96-7.

15. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, Adami S,Compston J, Phenekos C, et al. Strontium Ranelate Re-duces the Risk of Nonvertebral Fractures in Postmeno-pausal Women with Osteoporosis: Treatment of Peri-pheral Osteoporosis (TROPOS) Study. J Clin EndocrinolMetab 2005;90(5):2816-22

16. Tebbe U, Michels R, Adgey J, Boland J, Caspi A,Charbonnier B, et al. Randomized, double-blind studycomparing saruplase with streptokinase therapy in acu-te myocardial infarction: the COMPASS EquivalenceTrial. Comparison Trial of Saruplase and Streptokinase(COMPASS) Investigators. J Am Coll Cardiol 1998;31(3):494-6

17. Garattini S, Bertele V. Non-inferiority trials are une-thical because they disregard patients interests. Lan-cet 2007;370:1875-7.

18. Rintelen B, Neumann K, Leeb B. A meta-analysis ofcontrolled clinical studies with diacerein in the treatmentof osteoarthritis. Arch Intern Med 2006;166(17):1899-906.

19. Jadad A, Moore R, Carroll D, Jenkinson C, ReynoldsD, Gavaghan D, et al. Assessing the quality of reports ofrandomized clinical trials: is blinding necessary? Con-trolled Clin Trials 1996;17:1-12.

20. Penston J. Patients preferences shed light on themurky world of guideline-based medicine. Journal ofEvaluation in Clinical Practice 2007;13:154-9.

BIBLIOGRAFA

La citicolina es un intermediario de la biosntesisde la fosfatidilcolina, componente de la mem-brana celular. Durante la isquemia, la fosfatidilcoli-na se rompe en cidos grasos que generan radi-cales libres y potencian a su vez el procesoisqumico. La administracin de la citicolina ex-gena disminuye la concentracin de los cidosgrasos libres, mejora los signos neurolgicos,preserva los niveles de fosfatidilcolina y mejora lasupervivencia neuronal.

Indicaciones

Segn la ficha tcnica1, las indicaciones de la citi-colina en ampollas son:

Tratamiento de los trastornos neurolgicos ycognitivos asociados a los accidentes cere-brovasculares en fase aguda y subaguda.

Tratamiento de los trastornos neurolgicos ycognitivos asociados a traumatismos craneales.

La dosis recomendada es entre 500-2.000 mg /da, dependiendo de la gravedad del cuadro atratar.

La ficha tcnica no especifica la duracin deltratamiento.

El tratamiento agudo se refiere a aquel iniciadodentro de las primeras 24-48 horas. Como

tratamiento subagudo se entiende aquel iniciadoentre el da 3 y el da 14.

La forma inyectable puede administrarse por vaintramuscular, va intravenosa lenta o en perfusinintravenosa por goteo. En caso necesario, las am-pollas de citicolina se pueden administrar por vaoral. El contenido de la ampolla puede tomarse di-rectamente o disuelto en medio vaso de agua.

Evaluacin de la eficacia

Se han publicado tres ensayos clnicos aleatoriza-dos y doble ciego frente a placebo2,3,4, un ensayoque evala las lesiones5 y un metanlisis que eva-la los cuatro estudios anteriores6.

El objetivo principal del metanlisis fue determinarla eficacia de la citicolina oral en la recuperacinde pacientes con ictus isqumico agudo, modera-do o grave, a las doce semanas del ictus, en com-paracin con placebo. La medida utilizada fue elGEE (generalized estimating equations), recomen-dado por el NINDS (National Institute of Neurolog-ical Disorders and Stroke) para los ensayos de ic-tus. El GEE representa la probabilidad (OR) derecuperacin global del paciente y consiste enuna combinacin de las tres escalas ms uti-lizadas en la valoracin clnica del ictus:

ndice de Barthel (IB): valora la incapacidad fun-cional post-ictus (alimentacin, bao, control


Duracin del tratamiento conciticolina en el ictus isqumicode moderado a grave

ANA AZPARREN SERVICIO DE PRESTACIONES FARMACUTICAS. SNS-OJAIME GLLEGO SERVICIO DE NEUROLOGA. HOSPITAL DE NAVARRA. SNS-O

anal, etc). El ndice 85-100 se considera incapaci-dad ligera.

National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS):valora el estado neurolgico (estado de concien-cia, orientacin, paresia, etc). Los valores de la es-cala van desde 0 (normal) hasta un mximo de 42.Un valor de NIHSS entre 15-20 corresponde a unictus isqumico clnicamente grave.

Escala de Rankin Modificada (ERM): valora lafuncionalidad. Los valores de la escala van de 0(normal) a 6 (muerte).

Una nica escala proporciona una informacinparcial sobre la recuperacin clnica del paciente,mientras que el valor de GEE permite valorarmejor la eficacia del tratamiento. La recuperacinglobal se define segn valores de NIHSS 1, ERM 1 y IB 95. Un valor de GEE definido como efi-caz no significa que se consiga una eficacia en lastres escalas.

Los objetivos secundarios del metanlisis fueronla mortalidad y la valoracin de cada una de lasescalas por separado.

Un criterio de inclusin fue una puntuacin en laescala NIHSS 8, que corresponde a un ictus mo-derado a grave. Se aleatorizaron 1.652 pacientesde Estados Unidos, de los que 1.372 cumplan loscriterios de inclusin. Las dosis utilizadas fueronde 500, 1.000 y 2.000 mg administradas durante 6semanas.

Objetivo principal: recuperacin global a las12 semanas

Se observaron diferencias estadsticamente signi-ficativas a favor de la citicolina al evaluar la recu-peracin global a las 12 semanas. La falta de efica-cia en el grupo de 1.000 mg se atribuye al escasonmero de participantes en este grupo junto conuna mayor gravedad del ictus (ver tabla 1).

Mortalidad

No hubo diferencias en cuanto a la mortalidad:18,8% en el grupo de la citicolina frente a 17,8%en el grupo placebo.

Seguridad

La frecuencia de efectos adversos fue compara-ble en ambos grupos. En el grupo de la citicolinafue mayor la proporcin de ansiedad y edemas deextremidades inferiores, mientras que la propor-cin de depresin, cadas e incontinencia fue su-perior en el grupo placebo. No se especificaronlas reacciones adversas segn la dosis admi-nistrada.

La conclusin de los autores es que, en pacientescon ictus moderado a grave, la administracin de2.000 mg/da de citicolina, 24 horas despus delictus y durante 6 semanas, aumenta la probabili-dad de la recuperacin global a los tres meses, sinefecto en la mortalidad. En todo caso, los resulta-dos son modestos. Cualquier intervencin tera-putica utilizada en pacientes con ictus leves(NIHSS

Futuro

Para confirmar los resultados de este anlisis re-trospectivo, en noviembre de 2006 se puso enmarcha un ensayo7 multicntrico, aleatorizado,doble ciego y controlado con placebo (Estudio IC-TUS, International Citicoline Trial on acUte Stro-ke), cuyo objetivo es valorar los efectos en la recu-peracin de los pacientes con ictus isqumicomoderado a grave del tratamiento en fase agudacon citicolina 2.000 mg/da durante 6 semanas. Elnmero de pacientes es de 2.600. Los efectos deltratamiento se miden a las 12 semanas. La fechaesperada de finalizacin es septiembre de 2010.

Este estudio est financiado por los laboratoriosGrupo Ferrer S.A. y su investigador principal es A.Dvalos.

Datos de consumo en Navarra

En el ao 2007, el nmero total de pacientes so-metidos a tratamiento con citicolina en ampollasfue de 1.609, lo que supuso un coste de unos781.000 euros. Aproximadamente el 56% de ellosha estado ms de dos meses en tratamiento, loque supone una duracin excesiva. En la figura 1se observa la duracin del tratamiento con citicoli-na por paciente.


1. Ficha tcnica Somazina ampollas. Laboratorios Fe-rrer Internacional S.A.

2. Clark WM,Warach SJ, Pettigrew LC, Gammans RE,and Sabounjian LA. for the Citicoline Stroke StudyGroup. Neurology 1997;49:671-8.

3. Clark WM,Williams BJ, Selzer KA, Zweifler RM, Sa-bounjian LA, and Gammans RE. A randomized efficacytrial of citicoline in patients with acute ischemic stroke.Stroke 1999;30(12):2592-7.

4. Clark WM,Wechsler LR, Sabounjian LA, and Schwi-derski UE for the Citicoline Stroke Study Group. A pha-se III randomized efficacy trial o f 2000 mg citicoline inacute ischemic stroke patients. Neurology 2001;57(9):1595-602.

5. Warach S, Pettigrew LC, Dashe JF, Pullicino P, Lefko-witz DM, Sabounjian L, Harnett K, Schwiderski U, andGrammans R. Effecto of citicoline on ischemic lesionsas measured by diffusion-weighted magnetic resonan-ce imaging. Ann Neurol 2000; 48(5):713-22.

6. Dvalos A et al. Oral citicoline in acute ischemic stro-ke. An individual patient data pooling analysis of clinicaltrials. Stroke 2002;33:2850-7.

7. Protocol 06PRT/3005: ICTUS study: Internacional Ci-ticoline Trial on acUte Stroke (NCT00331890). Disponi-ble en: www.thelancet.com/journals/lancet/misc/ pro-tocol/06PRT-30005. Consultado diciembre 2007.

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

Figura 1. Duracin del tratamiento con citicolina por paciente (ao 2007).

0

100

200

300

400

500

600

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

N

de

pac

ient

es

Meses

En el nmero anterior del BIT se haca mencin aun ensayo clnico en marcha que poda arrojar luzsobre la eficacia de la terapia intensiva en diabti-cos tipo 2. Se trata de un ensayo factorial 2x2 enel que participan un total de 10.251 pacientes ytrata de responder a tres preguntas:

La estrategia de disminuir los niveles de hemo-globina glucosilada (HbA1c) por debajo del 6%reduce la tasa de episodios cardiovascularesms que si los niveles de HbA1c se mantienenentre 7,0% y 7,9%?

En el contexto de un buen control glucmico, laestrategia de prescribir fibratos para aumentarel c-HDL y disminuir los triglicridos, asociadosa una estatina para disminuir el c-LDL dis-minuir la tasa de episodios cardiovasculares encomparacin a la untilizacin de estatinas sola-mente?

En el contexto de un buen control glucmico,la consecucin de valores de tensin sistlicainferiores a 120 mmHg reduce la tasa de episo-dios cardiovasculares en mayor medida que si elobjetivo es alcanzar valores inferiores a 140mmHg?

La rama del ensayo que intentaba responder a laprimera pregunta se par anticipadamente trascuatro aos de seguimiento. El estudio tena unaduracin prevista entre 4 y 8 aos, con una media

de seguimiento por paciente de 5,6 aos. El moti-vo de la suspensin fue que se observ un au-mento de mortalidad en el grupo de terapia inten-siva respecto a la terapia estndar (tabla 1). En elmomento de la suspensin, los valores medios deHbA1c eran de 6,4% (terapia intensiva) y 7,5%(terapia estndar).

Todava est pendiente la publicacin completade los resultados en la rama suspendida del en-sayo.

Suspensin anticipada del ensayo ACCORD 15

Suspensin anticipadadel ensayo ACCORD

COMIT DE REDACCIN DEL BIT

Terapia estndar Terapia intensiva

203 (11/1000 personas-ao) 257 (14/1000 personas-ao)

Tabla 1. Muertes en los grupos de terapia intensivafrente a terapia estndar.

National Heart, Lung and blood Institute. National Insti-tutes of Health. Action to Control Cardiovascular Risk inDiabetes (ACCORD) Trial.

http://www.nhlbi.nih.gov/health/prof/heart/other/accord/q_a.htm (accedido 27/02/2008)

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA


ISSN1138-1043

DEPSITO LEGALNA-1263/1997

INFORMACIN Y SUSCRIPCIONESServicio Navarro de Salud / OsasunbideaPlaza de la Paz, s/n31002 PamplonaT 848429047F [email protected]

COMIT DE REDACCINPresidentaIsabel Martn MontanerVocalesCristina Agudo PascualM Jos Ariz ArnedoJess Berjn ReyeroJos Ignacio Elejalde GuerraIdoia Gaminde IndaMaite Hermoso de MendozaRodolfo Montoya BarquetLourdes Muruzbal SitgesMercedes Noceda UrarteJavier Lafita TejedorCristina Ibarrola GuillnCoordinadorJuan Erviti Lpez

WEBhttp://www.cfnavarra.es/WebGN/SOU/publicac/BJ/sumario.htm

/ColorImageDict > /JPEG2000ColorACSImageDict > /JPEG2000ColorImageDict > /AntiAliasGrayImages false /CropGrayImages true /GrayImageMinResolution 300 /GrayImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleGrayImages true /GrayImageDownsampleType /Bicubic /GrayImageResolution 300 /GrayImageDepth -1 /GrayImageMinDownsampleDepth 2 /GrayImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeGrayImages true /GrayImageFilter /DCTEncode /AutoFilterGrayImages true /GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG /GrayACSImageDict > /GrayImageDict > /JPEG2000GrayACSImageDict > /JPEG2000GrayImageDict > /AntiAliasMonoImages false /CropMonoImages true /MonoImageMinResolution 1200 /MonoImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleMonoImages true /MonoImageDownsampleType /Bicubic /MonoImageResolution 1200 /MonoImageDepth -1 /MonoImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeMonoImages true /MonoImageFilter /CCITTFaxEncode /MonoImageDict > /AllowPSXObjects false /CheckCompliance [ /None ] /PDFX1aCheck false /PDFX3Check false /PDFXCompliantPDFOnly false /PDFXNoTrimBoxError true /PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXSetBleedBoxToMediaBox true /PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXOutputIntentProfile (None) /PDFXOutputConditionIdentifier () /PDFXOutputCondition () /PDFXRegistryName () /PDFXTrapped /False

/Description > /Namespace [ (Adobe) (Common) (1.0) ] /OtherNamespaces [ > /FormElements false /GenerateStructure true /IncludeBookmarks false /IncludeHyperlinks false /IncludeInteractive false /IncludeLayers false /IncludeProfiles true /MultimediaHandling /UseObjectSettings /Namespace [ (Adobe) (CreativeSuite) (2.0) ] /PDFXOutputIntentProfileSelector /NA /PreserveEditing true /UntaggedCMYKHandling /LeaveUntagged /UntaggedRGBHandling /LeaveUntagged /UseDocumentBleed false >> ]>> setdistillerparams> setpagedevice

interpretacion de resultados

Documents