interacciones patogénicas entre alcohol y hepatitis c
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Med Clin (Barc). 2012;138(14):627–632
Artıculo especial
Interacciones patogenicas entre alcohol y hepatitis C
Pathogenic interactions between alcohol and hepatitis C
Daniel Fuster *, Jordi Tor, Celestino Rey-Joly y Robert Muga
Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona. Universitat Autonoma de Barcelona, Barcelona, Espana
I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O
Historia del artıculo:
Recibido el 9 de marzo de 2011
Aceptado el 14 de abril de 2011
On-line el 21 de junio de 2011
ww w.els evier .es /med i c in ac l in i c a
Introduccion
El 5,5% de la poblacion espanola entre 15 y 64 anos es bebedorade riesgo1 y la infeccion por el virus de la hepatitis C (VHC) afecta al2,5% de la poblacion2. Teniendo en cuenta la prevalencia debebedores de riesgo y de VHC en la poblacion general, se deduceque en Espana, entre 45.000 y 180.000 personas padecen ambassituaciones y por ello estan a riesgo de desarrollar una hepatopatıagrave. Esta estimacion puede resultar conservadora dado que losbebedores de riesgo suelen tener mayor frecuencia de infeccion porVHC2,3 y que la prevalencia de abuso de alcohol es mas elevada enadultos jovenes1.
El etanol es un reconocido toxico hepatico si se consume a dosiselevadas4. El VHC, sin ser un virus citotoxico directo, producelesion hepatica mediada por la respuesta inmune del huesped5. Laconjuncion de VHC y consumo excesivo de alcohol se analiza en labibliografıa medica desde dos perspectivas: la del impacto delalcohol en la lesion hepatica y evolucion de la enfermedad6 y la delimpacto del alcohol en la respuesta al tratamiento de la hepatitiscronica C7. La mayorıa de estudios provienen de centros dereferencia para el tratamiento de enfermedades hepaticas y losestudios de base comunitaria estan poco representados.
El consumo de alcohol se asocia a una peor evolucion de lalesion hepatica en pacientes con VHC6. Sin embargo, en labibliografıa hay resultados discrepantes en el impacto del alcoholen la replicacion vırica8 y en la sensibilidad del VHC al interferon7,9.
En este artıculo se describen las interacciones patogenicas delalcohol y el VHC en el hıgado, los mecanismos molecularesimplicados en la persistencia de la infeccion y en la replicacionvırica en bebedores, los efectos del alcohol y el VHC en el estresoxidativo celular y en la progresion de la fibrosis hepatica, ası como
* Autor para correspondencia.
Correo electronico: [email protected] (D. Fuster).
0025-7753/$ – see front matter � 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reserv
doi:10.1016/j.medcli.2011.04.019
el impacto del consumo de alcohol en la indicacion de tratamientode la hepatitis cronica C.
Alcohol
El consumo de alcohol esta muy extendido en la sociedadoccidental. Se considera consumo de alcohol saludable aquel queno supera las dos unidades de bebida estandar (UBE) en varonesadultos y una UBE en mujeres o en mayores de 65 anosa. En la tabla1 se muestran algunas equivalencias para calcular las UBE segun lacantidad y el tipo de bebida.
Para caracterizar el consumo nocivo de alcohol se utilizandiferentes definiciones y criterios, como dependencia alcoholica,abuso de alcohol, consumo perjudicial, consumo de riesgo oconsumo concentrado de alcohol (binge drinking)10,11. La depen-dencia alcoholica se caracteriza por la falta de control sobre elconsumo, mas alla de la cantidad diaria de alcohol consumida11.Segun la Sociedad Americana de Psiquiatrıa en su manual dediagnostico Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Text revision (DSM-IV TR), para que exista dependencia alcoholicaes necesaria, ademas, la presencia de dependencia fısica, caracte-rizada por la tolerancia a la sustancia y por los sıntomas dedeprivacion cuando cesa el consumo, ademas de un progresivodeterioro fısico y/o social11.
El abuso de alcohol se caracteriza por la tolerancia a la sustanciay por el deterioro fısico secundario al consumo, aunque semantiene el control sobre este y ello comportarıa mejor pronosticoque la dependencia alcoholica11. La Organizacion Mundial de laSalud define la dependencia alcoholica en terminos similares alDSM-IV TR y en lugar de abuso de alcohol utiliza el terminoconsumo perjudicial para describir a las personas que siguen
a 1 UBE = 10 g de alcohol. Gramos de alcohol = cantidad ingerida en mililitros x
graduacion alcoholica x 0,8/100.
ados.
Tabla 1Equivalencias de la Unidad Basica Estandar -UBE- de alcohol
Tipo de bebida mL UBE de alcohol
Vino (12-148) 100-125 mL 1
Cerveza (5-88) 200-250 mL 1
Carajillo (408) 25 mL 1
Cava (10-128) 100 mL 1
Jerez (178) 50 mL 1
Conac (408) 50 mL 2
Vermut (218) 100 mL 2
Licor destilado (whisky, ron, ginebra) (408) 50 mL 2
1 UBE = 10 gramos de alcohol.
D. Fuster et al / Med Clin (Barc). 2012;138(14):627–632628
bebiendo a pesar de que tal conducta tenga consecuencias fısicas ypsıquicas en el individuo.
En los ultimos anos se utilizan terminos como trastorno por
consumo de alcohol, consumo poco saludable o consumo de riesgo
para catalogar a aquellos individuos que no cumplen criterios deabuso o de dependencia alcoholica11. El consumo de alcohol deriesgo se define como aquel que es superior a la cantidad diariarecomendada pero sin tener consecuencias evidentes para elindividuo10,11.
Mecanismos patogenicos de lesion hepatica por alcohol
La hepatopatıa alcoholica se define como aquella alteracion enla funcion hepatica producida por el abuso de alcohol. Un consumode etanol mayor de 80 g/dıa durante 15 dıas es suficiente paraproducir esteatosis hepatica4.
El consumo cronico de alcohol induce el citocromo P450 2E1(CYP2E1), una enzima microsomal que metaboliza el alcohol agrandes concentraciones y que esta relacionada con el metabo-lismo de multiples farmacos12.
El metabolismo del alcohol cambia el estado redox hepatico,favoreciendo el estres oxidativo, lo que provoca alteraciones en elmetabolismo hepatico de los lıpidos, glucidos, proteınas, lactato yacido urico12. El estres oxidativo juega un importante papel en eldano hepatico y en el inicio de la fibrosis hepatica13. La aparicion desustancias oxidantes, ya sea por su salida de mitocondrias danadaso por su produccion a partir de celulas inflamatorias, superaprogresivamente la capacidad antioxidante de las mitocondriashepaticas13. Ası, se desencadena necrosis y apoptosis (muertecelular programada) de hepatocitos, lo que amplifica la respuestainflamatoria y, en mayor medida, la fibrosis hepatica queinicialmente afecta a zonas pericentrales y perisinusoidales dellobulillo hepatico13. Las especies reactivas del oxıgeno (iones deoxıgeno, radicales libres y peroxidos) tambien estimulan laproduccion de citocinas profibroticas por las celulas de Kupffer,ası como la proliferacion de celulas hepaticas estrelladas14, lo quese asocia a valores elevados de endotoxina plasmatica15. Lascelulas hepaticas estrelladas estan implicadas en el equilibrio delos valores de colageno IV y VI en la matriz extracelular del hıgado yen la regulacion del flujo sanguıneo hepatico y presion portal16.Ante el estımulo de citocinas y especies reactivas del oxıgeno, lascelulas estrelladas proliferan y secretan matriz colageno tipo I,nuevas citocinas, proteasas y diversos factores de crecimiento17. Sipersiste el dano hepatico, se produce una acumulacion de celulasestrelladas activadas y de miofibroblastos portales que sintetiza-ran gran cantidad de proteınas de la matriz extracelular; debido ala ausencia de un remodelado adecuado de dicha matriz, sefavorecera la aparicion de fibrosis hepatica17.
Hepatitis C
La infeccion por el VHC es una de las principales causas deenfermedad hepatica cronica2. Su prevalencia en la poblacionmundial se situa en el 2,2%, lo que equivale a 170 millones de
personas afectadas, si bien existen marcadas diferencias geogra-ficas2. La prevalencia de la infeccion por el VHC es mayor envarones, en el grupo de edad comprendido entre 30 y 49 anos y enniveles socioeconomicos bajos2.
Los factores de riesgo de infeccion varıan, aunque lastransfusiones de sangre o hemoderivados realizadas antes de1992, el uso de drogas por vıa parenteral y las inyeccionesterapeuticas con material no desechable siguen siendo los masimportantes2. La transmision vertical tiene una frecuencia del 4-7%en cada parto, aunque aumenta 5 veces en caso de coinfeccion porel virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)2. El riesgo detransmision sexual del VHC es bajo y se ha asociado apromiscuidad, coexistencia de enfermedades de transmisionsexual y practicas sexuales de riesgo18. Procedimientos cosmeticoscomo piercings o tatuajes tienen un riesgo bajo de transmision si seutiliza material desechable2.
En la infeccion cronica por VHC, la alteracion histologica secaracteriza por la necroinflamacion portal y lobular. En un tercio delos pacientes, la infeccion tendra un curso indolente, pero en elresto, existira un progresivo aumento de la fibrosis hepatica quepuede manifestarse clınicamente con el paso de los anos5. Laprogresion de la fibrosis hepatica no es un proceso lineal y seacepta que diversos cofactores aceleran el curso de la enfermedad5.La fibrosis hepatica se evalua habitualmente mediante una biopsiahepatica y su gravedad se gradua en una escala que va desde laausencia de fibrosis hasta la fibrosis avanzada o cirrosis5. La edaden el momento de la infeccion por VHC, el sexo masculino y elconsumo de alcohol, ası como la obesidad, diabetes mellitus,esteatosis hepatica no alcoholica e infecciones por el virus de lahepatitis B y el VIH se relacionan con un mayor riesgo deprogresion de la fibrosis5,19.
Una vez establecida la cirrosis hepatica, el riesgo de descom-pensacion es del 5% el primer ano y del 30% a los 10 anos, mientrasque el riesgo anual de aparicion de hepatocarcinoma es del 1-4%por ano20,21. La mediana de la supervivencia tras una primeradescompensacion de la cirrosis hepatica es de 5 anos21.
Alcohol y hepatitis C
La prevalencia de infeccion por VHC en bebedores varıaampliamente segun el diseno y ambito del estudio. Si los estudiosson de tipo transversal y ambito hospitalario, la prevalencia deinfeccion por VHC es mayor en estadios avanzados de fibrosishepatica y llega a ser universal en pacientes alcoholicos conhepatocarcinoma22. Por el contrario, la prevalencia de infeccionpor VHC es del 1-10% en pacientes alcoholicos sin evidencia deenfermedad hepatica23. Cuando se trata de estudios de basepoblacional, la asociacion entre abuso de alcohol y hepatitis C esmenos evidente. Por otro lado, esta establecido que los pacientesinfectados por el VHC tienden a beber alcohol con mayorfrecuencia que la poblacion general24.
Desde la perspectiva del abuso de sustancias, cabe destacar queel 30-50% de los individuos con antecedente de consumo de drogasilegales abusan del alcohol y que, a su vez, el consumo de alcohol seasocia al abuso de otras sustancias25. De esta forma pudieraexplicarse la mayor prevalencia de infeccion por VHC en series depacientes con alcoholismo. En nuestra experiencia, el 22% de unaserie de pacientes que ingresan para desintoxicacion de alcohol enel area de Barcelona muestran infeccion por el VHC26.
En la tabla 2 se muestran algunas caracterısticas del etanol y VHC.
Interacciones patogenicas entre alcohol y hepatitis C
El alcohol interactua con el VHC y empeora la lesion histologicahepatica. Los principales mecanismos propuestos para explicar elaumento de lesion hepatica se describen a continuacion:
Tabla 2Caracterısticas del alcohol y del virus de la hepatitis C
Alcohol Virus de la hepatitis C
Agente Etanol (C2H5OH) Virus ARN (flaviviridae)
Prevalencia 5,5% (consumidores de riesgo, Espana) 2,2% (poblacion general 15-64 anos)
Diagnostico Clınico Serologico
Patogenia de la lesion hepatica Toxicidad directa Lesion inmunomediada
Activacion de celulas estrelladas Ambiente proinflamatorio y estres oxidativo Citocinas derivadas de la respuesta inmune
Lesion hepatica Esteatosis macrovesicular, hialina de Mallory,
inflamacion, fibrosis perisinusoidal
Esteatosis microvesicular, inflamacion, necrosis tipo
«piecemeal», fibrosis periportal
Clınica inicial Variable Hepatitis aguda en el 20% de los casos
Marcadores hepaticos Hipertransaminasemia (AST > ALT). Aumento de GGT y VCM Hipertransaminasemia oscilante (ALT > AST)
Evolucion a cirrosis hepatica 10-20 anos 20-30 anos
Cofactores asociados a la fibrosis Mujer. Deposito de hierro. Coinfecciones vıricas Varon. Edad. Consumo de alcohol. Coinfecciones vıricas
Reversibilidad de la lesion hepatica Esteatosis reversible si abstinencia de alcohol Requiere tratamiento antiviral
Tratamiento Farmacologico (naltrexona, acamprosato, disulfiram).
No farmacologico (psicoterapia)
Farmacologico (interferon pegilado + ribavirina)
Prevencion Primaria/secundaria/terciaria Control de hemoderivados. Polıticas de reduccion
de danos en drogadictos
ALT: alanino aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; GGT: gammaglutamiltranspeptidasa; VCM: volumen corpuscular medio.
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Mayor persistencia de la infeccion por virus de la hepatitis C
Para la resolucion espontanea de una infeccion aguda por VHCes necesaria una respuesta inmunitaria amplia y precoz de celulasCD8+ y CD4+ contra determinadas proteınas del VHC27. En lospacientes que consiguen la resolucion espontanea de la infeccionpor VHC, las celulas T activadas producen respuestas inmunitariastipo Th1, con una elevada secrecion de interferon alfa27. Si lainfeccion aguda se controla, se produce una poblacion de linfocitosT de memoria que se ha relacionado con una menor persistencia dela infeccion en sujetos reexpuestos al VHC que tuvieron ante-cedente de remision espontanea de la infeccion28.
La persistencia de la infeccion por VHC se ha asociado a laperdida de proliferacion de celulas T especıficas, lo que provocaque las celulas T efectoras no migren al hıgado29. La alteracionfuncional de celulas dendrıticas tendrıa un papel esencial en lapersistencia del VHC en bebedores30. Cuando se analizandiferencias entre pacientes que resuelven espontaneamente lainfeccion y los que se mantienen cronicamente infectados por elVHC se demuestra que consumo de alcohol y coinfeccion por el VIHse relacionan con menor probabilidad de resolucion espontanea dela hepatitis C31.
Replicacion vırica
Se han descrito incrementos de la viremia del VHC en pacientesalcoholicos respecto a no bebedores3. A favor de este hallazgoestarıa el hecho de que los metabolitos del alcohol potencian laexpresion de proteınas virales en un replicon (molecula circular deADN que inicia el ciclo de replicacion) experimental32. Sinembargo, algunos resultados procedentes de estudios clınicoshan sido discordantes8.
Incremento de la citotoxicidad
En la infeccion por el VHC se ha descrito una mayor apoptosis dehepatocitos que no parece deberse a un efecto citotoxico del VHC,sino a la respuesta inmune requerida para la resolucion de lainfeccion33. La apoptosis esta mediada por linfocitos T citotoxicos ypor celulas natural killer con ayuda de las caspasas (enzimasrelacionadas con la inflamacion y muerte celular programada)33. Laproteına BCL-2, implicada en la permeabilidad de la mitocondria,tiene una actividad contraria a las caspasas y estarıa menosexpresada en hepatocitos infectados por el VHC34. Por su parte, elalcohol favorecerıa la apoptosis mediante una regulacion a la bajade la expresion de BCL-235.
Incremento del estres oxidativo
La proteına del core del VHC (VHC-core) se ha relacionado con elincremento del estres oxidativo36. Esta proteına se une a lamembrana mitocondrial facilitando la entrada de calcio en lamatriz mitocondrial, lo que estimularıa el transporte de electronesy el incremento de especies reactivas del oxıgeno, que producedeplecion de glutation y aumento del estres oxidativo.
Modelos animales explican el efecto sinergico del alcohol y elVHC en el estres oxidativo. La administracion cronica de etanol aratones transgenicos VHC-core se asocia a un aumento de laperoxidacion lipıdica, ası como a una induccion sinergica de factorde crecimiento transformante b1 y celulas estrelladas hepaticas37.Por otro lado, la proteına VHC-core inhibe la accion de la proteınatransferidora de trigliceridos en el microsoma y la secrecion delipoproteınas de baja densidad38, lo que produce esteatosishepatica. Ademas, causa sobreproduccion de especies reactivasdel oxıgeno en ausencia de inflamacion, produciendo dano en elADN mitocondrial39. Los ratones transgenicos para la proteınaVHC-core que reciben etanol presentan atenuacion de genesrelacionados con la conjugacion del glutation y la activacion de ERK(extracellular signal regulated kinase) y de MAPK (p38 mitogen
activated protein kinase), moleculas relacionadas con el estresoxidativo40. El efecto sinergico del alcohol y el VHC en ratones queexpresan la proteına NS5A es atribuible al patron de reconoci-miento del receptor tipo «Toll» 4, que forma parte del sistemainmunitario innato41.
En humanos existen evidencias indirectas de que el estresoxidativo puede contribuir al mayor dano hepatico producido porel VHC en alcoholicos. Los consumidores de alcohol infectados porVHC presentarıan concentraciones elevadas de malondialdehıdo(producto de la peroxidacion lipıdica) y escasa actividad deglutation peroxidasa, ası como un predominio de citocinas derespuesta Th-142. Ademas, los bebedores presentan mayorperoxidacion lipıdica y existe correlacion entre perdida decapacidad antioxidante y fibrosis hepatica43.
En alcoholicos con VHC, la combinacion de esteatosis hepatica,estres oxidativo, edad y deposito hepatico de hierro resultanfactores independientes para la presencia de fibrosis hepatica44.
Alteracion de la respuesta inmune
Los ratones cronicamente expuestos a etanol presentan menorrespuesta inmune a las proteınas VHC-core por maduracionalterada de las celulas dendrıticas30. Ademas, las celulas dendrı-ticas de pacientes VHC presentan una menor capacidad de
Tabla 3Impacto del consumo de alcohol en la hepatitis cronica C
Autor, paıs, ano Tipo de estudio y ambito Pacientes VHC+
(% con cirrosis hepatica)
Consumo de alcohol Impacto del alcohol sobre la cirrosis
hepatica
Otros cofactores asociados
a cirrosis
Roudot-Thoraval F et al,
Francia, 199752
Transversal, multicentrico en pacientes
VHC+ de 30 hospitales
5.789 (21%) > 50 g/dıa (M);
> 60 g/dıa (H)
durante al menos 1 ano
OR (IC 95%): 3,38 (2,82-4,05) Edad, duracion VHC,
coinfeccion por el VHB,
vıa de transmision
Poynard T et al, Francia,
199719, 200153
Transversal, hospitalario 2.235 > 50 g/dıa Consumo de alcohol relacionado
con mayor progresion de la fibrosis
Sexo masculino, edad
Serfaty L et al, Francia, 199754 Caso-control en Unidad
de Hepatologıa
84 VHC+ cirroticos;
84 VHC+ no cirroticos
> 80 g/dıa Consumo de alcohol diferente
entre casos (16%) y controles
(9%) p<0,05
Genotipo 1b, infeccion VHB
pasada, deficiencia alfa
1 antitripsina
Pessione F et al, Francia, 199855 Transversal, hospitalario 233 (9%) > 50 g/dıa Media de consumo de 35 g. OH
en F4 frente a 16 g OH en F0
(p = 0,006)
Sexo masculino, edad
Corrao G et al, Italia, 199856 Transversal en pacientes cirroticos con
primera descompensacion hepatica
285 (100%); 417 pacientes
alcoholicos ingresados por
enfermedad aguda
Cuantitativo:
0, 25, 50, 75,
100, � 125 g/dıa
Aditivo para > 50 g/dıa. Sinergico
para � 125 g/dıa
Edad, sexo masculino
Ostapowicz G et al, Australia, 199857 Transversal, hospitalario, pacientes
VHC+ con biopsia hepatica
234 (21%) Por cada 1.000 g de
alcohol consumido
OR (IC 95%): 1,16 (1,02-1,31) Edad
Wiley TE et al, EE.UU., 199858 Transversal, hospitalario, pacientes
VHC+ con biopsia hepatica
176 (39%) > 40 g/dıa (M),
> 60 g/dıa (H) durante
al menos 5 anos
Tasa mas alta de cirrosis en la
segunda decada de infeccion;
58% frente a 10% (p<0,01)
Pol S et al, Francia, 199859 Transversal, hospitalario, pacientes
VHC+ con biopsia hepatica
535 (12,5%) > 80 g/dıa durante
al menos 2 anos
RR (IC 95%): 2,9 (1,6-5,4) Edad, duracion VHC,
coinfeccion por el VIH
Bellentani S et al, Italia, 199960 Transversal, poblacion general 162 (12%) < 30 g/dıa No significativo Edad, sexo masculino,
genotipo 1b
> 30 g/dıa OR (IC 95%): 3,8 (1,2-7,4)
Khan K et al, Japon, 200061 Longitudinal, cohorte hospitalaria 120 (27% cirrosis en
alcoholicos; 8,4% en
no alcoholicos)
> 80 g/dıa Riesgo de cirrosis 1,5-2,5 veces
mayor en alcoholicos (p<0,05)
Thomas DL et al, EE.UU., 200062 Longitudinal, cohorte comunitaria
de adictos a drogas
1.667 (2,3% cirroticos a
los 8,8 anos)
90-260 g/sem RR (IC 95%): 1,57 (0,65-3,79) Edad
210 biopsiados (1%) � 260 g/sem RR (IC 95%): 3,6 (1,73-7,52)
Kim WR et al, EE.UU., 200163 Transversal, mortalidad hospitalaria
en pacientes VHC+
26.700 Mayor mortalidad en alcoholicos
OR (IC 95%): 1,4 (1,2-1,5)
Coinfeccion por el VIH
Harris DR et al, EE.UU., 200164 Longitudinal, cohorte postransfusional 206 VHC+ (17%); 535
controles (3,2%)
> 80 g/dıa OR (IC 95%): 4,0 (2,1-7,7)
Westin J et al, Suecia, 200246 Transversal, pacientes con
biopsias pareadas
78 pacientes < 40 g/dıa Fibrosis hepatica asociada a cantidad
y frecuencia del consumo de
alcohol (p<0,007)
Tiempo entre biopsias
Harris HE et al, Reino Unido, 200248 Longitudinal, cohorte postransfusional 924 VHC+ (9,5%); 475 controles > 260 g/semana RR (IC 95%): 2,84 (1,09-7,41) Sexo masculino
Hezode C et al, Francia, 200345 Transversal, hospitalario, pacientes
VHC+ biopsiados
260 (29% F3-F4 en la segunda
biopsia en abstinentes,
67,6% en bebedores)
31-50 g/dıa (H);
21-50 g/dıa (M)
� F2 OR (IC 95%): 4,3 (1,2-16)
Serra MA et al, Espana, 200365 Transversal, hospitalario, en pacientes
biopsiados
298 (37% fibrosis avanzada) � 60 g/dıa OR (IC 95%): 2,84 (1,09-7,41) Edad en el momento
de la infeccion
Monto A et al, EE.UU., 200447 Transversal, pacientes VHC+ biopsiados
en 3 hospitales
800 � 50 g/dıa OR (IC 95%): 1,64 (1,03-2,60) Inflamacion en la biopsia,
ALT, edad
Delarocque-Astagneau E et al,
Francia, 200566
Transversal, multicentrico, pacientes
VHC+ derivados a 26 hospitales
3.404 (11,5%) > 30 g/dıa (M);
> 40 g/dıa (H)
OR (IC 95%): 2,6 (1,9-3,5) Sexo masculino,
edad > 39 a, VIH+, duracion
VHC, HBsAg+, conducta de riesgo
Stroffolini T et al, Italia, 200667 Transversal, multicentrico, pacientes
VHC+ derivados a 79 hospitales
5.632 (18,9%) 10-40 g/dıa OR (IC 95%): 0,8 (0,4-1,4) Edad, sexo masculino
� 40 g/dıa OR (IC 95%): 2,2 (1,3-4,0)
F: grado de fibrosis (F0-F4; F0: ausencia de fibrosis; F4: cirrosis); H: hombre; HBsAg: antıgeno de superficie virus de la hepatitis B; M: mujer; OR: odds ratio; RR: riesgo relativo; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.
D.
Fuster
et a
l /
Med
Clin
(Ba
rc). 2
01
2;1
38
(14
):62
7–
63
26
30
D. Fuster et al / Med Clin (Barc). 2012;138(14):627–632 631
aloestimulacion, lo que se incrementa en presencia de alcohol30. Lapresentacion de antıgenos se encuentra alterada por el efectosinergico del alcohol y el VHC en la supresion del complejo mayorde histocompatibilidad clase II. La clase I de dicho complejo se verıaafectada por la alteracion funcional del proteosoma (complejomacromolecular implicado en la degradacion selectiva de proteınas)y por la alteracion de la senalizacion del interferon, lo quepuede explicar la pobre respuesta al tratamiento del VHC enalcoholicos7.
Efecto del alcohol sobre la hepatitis cronica C
El consumo de alcohol se asocia a peor pronostico de la hepatitiscronica C6. No existe un umbral de seguridad en cuanto al consumode alcohol, ya que el efecto negativo es evidente en bebedoresmoderados45. Un estudio de Poynard et al en 199719 mostraba queun consumo de alcohol superior a 50 g/dıa se asociaba a un riesgorelativo de fibrosis 1,3 veces mayor al observado en pacientes nobebedores con VHC. Otros autores indican que existe una relaciondosis-respuesta entre consumo de alcohol y riesgo de desarrollarcirrosis hepatica en pacientes infectados por VHC; el riesgo dedesarrollar una cirrosis hepatica se observarıa en consumidores demenos de 30 g/dıa45–47.
Un metaanalisis de 20 estudios realizados entre 1995 y 2004indica que el riesgo relativo de progresion a cirrosis hepatica odescompensacion de una cirrosis en bebedores con hepatitiscronica C era 2,3 veces mayor (intervalo de confianza del 95%[IC 95%] 1,7-3,3) que el observado en no bebedores con hepatitiscronica C6.
El consumo de alcohol se asocia a mayor riesgo de descom-pensacion de la cirrosis y de mortalidad hepatica48. El consumo dealcohol tiene un efecto sinergico con el VHC en cuanto al riesgo decarcinoma hepatocelular49.
En la tabla 3 se resumen las caracterısticas de algunos de losestudios que han evaluado el impacto del alcohol en la evolucionde la hepatitis cronica C.
Efecto del consumo de alcohol en la eficacia y la indicacion del
tratamiento antiviral contra el virus de la hepatitis C
Varios estudios han mostrado que la eficacia del tratamiento de lahepatitis C en bebedores de alcohol es menor que la esperada, ya seacon interferon en monoterapia como en combinacion con ribavi-rina3,7. El impacto del consumo de alcohol en la eficacia deltratamiento es independiente del efecto del alcohol sobre la cargavırica o la gravedad de la lesion histologica50. Anand et al en 20067
evaluan 4.061 pacientes con infeccion por VHC para recibirtratamiento antiviral. Solo el 18% fueron tratados y el consumo dealcohol se relaciono con una menor probabilidad de recibirtratamiento (20% frente a 27% en no bebedores). Se obtuvo respuestaal tratamiento en el 18% de los casos y el antecedente de haberconsumido alcohol no se asocio a peor respuesta al tratamiento ni amayor frecuencia de abandono. Por el contrario, el consumo activode alcohol se relaciono con mayor abandono del tratamiento (40% enbebedores frente a 26% en no bebedores, p < 0,001) y con tendenciahacia una menor respuesta (14% en bebedores frente a 20% en nobebedores, p = 0,06)7. Cuando se excluyeron los que interrumpieronel tratamiento, no habıa diferencias en la respuesta al mismo entrebebedores y no bebedores (� 25%)7, indicando que la menor eficaciadel tratamiento en bebedores se relacionaba con el abandono delmismo7. Otros autores muestran que el alcohol aumenta lareplicacion del VHC y atenua la accion del interferon, lo que pudieraexplicar la menor eficacia del tratamiento de la hepatitis C enbebedores9.
En todo caso, el tratamiento de la hepatitis C no suele indicarseen pacientes con antecedente de alcoholismo grave o en los que
consumen alcohol activamente. En las guıas de tratamiento de lahepatitis C, el consumo de alcohol es una contraindicacion relativapara recibir tratamiento antiviral, que debe indicarse de formaindividualizada valorando la necesidad de tratar el alcoholismo ymantener un perıodo de abstinencia previo51.
Conclusion
La asociacion entre consumo de alcohol e infeccion por el VHCes frecuente en paıses occidentales. Ambas situaciones requierenuna evaluacion clınica simultanea y tratamiento, ya que suinteraccion persistente confiere mal pronostico de la hepatopatıay elevado riesgo de cirrosis y/o hepatocarcinoma6. Es importanteconseguir que los pacientes infectados por VHC se abstengan deconsumir alcohol para obtener el maximo beneficio del trata-miento antiviral.
Financiacion
Este trabajo ha sido parcialmente financiado por RETICS (RedesTematicas de Investigacion Cooperativa en Salud; RD06/001/0021,RD06/006/1014) y FIS (Fondo de Investigacion Sanitaria; PI07/0342), Ministerio de Ciencia e Innovacion y por AGAUR (Agencia deGestio d’Ajuts Universitaris; 2008 BE-2 00269) de la Generalitat deCatalunya.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.
Agradecimientos
A Arantza Sanvisens por su inestimable ayuda en la presenterevision.
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